李 嵩 趙 燕

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

膠囊鉻超標(biāo)的相關(guān)問(wèn)題探析與思考

李 嵩 趙 燕

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

“毒膠囊”事件在社會(huì)上引起了不小的震動(dòng)。本文通過(guò)對(duì)空膠囊鉻超標(biāo)的原因，空膠囊的組成及其主要成囊材料—明膠在藥物制劑方面的應(yīng)用進(jìn)行探析，為處理問(wèn)題事件和類(lèi)似事件問(wèn)題提供建議。

明膠應(yīng)用；鉻超標(biāo)；相關(guān)問(wèn)題；探析與思考

2012年4月15日，央視每周質(zhì)量報(bào)告欄目播出《膠囊里的秘密》，“毒膠囊”事件就此引爆。隨即，各地相關(guān)監(jiān)管部門(mén)及時(shí)、大力對(duì)被曝光企業(yè)展開(kāi)調(diào)查?，F(xiàn)對(duì)“毒膠囊”事件引發(fā)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探析。

1 膠囊的主要成囊材料

“毒膠囊”所提到的都是硬膠囊，是由明膠、甘油、水以及其他藥用材料以不同比例制得的。藥用明膠是空膠囊的主要成囊材料，合格的藥用明膠所用的牛骨應(yīng)是除去牛身上具有感染風(fēng)險(xiǎn)的頭蓋骨和脊髓骨，豬皮、牛皮應(yīng)是未經(jīng)鉻鹽鞣制或未經(jīng)有害金屬污染的制革生皮或新鮮皮、冷凍皮[1]。由骨、皮水解而制得的。由酸水解制得的明膠稱(chēng)為A型明膠，等電點(diǎn)pH7～9。由堿水解制得的明膠稱(chēng)為B型明膠，等電點(diǎn)在pH4.7～5.2。通常藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選擇A型或B型明膠制得的膠囊。以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且透明度差。以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度很好。為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。另外，一般還含有甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC等增塑劑，增稠劑瓊脂，遮光劑二氧化鈦，著色劑食用色素，防腐劑尼泊金等。當(dāng)然，不是任一種空膠囊都必須有以上成分，而是視情況而定。

2 膠囊為什么會(huì)鉻超標(biāo)，何為鉻超標(biāo)，鉻對(duì)人體生理功能的影響

皮革在鞣制的工業(yè)加工過(guò)程中，需要加入以鉻化合物（只有+3價(jià)的化合物具有鞣性）為主的鞣革劑（被稱(chēng)為鉻鞣劑），其主要作用是向皮內(nèi)滲透，并與生皮膠原分子的活性基結(jié)合進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而發(fā)生性質(zhì)改變，從而使皮革表現(xiàn)出力學(xué)性能增加、結(jié)構(gòu)多空性增加、膠原之間的黏合性減少、在水中的膨脹性減少、對(duì)熱、濕的穩(wěn)定性增加等效果。自從1893年美國(guó)人馬丁·丹尼斯（Martin Dennis）發(fā)明鉻鞣制法之后，目前有80～90%的皮革為鉻鞣工藝制得，這就是為什么皮革中會(huì)含有大量的鉻。鞣制過(guò)的皮仍保留有生皮的纖維結(jié)構(gòu)。因此以此種皮革為原料制得的明膠，往往重金屬鉻超標(biāo)。而制革廠(chǎng)的邊角料只能用來(lái)生產(chǎn)工業(yè)明膠。之所以膠囊中會(huì)發(fā)生鉻超標(biāo)，是因?yàn)橐恍┎环ㄆ髽I(yè)在制作膠囊時(shí)，用工業(yè)明膠代替了藥用明膠。

《中國(guó)藥典》2010年版（二部）明膠空心膠囊項(xiàng)下鉻檢查項(xiàng)重金屬鉻的含量不得過(guò)百萬(wàn)分子二，其檢測(cè)方法是：原子吸收分光光度法（附錄Ⅳ D第一法）[2]，顯而易見(jiàn)，如果空心膠囊金屬鉻的含量超過(guò)百萬(wàn)分子二，即為鉻含量超標(biāo)。

鉻是人體必須的微量元素，其主要生理功能有：①調(diào)節(jié)糖代謝，鉻可以提高組織對(duì)胰島素的敏感性，加快血糖的清除，促進(jìn)血糖進(jìn)入骨骼肌、脂肪和肝臟中代謝[3]，它能增強(qiáng)胰島素的生物學(xué)作用。研究表明，2型糖尿病患者血鉻明顯低于正常對(duì)照[4]。②影響脂類(lèi)的代謝：鉻能抑制膽固醇的生物合成，降低血清總膽固醇和三酰甘油含量以及升高高密度脂蛋白膽固醇含量。老年人缺鉻時(shí)易患動(dòng)脈粥樣硬化。③促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育：有研究認(rèn)為，添加鉻可以降低血清尿素氮水平、促進(jìn)蛋白質(zhì)沉積，提高機(jī)體瘦肉率[5]。鉻攝入不足時(shí)，可出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩。常見(jiàn)的鉻有二價(jià)、三價(jià)、六價(jià)氧化態(tài)的化合物，盡管鉻的價(jià)態(tài)有不少，但在環(huán)境中只有三價(jià)鉻和六價(jià)鉻能保持穩(wěn)定狀態(tài)，而在生物體內(nèi)則主要以三價(jià)形式存在，作為必需微量元素，鉻在人體內(nèi)含量很少，約為6mg，而且只是在骨、大腦、肌肉、皮膚和腎上腺中，鉻的濃度相對(duì)較高，“鉻”作為微量元素?cái)z入過(guò)少或過(guò)多對(duì)健康都是有害的[6]。

