楊帆 孔祥泉

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430022

乳腺X線攝影是一個非常有意思的復(fù)合體：一方面，其是一個非常標準化的成熟影像成像技術(shù)，醫(yī)學成像領(lǐng)域罕有其他任何一種檢查技術(shù)能達到其標準化程度；另一方面，不斷有大量的新技術(shù)和新觀點在這一領(lǐng)域出現(xiàn)，圍繞這些新技術(shù)、新觀點的爭論，即使是本領(lǐng)域的專家也很難達成共識。有關(guān)乳腺密度（breast density，BD）與乳腺癌風險的關(guān)系就是一個很具代表性的例子。乳腺密度與乳腺癌風險之間的研究始于放射科醫(yī)師，但近30年來這一領(lǐng)域的大量研究多出自流行病學家和臨床醫(yī)師，且多發(fā)表于臨床雜志。這些研究多數(shù)認為致密型乳腺是乳腺癌的高風險因子，對此觀點，放射學者并不真正完全認可，也沒有真正意義上的臨床應(yīng)用。但自2012年美國3個州陸續(xù)通過有關(guān)乳腺密度相關(guān)衛(wèi)生政策的立法議案后，放射學者的態(tài)度正發(fā)生明顯改變。我國婦女致密型乳腺的比例相對更高，如何正確認識和處理乳腺密度與乳腺癌風險的關(guān)系，對我國的臨床實踐和衛(wèi)生政策的制定無疑是一個巨大挑戰(zhàn)。

1 乳腺密度

乳腺密度通過乳腺X線攝影評估，又稱乳腺射線密度（mammographic density，MD）。乳腺主要由2種不同射線密度的成分組成：脂肪（fat）和纖維腺體組織（fibroglandular tissue）。脂肪在乳房X線照片上呈黑色，而纖維腺體組織實際是混合的纖維結(jié)締組織和上皮組織，在X線片上呈灰色或白色。乳腺密度這一概念實質(zhì)上反映的是乳腺組成成分（breast composition）的變異，通常以乳腺X線片上放射性致密組織所占比例（percent mammographic density，PMD）來表達。

有關(guān)乳腺密度的研究始于20世紀60年代，放射學者Wolfe最早提出乳腺X線片上不同的乳腺組織類型（tissue pattern）可能與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)[1]，而后陸續(xù)有研究試圖證明這種聯(lián)系[2-5]。但1984年Boyd等[6]回顧性分析了這些研究文獻，認為大部分研究都存在方法學問題，致密型乳腺伴隨的高乳腺癌風險可能被放大。在臨床實踐中乳腺癌并不全部起自致密型乳腺，不少婦女的乳腺癌起自其乳腺中相對脂肪含量比較高的區(qū)域；乳腺致密程度的區(qū)別并不足以改變臨床篩選建議，這些都使大部分放射科醫(yī)師對這方面研究失去了興趣。

在乳腺X線攝影推廣的臨床實踐中，越來越多的放射科醫(yī)師認識到乳腺X線成像中致密腺體組織可能會遮蓋病變。基于此，美國放射學會在Wolfe分類基礎(chǔ)上提出根據(jù)組織成分將乳腺X線攝影圖像分為4個類型，并將這種分類方法納入乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting And Data System，BI-RADS）系統(tǒng)。因此，目前所應(yīng)用的乳腺密度這一概念及其BI-RADS分級體系，初衷并不是用來說明不同組織成分類型與乳腺癌的關(guān)系，而是為了建立一種告知臨床醫(yī)師病變可能在乳腺片上被致密型乳腺遮擋的方式。

2 乳腺密度與乳腺癌風險的相關(guān)性研究

盡管在臨床工作實踐中，很少放射科醫(yī)師將致密型乳腺作為一個真正的乳腺癌風險因子，但30多年來有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風險的研究仍層出不窮。這些研究結(jié)論多數(shù)支持致密型乳腺伴隨更高的乳腺癌風險。2007年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了Boyd等的研究[7], 他們通過選取普查人群中1112配對病例進行3項嵌套病例-對照研究，結(jié)果證實了“遮蔽效應(yīng)”（masking effect）無法完全解釋由致密型乳腺帶來的5倍乳腺癌風險。盡管放射學者質(zhì)疑這類研究中乳腺密度測量的可靠性及研究設(shè)計存在的可能缺陷[8]，但致密型乳腺的高乳腺癌風險在越來越多的領(lǐng)域被認可已是不爭的事實[9]。有極高乳腺密度（＞75%）的婦女在10年內(nèi)發(fā)生乳腺癌的風險是同齡低乳腺密度（＜10%）婦女的4～6倍。根據(jù)這樣的結(jié)果，乳腺密度不僅成為乳腺癌的風險因子，且其風險級別極高，只有年齡和易感基因（如BRCA基因突變）才比其具有更高的風險[10]。

