黃鼎智

結(jié)直腸癌是療效較好的消化道惡性腫瘤，部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌仍能獲得長期生存甚至是治愈，姑息化療的晚期患者中位生存期也超過了24個月。這一結(jié)果得益于多學(xué)科綜合治療（multidisplinary team，MDT）模式的廣泛運(yùn)用以及各專業(yè)學(xué)科的技術(shù)進(jìn)步。結(jié)直腸癌的MDT治療模式包含影像、內(nèi)鏡、病理、外科、化療、放療、介入等多個專業(yè)。雖然NCCN和ESMO指南對結(jié)直腸癌的多學(xué)科綜合治療給出了極具參考價值的建議和原則，但在臨床實(shí)踐中仍有許多具體問題無法從指南中獲得清晰的指引。本文擬就結(jié)直腸癌的診療思路按臨床實(shí)踐流程進(jìn)行淺析，重點(diǎn)闡述指南未細(xì)致表述之處，以期對讀者進(jìn)一步理清思路有所裨益。

1 接診患者的注意事項(xiàng)

首先應(yīng)觀察其有無嚴(yán)重的癥狀和體征，主要關(guān)注是否存在梗阻、出血、穿孔等情況，判斷是否有急診治療的指征。梗阻需要準(zhǔn)確區(qū)分是急性還是慢性、單純性還是絞窄性、機(jī)械性還是麻痹性以及保守治療是否能獲得緩解等。出血應(yīng)區(qū)分是持續(xù)活動性嚴(yán)重出血還是大便帶血或潛血陽性（常見乙狀結(jié)腸癌和直腸癌）。對存在嚴(yán)重癥狀和體征患者是否應(yīng)急診治療需經(jīng)外科和/或介入專業(yè)人員進(jìn)行判斷。如果存在急診治療指征則應(yīng)立即給予相應(yīng)簡要急診檢查和治療，其后再考慮合理綜合治療策略，否則直接進(jìn)入常規(guī)檢查和診斷流程。急診治療主要為手術(shù)治療，但腸梗阻患者支架治療也是一種常見選擇。

2 輔助檢查

在常規(guī)治療開始前必需進(jìn)行全面的檢查，包括腫瘤標(biāo)志物、結(jié)腸鏡、胸腹盆強(qiáng)化CT，對肝臟病灶的評估需要進(jìn)一步行核磁共振檢查。對于部分需要充分評估R0手術(shù)可能性的患者還應(yīng)考慮PET-CT檢查，但是PET-CT不能替代強(qiáng)化CT和核磁共振。直腸癌與結(jié)腸癌具有不同的生物學(xué)特征，在診療策略和預(yù)后上也存在明顯不同。直腸癌需要給予準(zhǔn)確的定位，不同定位將影響后續(xù)治療計劃的安排。術(shù)前同步放化療已經(jīng)成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，術(shù)前準(zhǔn)確分期成為關(guān)鍵。直腸超聲內(nèi)鏡和核磁共振是目前術(shù)前分期的標(biāo)準(zhǔn)檢查手段?；顧z病理除了明確診斷，還可同時檢查K-ras基因以指導(dǎo)后續(xù)藥物和方案的選擇。

