潘永華

（海軍廣州赤崗離職干部休養(yǎng)所門診部，廣東 廣州 510000）

體育鍛煉、氧化應激、炎癥與2型糖尿病

潘永華

（海軍廣州赤崗離職干部休養(yǎng)所門診部，廣東 廣州 510000）

目前隨著生活方式的改變和能量的過多攝入，肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率明顯增加。氧化應激和炎癥是2型糖尿病的重要發(fā)病機制之一。體育鍛煉作為一個自然的抗炎和抗氧化劑能夠改善胰島素抵抗，降低2型糖尿病的發(fā)病率和病死率。體育鍛煉的抗炎和抗氧化機制可能與降低體內CRP、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平有關。進一步研究體育鍛煉的抗炎和抗氧化機制，對預防2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

體育鍛煉；氧化應激；炎癥；2型糖尿病

在過去的30多年中，由于不健康的生活方式和過多的能量攝入，導致肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的患病率明顯增加。許多研究表明低強度的體力活動和日常能量消耗的減少會導致腹部脂肪的堆積，進而激活人體內的氧化應激和炎性反應。氧化應激和炎癥已證明與2型糖尿病患者胰島素抵抗的產生以及微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關。研究顯示，積極鍛煉可以改善胰島素抵抗，降低2型糖尿病的發(fā)病率和病死率[1]。本文就氧化應激和炎癥對2型糖尿病發(fā)病機制的影響以及規(guī)律性體育鍛煉作為一個自然的抗炎和抗氧化劑對預防2型糖尿以及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展的研究進展加以綜述。

1 氧化應激與2型糖尿病

氧化是指分子失去電子的化學過程，同時產生高度反應的自由基，包括一些活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。這些活性物質作為有氧代謝的自然產物可以活化多種信號轉導過程中的級聯(lián)反應，影響細胞吞噬、血管舒張和中性粒細胞功能。ROS的增多或者抗氧化劑的減少會導致氧化應激，而氧化應激與包括2型糖尿病在內的多種疾病的發(fā)病有關[2]。

研究表明，細胞內和細胞外葡萄糖濃度的升高會引起氧化應激，對2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展產生影響[3]。糖尿病氧化應激的主要來源包括葡萄糖的自動氧化、線粒體產生過多的ROS、非酶糖化和多元醇通路。在多元醇通路中，醛糖還原酶通過輔酶NADPH的作用將葡萄糖轉變?yōu)樯嚼娲?。NAPDH是生成內源性抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的必須物，由于糖尿病患者醛糖還原酶消耗過多的輔酶NADPH，導致GSH生成減少，從而加重氧化應激[4]。糖尿病氧化應激產生的其他機制還包括線粒體的電子轉移，研究證實細胞內葡萄糖水平的升高會增加線粒體有氧呼吸過程的電子轉移，從而產生更多的ROS[4,5]。同時，糖尿病患者代謝紊亂導致體內氧化還原失衡，影響還原反應敏感性蛋白（例如蛋白激酶Cε），增加線粒體ROS的生成。另外，晚期糖基化終末產物能激活NADPH氧化酶，使ROS的生成增多。另外有研究發(fā)現(xiàn)，倍增的Wnt信號通路會刺激線粒體產生過多的ROS[6]。線粒體ROS水平的升高會損害DNA、膜蛋白和膜脂肪，開放線粒體轉換孔（MPTP），增加線粒體內促凋亡蛋白（如細胞色素C）的釋放，導致細胞凋亡。線粒體呼吸鏈中產生的ROS已經(jīng)被證實是TNF-α和IL-1激活NF-κB通路的第二信使[5]。