有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風險相關(guān)性的研究，近十幾年來也不僅局限于流行病學的統(tǒng)計資料，還擴展到包括遺傳學、腫瘤病因?qū)W、腫瘤治療學等多個不同的研究領(lǐng)域。在不少乳腺癌病例中，腫瘤組織恰好位于診斷前數(shù)年間乳腺密度較大的區(qū)域。有學者認為這強烈預(yù)示著致密型組織與乳腺癌風險存在生物學相關(guān)性[11]。還有研究者從雙生子研究中證明乳腺密度具有遺傳學特征[12]。研究者還發(fā)現(xiàn)，第1胎生育年齡越大，生育數(shù)量越少，以及絕經(jīng)后激素聯(lián)合治療（雌激素和孕激素），都造成乳腺X線攝影中乳腺密度增大。乳腺密度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）成反比。

雖然將乳腺密度作為獨立乳腺癌風險因子被納入健康保健體系仍不成熟，但在某些領(lǐng)域已證明乳腺密度的監(jiān)測確實有一定臨床意義。國際乳腺癌介入研究（International Breast Cancer Intervention Study，IBIS）報道，接受他莫西芬治療的患者，其乳腺密度顯著降低，乳腺癌風險也同樣顯著降低；而乳腺密度降低程度小的女性受益也小。因此，研究者推薦女性在接受他莫西芬治療前應(yīng)進行乳腺密度的基線測量，并應(yīng)間隔12～18個月進行后續(xù)測量，以評估治療效應(yīng)[13]。

3 展望

3.1 全數(shù)字乳腺X線成像技術(shù)的發(fā)展使乳腺密度測量的方法正發(fā)生革命性的轉(zhuǎn)變

目前對乳腺密度的研究之所以存在相當大的爭議，主要是對這些研究所采用的乳腺密度測量和分級方法的質(zhì)疑。從乳腺密度測量的方法學來講，通過二維疊加圖像來反映三維物體的密度本身存在原理上的缺陷，同時現(xiàn)有研究中應(yīng)用最多的BI-RADS的4類腺體實質(zhì)分型存在相當大的主觀性，再加上測量體位不統(tǒng)一（采取頭尾位或是內(nèi)外斜位，還是綜合兩個體位所見進行評估），這些都使研究中乳腺密度的測量難以令人信服，更難以進行研究結(jié)果之間比較。

隨著全數(shù)字乳腺X線成像設(shè)備在全球的逐步普及，數(shù)字乳腺斷層融合X線成像設(shè)備的臨床應(yīng)用，乳腺密度的測量正步入一個新的領(lǐng)域和高度?；谌莘e的客觀測量方法（計算機輔助乳腺密度測量）正逐步取代基于投影面積的主觀分級，同時新興的數(shù)字乳腺斷層融合X線成像技術(shù)還為致密型乳腺腺體結(jié)構(gòu)特征的研究提供了可能，基于乳腺腺體實質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的乳腺密度計算無疑會給乳腺密度評估提供一個嶄新的平臺。作為這些臨床數(shù)字乳腺技術(shù)的直接應(yīng)用者，放射科醫(yī)師也可藉此機遇重新回到乳腺密度研究的核心位置。

3.2 乳腺密度的相關(guān)研究開辟了一個新的乳腺癌研究空間

已有研究提示致密型乳腺與乳腺癌的高風險相關(guān)，那么能影響乳腺密度的因素很有可能與乳腺癌的發(fā)病原因相關(guān)。有關(guān)乳腺密度的研究，在最近幾年中已涉及生物學、遺傳學等多個領(lǐng)域，一些研究者致力于探索乳房密度變化的相關(guān)遺傳變異。有研究指出，已發(fā)現(xiàn)12個乳腺癌風險相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點，其中至少3個已被確認與乳房密度變化有關(guān)[14]。

對已有乳腺密度與乳腺癌風險相關(guān)性研究的另一個主要質(zhì)疑是迄今為止有些最基本的問題沒有闡明，如乳腺致密的生理及病理機制是什么？為什么乳腺密度會隨時間而變化（一般情況下乳腺密度會隨年齡增大而下降）？致密型乳腺組織的組分有哪些？其如何促發(fā)癌癥？

乳腺癌細胞多來源于腺體上皮，但最近有關(guān)腫瘤生存環(huán)境的研究表明，構(gòu)成腫瘤生存環(huán)境的間質(zhì)成分也有可能是乳腺密度增高的原因。越來越多的證據(jù)顯示，上皮細胞周圍的微環(huán)境對癌癥的產(chǎn)生起重要作用[15]。上皮細胞增殖、凋亡及分化的分子評估，生長因子和激素刺激下的纖維原細胞分泌物的產(chǎn)生，膠原組分等的分析，對乳腺癌風險的評估可能具有重大意義。典型的致密型乳腺組織由上皮細胞和結(jié)締組織構(gòu)成（膠原和纖維原細胞），而非致密型組織則大部分由脂肪構(gòu)成。研究還發(fā)現(xiàn)，高密度乳腺組織中的膠原比低密度乳腺組織中的膠原有更快的轉(zhuǎn)換速度[16]。