3 制定合理的綜合治療計劃

制定綜合治療計劃需要根據(jù)治療目的、治愈可能性、患者基礎(chǔ)狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病、治療中潛在風(fēng)險等多方面信息綜合分析評估。首先需要判斷其治愈的可能性：可R0切除（可治愈）、潛在可R0切除或不可R0切除。當(dāng)判定患者屬于可R0切除，則應(yīng)考慮全身治療和局部治療的順序，是先手術(shù)還是先化療。對于非轉(zhuǎn)移性可切除結(jié)腸癌可以先切除后化療。而可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌手術(shù)和化療的順序可以參考ESMO建議［1］：如果患者具有以下一個以上預(yù)后不良因素則考慮新輔助化療，否則可以直接切除所有病灶再進(jìn)行輔助化療。預(yù)后不良因子包括：轉(zhuǎn)移病灶＞4個，轉(zhuǎn)移病灶直徑≥5 cm，同時性肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)病灶淋巴結(jié)陽性，腫瘤標(biāo)志物升高。值得注意的是，可切除肝轉(zhuǎn)移的患者接受新輔助化療時，肝臟轉(zhuǎn)移病灶如果達(dá)到臨床完全緩解，有可能給外科根治性切除帶來困難，導(dǎo)致失去治愈的機(jī)會。因此，當(dāng)肝臟存在體積微小的轉(zhuǎn)移灶時，即使符合上述ESMO新輔助化療的特征也應(yīng)與外科商討是否先行切除，對于適合先行新輔助化療的患者也應(yīng)密切監(jiān)測病灶的變化。潛在可切除患者則應(yīng)先給予轉(zhuǎn)化化療，然后重新評估，對轉(zhuǎn)化為可切除的患者進(jìn)行根治術(shù)。而對于不可切除患者則只能給予姑息化療。直腸癌的診療思路大體同上，但與結(jié)腸癌仍有一定區(qū)別。放療在直腸癌有著重要的價值，對于T3或者LN陽性的可切除非轉(zhuǎn)移性直腸癌患者，術(shù)前同步放化療已經(jīng)成為國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)策略，應(yīng)先給予術(shù)前同步放化療后手術(shù)。而對于可切除的轉(zhuǎn)移性直腸癌NCCN指南中并未給出準(zhǔn)確的建議，給出的3種策略包括術(shù)前氟尿嘧啶類同步放化療后切除、直接切除、聯(lián)合化療后序貫氟尿嘧啶類同步放化療后切除。對于此類患者既要考慮到全身的控制，又要重視局部的控制，因此不適合簡單套用NCCN指南或ESMO建議，應(yīng)個體化判斷。如果原發(fā)病灶為T3或LN陽性，疾病發(fā)展緩慢迅速、腫瘤負(fù)荷小、癥狀不明顯應(yīng)先行氟尿嘧啶類同步放化療。對于疾病發(fā)展迅速、腫瘤負(fù)荷大、癥狀明顯的患者和非原發(fā)病灶潛在可切除患者，如果身體耐受性和基礎(chǔ)狀態(tài)佳則在氟尿嘧啶類同步放化療前給予聯(lián)合化療更為適宜。

4 新輔助化療方案的選擇

新輔助化療方案的選擇需要綜合分析治療目的、治愈可能性、疾病的發(fā)展速度、腫瘤負(fù)荷、癥狀輕重、患者基礎(chǔ)狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病、治療中潛在風(fēng)險、腫瘤的組織類型和基因類型，判定化療的強(qiáng)度和化療藥物的配伍。對于疾病發(fā)展迅速、腫瘤負(fù)荷大、癥狀明顯的患者和潛在可切除患者，如果身體耐受性和基礎(chǔ)狀態(tài)佳則可選擇較強(qiáng)的全身化療方案。反之，則應(yīng)給與溫和的化療。較強(qiáng)的化療包括奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案和三藥聯(lián)合方案（FOLFOXIRI），溫和的化療主要為單藥氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶和卡培他濱）方案。在化療的基礎(chǔ)上可以根據(jù)基因型和患者基礎(chǔ)特征選擇性聯(lián)合不同的靶向藥物。必需指出的是FOLFOXIRI方案不良反應(yīng)較大，對中國患者不具有普遍適用性，更適合于耐受性良好并需要轉(zhuǎn)化降期的潛在可切除患者。當(dāng)肝臟存在較小的轉(zhuǎn)移病灶時，并不適合選擇FOLFOXIRI高強(qiáng)度緩解率高的方案，以免使小病灶消失，給R0切除帶來困難。新輔助化療是否應(yīng)與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)具體分析。3項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)術(shù)后輔助化療聯(lián)合靶向藥物并不能增加療效［2-4］，不僅如此，還會因?yàn)樵谛g(shù)前化療聯(lián)合靶向藥物而干擾化療敏感性的準(zhǔn)確判斷。奧沙利鉑或者伊立替康為基礎(chǔ)方案客觀緩解率相似，均可作為新輔助一線方案。貝伐單抗或西妥昔單抗及帕尼單抗（K-ras野生型患者）均可以與一線化療方案聯(lián)合。盡管COIN研究［5］和NORDIC Ⅶ研究［6］顯示西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑不能延長生存期，使人們對奧沙利鉑與EGFR單抗的聯(lián)合產(chǎn)生了疑問，但是這兩項(xiàng)研究和PRIM研究［7］均顯示EGFR單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案客觀緩解率仍可提高7%～9%。因此，對于以縮小瘤體為先期目標(biāo)的患者，可以考慮聯(lián)合靶向藥物。而對于無需縮小瘤體即可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，除非腫瘤呈現(xiàn)快速發(fā)展或者癥狀明顯，否則并不需要聯(lián)合靶向藥物。