盡管多數(shù)研究顯示糖尿病ROS主要來源于線粒體，但是ROS還有其他的重要來源。例如，葡萄糖刺激并通過NADPH氧化酶催化產生的過氧化物、由黃嘌呤氧化酶催化產生的過氧化物[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪氧合酶在酶促反應中也會產生大量自由基。脂肪氧化酶的代謝產物，尤其是12（S）羥廿碳四烯酸和15（S） 羥廿碳四烯酸，可以促進動脈粥樣硬化，與包括糖尿病在內的多種疾病的發(fā)病有關[8]。非線粒體來源的ROS還包括環(huán)氧化酶（COX）。促炎因子可以通過NADPH氧化酶的激活和ROS的生成來誘導COX2的表達。葡萄糖水平的升高能夠誘導內皮來源的血管收縮劑前列腺素的生成，提示COX2在糖尿病血管炎中起重要作用。有證據(jù)表明氧化應激對COX表達有重要影響，COX的表達還與血糖濃度有關[9]。ROS另外一個來源是細胞色素p-450單胺氧化酶，與糖尿病患者肝臟損傷有關。通過對ob/ob小鼠和雄性肥胖Zuker大鼠以及糖尿病患者的研究，發(fā)現(xiàn)血液中細胞色素氧化酶CYP2E1的表達明顯增加，CYP2E1能夠產生大量的自由基，導致脂質過氧化，引起肝臟疾病，包括非酒精性脂肪肝炎[10]。

ROS可以激活許多應激敏感性激酶，引起胰島素抵抗?；罨募っ改軌蛏险{并激活NF-κB并激活蛋白-1（AP-1），進而激活JNK并抑制INK，增加促炎因子基因的表達。

2 炎癥與2型糖尿病

目前研究認為炎癥是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素之一。高血糖引起的氧化應激促進炎癥的發(fā)展，造成內皮細胞損傷，微血管通透性增加，增加促炎因子（如TNF-α，IL-6和IL-1β）的釋放，導致胰島素敏感性降低，引起糖尿病及并發(fā)癥[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和2型糖尿病患者的脂肪組織有單核細胞浸潤，提示有慢性炎癥存在[12]。脂肪細胞和浸潤的巨噬細胞，分泌TNF-α、IL-6、抵抗素、脂肪酶、促?；鞍祝ˋSP）、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和血管緊張素原等促炎/促血栓生成因子，引起動脈粥樣硬化和胰島素抵抗。脂肪細胞也分泌脂聯(lián)素等脂肪細胞因子，脂聯(lián)素與胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化有關，內臟脂肪堆積可以降低脂聯(lián)素水平。另外，某些肌肉細胞分泌的肌肉細胞因子也影響胰島敏感性和炎癥反應。

脂肪細胞分泌的促炎因子通過NF-κB和JNK通路發(fā)揮作用。促炎因子的增加，使2型糖尿病產生脂代謝紊亂，并影響胰島β細胞的功能和存活。

3 氧化應激、炎癥級聯(lián)反應與2型糖尿病

從上述討論中，我們發(fā)現(xiàn)炎癥和氧化應激之間存在著緊密聯(lián)系，可能存在氧化應激、炎癥級聯(lián)反應（OIC）。根據(jù)Lamb和Goldstein的研究表明，OIC通過正反饋來調節(jié)和保持免疫介質與代謝系統(tǒng)之間的平衡[13]。在這些級聯(lián)反應中，來自免疫系統(tǒng)、脂肪組織、線粒體介導/激活的應激敏感性酶（如jNK、蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白激酶、IKK-b），可以增加促炎介質（如TNF-α，IL-6和單核細胞趨化蛋白-1）的表達。OIC活化的酶與胰島素抵抗的發(fā)展、β細胞功能衰竭和血管功能障礙有關。因此，調節(jié)代謝和免疫過程中的OIC，可以提高葡萄糖代謝、胰島素敏感性和改善血管功能，從而延緩2型糖尿病的發(fā)展。