簡而言之，就目前研究結(jié)果來看，尚無法確認與乳腺密度增高的主要原因是腺體上皮還是間質(zhì)組織，抑或兩者共同作用。在相關(guān)組織成分尚不明晰的狀態(tài)下，就將乳腺密度作為一種獨立的強度較高的乳腺癌風險因子是不妥當?shù)摹?/p>

3.3 乳腺密度研究的潛在臨床應(yīng)用

乳腺密度的研究對個體化的乳腺普查策略的制訂、個體乳腺癌風險的綜合評估及個體乳腺癌治療效果的預(yù)測有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

越來越多的研究報道提示乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性，極有可能成為一個獨立的強風險因子被納入乳腺癌的風險評估體系。這種相關(guān)性可能存在，但放射學者從方法學角度對這些研究的質(zhì)疑也不容忽視。承認乳腺密度是普通人群中獨立的強度較高的乳腺癌危險因素將對衛(wèi)生保健系統(tǒng)產(chǎn)生極大的影響，尤其在經(jīng)濟方面。因為它可能導(dǎo)致增加普查頻率或增加額外形式的檢查（如乳腺MRI檢查）。在將乳腺密度引入臨床應(yīng)用體系前，尚需進行細致的相關(guān)研究，包括乳腺X線成像流程、乳腺密度測量方法、乳腺密度分類及高乳腺密度（致密型乳腺）的標準化定義。 簡而言之，必須有一套公認的臨床可操作、重復(fù)性高的乳腺密度評估方法。全數(shù)字乳腺X線成像技術(shù)及數(shù)字乳腺斷層融合X線成像技術(shù)的發(fā)展為這類研究提供了一個嶄新的平臺。

[1]WOLFE J N.Mammography: ducts as a sole indicator of breast carcinoma [J].Radiology, 1967, 89(2): 206-210.

[2]DE WAARD F, ROMBACH J J, COLLETTE H J, et al.Breast cancer risk associated with reproductive factors and breast parenchymal patterns [J].J Natl Cancer Inst, 1984,72(6): 1277-1282.

[3]TABáR L, DEAN P B.Mammographic parenchymal patterns.Risk indicator for breast cancer?[J].JAMA,1982, 247(2): 185-189.

[4]WOLFE J N.Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer [J].Am J Roentgenol,1976,126(6): 1130-1137.

[5]WOLFE J N.Risk for breast cancerdevelopment determined by mammographic parenchymal pattern [J].Cancer, 1976, 37(5): 2486-2492.

[6]BOYDNF, O’SULLIVANB, FISHELL E,et al.Mammographic patterns and breast cancer risk:methodologic standards and contradictory results [J].J Natl Cancer Inst, 1984, 72(6): 1253-1259.

[7]BOYDNF,GUOH, MARTINL J,etal.Mammographic density and the risk and detection of breast cancer [J].N Engl J Med, 2007, 356(3): 227-236.

[8]KOPANS D B.Mammographic breast density [J].N Engl J Med, 2007, 356(18): 1885-1887.

[9]BOYDNF, ROMMENS J M, VOGTK,etal.Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast cancer [J].Lancet Oncol, 2005,6(10): 798-808.

[10]PERES J.Understanding breast density and breast cancer risk [J].J Natl Cancer Inst, 2012, 104(18): 1345-1346.

[11]PINTOPEREIRASM, MCCORMACKV A, HIPWELL J H, et al.Localized fibroglandular tissue as a predictor of future tumor location within the breast[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2011, 20(8):1718-1725.

[12]STONE J, DITE G S, GILES G G, et al.Inference about causation from examination of familial confounding:application to longitudinal twin data on mammographic density measures that predict breast cancer risk [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012, 21(7): 1149-1155.

[13]KMIETOWICZ, Z.Breast density on mammography can help assess response to tamoxifen and predict survival,finds study [J].BMJ, 2013, 346: f2645.

[14]VARGHESE J S, THOMPSON D J, MICHAILIDOUK, et al.Mammographic breast density and breast cancer:evidence of a shared genetic basis [J].Cancer Res, 2012,72(6): 1478-1484.

[15]GIERACH G L, BRINTON6 L A, SHERMAN M E.Lobular involution, mammographic density, and breast cancer risk: visualizing the future? [J].J Natl Cancer Inst,2010, 102(22): 1685-1687.

[16]DEFILIPPIS R A, CHANG H, DUMONT N, et al.CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by high mammographic density and tumor tissues[J].Cancer Discov, 2012, 2(9): 826-839.