3 明膠在藥物制劑方面的廣泛用途

作為空膠囊的主要成囊材料—明膠在藥物制劑領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。干明膠∶干增塑劑∶水=1∶0.4～0.6∶1作為軟膠囊的成囊材料。5%～20%的明膠液可以作為片劑的黏合劑使用。作為滴丸劑的水溶性基質(zhì)使用。通常以水ā明膠∶甘油=10∶20∶70的配比作為栓劑的水溶性基質(zhì)。甘油（10%～30%）、明膠（1%～3%）加水至100%作為軟膏劑的水溶性基質(zhì)。和甘油等作為水性凝膠劑的基質(zhì)。和合成高分子作為膜劑的成膜材料?？勺鳛槲⑿湍z囊的囊材，以及作為靶向制劑微球的載體材料，還可以濃度為2%的明膠作為注射劑的混懸劑。

4 討論和建議

鑒于明膠在藥物制劑方面應(yīng)用的廣泛性，要想對(duì)含有其成分的藥物制劑在日后形成有效、全面的監(jiān)管，其工作量和工作難度均相當(dāng)大。從生產(chǎn)到銷(xiāo)售再到監(jiān)管，審視整個(gè)事件乃至事件發(fā)生的大環(huán)境，有更多深層次的問(wèn)題值得我們反思。從目前及長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)說(shuō)，都有一個(gè)迫切的問(wèn)題需要解決—如何預(yù)防此類(lèi)事件的再次發(fā)生。

合格的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢測(cè)出來(lái)的，縱觀相關(guān)大眾健康安全問(wèn)題事件（三聚氰胺“毒奶粉”事件、鹽酸克倫特羅“瘦肉精事件”）的解決與日后監(jiān)管防范，我們不難看出，除了對(duì)相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管之外，對(duì)其產(chǎn)品的原料來(lái)源，以及原料的生產(chǎn)企業(yè)同樣需要進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管，即對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈加強(qiáng)監(jiān)管。一是相關(guān)部門(mén)要從整體上把握產(chǎn)品質(zhì)量變化規(guī)律，科學(xué)制定規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。如推行藥品輔料的GMP管理。并依據(jù)有關(guān)強(qiáng)制性質(zhì)量規(guī)范，對(duì)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查，重點(diǎn)檢查其原料來(lái)源、供應(yīng)商審計(jì)、入廠(chǎng)檢驗(yàn)、出廠(chǎng)檢驗(yàn)等；二是推進(jìn)行業(yè)誠(chéng)信文化建設(shè)，建立藥品安全失信紀(jì)錄檔案，建立健全誠(chéng)信信息發(fā)布制度，加快信息資源整合，相關(guān)部門(mén)實(shí)行失信聯(lián)合懲戒，使藥品安全領(lǐng)域各主體一處失信、寸步難行，促使其萬(wàn)分珍惜其信用記錄。三是建立“黑名單”制度，及時(shí)公開(kāi)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的違法違規(guī)情況，在新聞媒體和網(wǎng)站上予以曝光。四是由司法部門(mén)依法追究相關(guān)主體責(zé)任人民事或刑事責(zé)任。五是嘗試建立行業(yè)預(yù)警報(bào)告制度，向生產(chǎn)企業(yè)提供不合格原料預(yù)警，生產(chǎn)企業(yè)本身也要將自身檢測(cè)到的不合格原料信息及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門(mén)及時(shí)報(bào)告。六是鼓勵(lì)社會(huì)公眾參與監(jiān)督管理，從而擴(kuò)大監(jiān)督管理部門(mén)的監(jiān)管視野。綱舉目張，如果所有生產(chǎn)所需的原料都是合格的，同時(shí)，在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，把質(zhì)量問(wèn)題消滅在萌芽狀態(tài)，那么，生產(chǎn)出不合格的藥品或輔料的概率就幾乎為零。從而避免按下“蘆起了瓢”尷尬監(jiān)管局面。也不會(huì)出事后才“亡羊補(bǔ)牢”。

[1] 劉振龍.明膠空心膠囊質(zhì)量現(xiàn)狀及其控制策略研究[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2011,8(6):24.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典[M].(二部)北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:1205.

[3] 徐海軍,黃瑞林,李鐵軍,等.鉻的營(yíng)養(yǎng)生理功能[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2010,22(3):532.

[4] 李敏,方芳.微量元素與2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].廣東微量元素科學(xué),2012,19(3):1.

[5] Zha LY,Xu ZR,Wang MQ,et al.Effects of chromium nanoparticle dosage on growth, body composition, serum hormones and tissue chromium in Sprague-Dawley rats[J].J Zhejiang Univ Sci B,2007, 8(5):323-330.

[6] 張麗敏.談“鉻”勿色變[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2012,28(21):4.

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1671-8194（2013）24-0377-02