直腸癌化療方案的選擇與結(jié)腸癌有著明顯的不同。基于以往研究結(jié)果［8-10］，氟尿嘧啶是同步放化療的基礎(chǔ)化療藥已經(jīng)得到公認(rèn)，但是同步放化療的最佳化療方案仍在不斷的爭論和探索中。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑已經(jīng)被證實(shí)優(yōu)于單藥氟尿嘧啶，但最新的3項(xiàng)研究結(jié)果［11-13］提示奧沙利鉑的加入并不能使氟尿嘧啶同步放化療進(jìn)一步增加局部控制率和改善生存。卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療為目前首選新輔助同步放化療方案。但是這些研究存在明顯的設(shè)計缺陷，導(dǎo)致其說服力仍不充分。聯(lián)合化療的目的和意義是控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長生存。但是這些研究并未設(shè)定足夠的術(shù)后化療，僅僅給予短療程的術(shù)前強(qiáng)化化療無法降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險和延長生存。而放療對局部控制效果較好，聯(lián)合化療難以進(jìn)一步提高局部控制。因此目前的以氟尿嘧啶類單藥為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)同步放化療方案是未被充分證明的標(biāo)準(zhǔn)。不僅如此，這些研究針對的患者僅僅限于T3～4或淋巴結(jié)陽性直腸癌患者，而對于原發(fā)病灶T3～4/淋巴結(jié)陽性同時伴有可切除或潛在可切除肝或肺轉(zhuǎn)移的患者，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類同步放化療仍有其應(yīng)用的價值。僅行卡培他濱/氟尿嘧啶同步放化療存在對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療強(qiáng)度不足的風(fēng)險。

新輔助化療周期數(shù)不宜太多，化療時間不宜太長。因?yàn)檫^多的化療具有腫瘤進(jìn)展、肝臟受損導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險過大、過度化療易將某些轉(zhuǎn)移病灶消失無法切除等風(fēng)險。新輔助化療目前共識以2～3個月為宜。

5 術(shù)后輔助治療時機(jī)的選擇

Meta分析［14］結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療每延遲4周總生存就降低14%。因此，只要患者身體情況允許，術(shù)后輔助化療應(yīng)盡早開始。