4 規(guī)律性鍛煉對2型糖尿病的抗氧化和抗炎作用

4.1 規(guī)律性鍛煉對2型糖尿病的抗氧化作用

為了保持體內氧化還原平衡，細胞內形成了非常復雜的酶和非酶的抗氧化系統(tǒng)，保護機體免受自由基損傷。酶類抗氧化劑包括GLPx，CAT，SOD，HO-1，NAD（P）H醌氧化還原酶-1（NQO-1），硫氧還原蛋白等。非酶抗氧化劑包括維生素E、維生素C和醇抗氧化物等。有研究發(fā)現(xiàn)長期鍛煉能夠增加組織和細胞對氧化應激的抵抗，減少組織和細胞的氧化性損傷。在健康老年人中，經(jīng)過規(guī)律性體育鍛煉后，內在的抗氧化能力增加，脂質過氧化減少[14]。鍛煉也能夠改善嘌呤的代謝，通過減少肌肉和血漿中嘌呤氧化酶底物的來源，減少次黃嘌呤核尿酸的生成。同時，有研究還發(fā)現(xiàn)轉錄因子nf-e2相關因子2（Nrf2）是抗氧化應激的重要轉移因子之一[15]。規(guī)律性鍛煉能夠誘導ROS激活Nrf2，增加抗氧化酶（如GPx，GST，and HO-1）的表達。有人通過對糖尿病動物模型ZDF大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過12周的游泳訓練后，ZDF大鼠的改善胰島素抵抗和糖代謝障礙，得到明顯改善，脂質過氧化明顯減輕[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性鍛煉能增加體內NO的生成，增加NO的生物利用度，降低血壓和減少血小板的激活，減輕氧化應激。體育鍛煉增加eNOS的表達和eNOS絲氨酸的磷酸化使ROS得合成減少，同時對抗氧化酶的表達產生影響[17]。低強度的運動還能增加Cu/Zn-SOD蛋白的生成。中等強度的有氧運動能減少脂質過氧化，同時增加2型糖尿病患者GSH水平和過氧化氫酶活性。

當然，上述保護作用都發(fā)生在適量運動的狀態(tài)下，過度的劇烈運動會導致?lián)p傷。因為，在劇烈運動時，血流動力學發(fā)生改變，機體的氧耗量增多，代謝增加，會打破自由基與抗氧化劑之間的平衡，耗氧的增加會產生大量的ROS[18]。盡管劇烈運動可以引起ROS生成增加，但是規(guī)律性鍛煉引起的輕微性氧化應激可以使機體逐漸使用并減輕氧化應激造成的損傷。適應性反應，不僅與鍛煉的強度有關，還與自身狀況（如年齡）有關，以及鍛煉科目的有關。

4.2 規(guī)律性運動對2型糖尿病的抗炎作用

研究表明，規(guī)律性體育鍛煉能夠減低體內CRP、IL-6和TNF-α的水平，同時增加IL-4和IL-10等抗炎物質的水平[19]。規(guī)律性鍛煉，能增加脂聯(lián)素的表達，改善胰島素抵抗，延緩2型糖尿病的發(fā)展。研究顯示生活方式的改變包括飲食控制和體育鍛煉，能夠減少炎癥的發(fā)生。2型糖尿病胰島出現(xiàn)淀粉沉積、纖維化和胰島細胞死亡增加與炎癥反應有關。有研究表明，鍛煉能改善機體的胰島素敏感性并保護胰島功能，同時還表明鍛煉能減少促炎因子IL-6和TNF-α在胰腺的積聚，從而減少胰島的炎癥。

5 結論與展望

2型糖尿病、心血管疾病、大腸癌、乳腺癌和癡呆等疾病都是與久坐的生活方式有關，進一步研究鍛煉對機體的影響機制非常重要。氧化應激和炎癥與2型糖尿病的發(fā)病機制有密切關系。規(guī)律性體育鍛煉能夠減低體內CRP、IL-6和TNF-α水平，同時還能增加抗炎因子（如脂聯(lián)素、IL-4和IL-10）的水平，對2型糖尿病患者有抗氧化和抗炎作用。因此，規(guī)律性鍛煉可以作為2型糖尿病和并發(fā)癥的重要輔助治療方法。然而，體育鍛煉對炎癥反應通路和氧化應激級聯(lián)反應的影響機制仍不十分清楚，需進一步研究。同時，對不同的糖尿病患者制定不同強度、不同類型的鍛煉方式也需要進一步細化研究。

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