6 術(shù)后化療方案的選擇

術(shù)后輔助化療首先應(yīng)確定化療目標(biāo)人群。接受了根治術(shù)的患者可以根據(jù)是否接受過新輔助化療及新輔助化療是否有效進(jìn)行分類。對于未接受過新輔助化療的患者，不僅要考慮其臨床分期更要結(jié)合其他預(yù)后因子綜合考慮。Ⅰ期患者不需要化療，Ⅱ期具有高危復(fù)發(fā)因素（T4、穿孔、腸梗阻、組織學(xué)分化差、脈管受侵及送檢淋巴結(jié)＜12枚）的患者和Ⅲ/Ⅳ期患者需要化療。除了上述傳統(tǒng)的預(yù)后因子，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)也具有重要的價值，MSI-H患者預(yù)后良好［15-16］。因此，MSI狀態(tài)也應(yīng)與其他預(yù)后因子一并給予考慮，注意的是MSI-H的Ⅱ期患者組織學(xué)分化差不作為高危復(fù)發(fā)因子，并且不建議單獨(dú)使用氟尿嘧啶類藥物?；煼桨缚梢赃x擇FOLFOX、FLOX或者XELOX。對于方案的選擇，年齡也是一個重要的決定因子。目前循證證據(jù)［17］提示高齡Ⅲ期患者（＞70歲）單藥氟尿嘧啶類輔助化療能提高生存，但聯(lián)合化療相對氟尿嘧啶未能進(jìn)一步帶來生存獲益，而Ⅱ期高齡患者未見輔助化療獲益證據(jù)。其部分原因與高齡患者基礎(chǔ)狀態(tài)、伴隨疾病導(dǎo)致不能耐受化療或者相關(guān)死亡有關(guān)。基礎(chǔ)狀態(tài)較好的Ⅲ期高齡患者不排除能從聯(lián)合化療中進(jìn)一步獲益，Ⅱ期患者亦不排除從化療中獲益，但在目前明顯缺乏證據(jù)的情況下更應(yīng)謹(jǐn)慎評估和選擇。

對于已經(jīng)接受新輔助化療的結(jié)腸癌（Ⅳ期），術(shù)后輔助化療方案的選擇應(yīng)根據(jù)術(shù)前化療的療效進(jìn)行判定。如果化療有效，應(yīng)選擇相同化療方案。如新輔助化療使用FOLFIRI方案無效，則術(shù)后使用FOLFOX、FLOX或者XELOX。如化療使用奧沙利鉑聯(lián)合方案無效，則術(shù)后可考慮觀察。

轉(zhuǎn)移性直腸癌R0術(shù)后化療可參考結(jié)腸癌輔助化療的經(jīng)驗(yàn)。局限期直腸癌R0切除術(shù)后輔助化療方案仍缺乏有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，以往研究多存在設(shè)計缺陷。選擇單藥氟尿嘧啶類化療已經(jīng)符合目前指南的基本原則，但聯(lián)合化療更適合具有較多預(yù)后不良因素的患者。

7 姑息化療

對于完全無手術(shù)機(jī)會的結(jié)直腸癌姑息化療是最主要的治療手段，直腸癌和結(jié)腸癌姑息化療的原則和方案基本一致?；煼桨赴藛嗡幒吐?lián)合方案，靶向藥物包括抗EGFR單抗和抗VEGF單抗，如何選擇NCCN有詳盡的流程，此處不過多贅述。值得強(qiáng)調(diào)的是姑息化療除了追求生存的延長外更要注重生活質(zhì)量。因此，“打打停停”的間歇化療是目前普遍采用的一種策略，要避免過度治療。由于COIN研究、NORDICⅦ研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑未能進(jìn)一步延長生存，在NCCN指南中已經(jīng)被剔除。雖然COIN研究中亞組分析顯示FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗仍可延長生存，但是研究主要終點(diǎn)為陰性結(jié)果，亞組分析結(jié)果僅有一定的提示意義，加之例數(shù)較少，統(tǒng)計說服力不強(qiáng)。國內(nèi)正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究比較FOLFOX聯(lián)合或未聯(lián)合西妥昔單抗，最終結(jié)果有待觀察。因此，如果全身治療的目的為延長生存，在目前證據(jù)不足并且靶向藥物費(fèi)用昂貴的情況下，F(xiàn)OLFOX與西妥昔單抗聯(lián)合不宜常規(guī)推薦使用。

8 術(shù)后標(biāo)志物的監(jiān)測和意義

腫瘤標(biāo)志物對患者預(yù)后、療效評價和復(fù)發(fā)監(jiān)測均有重要意義。但在化療或者隨訪過程中標(biāo)志物出現(xiàn)升高后，治療策略如何選擇和調(diào)整常常給臨床醫(yī)師帶來困惑，對此指南并沒給出細(xì)致而明確的建議。對于標(biāo)志物首先應(yīng)判斷其是否真實(shí)反映腫瘤的存在，是否與腫瘤密切相關(guān)。對于與腫瘤密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物的升高應(yīng)觀察其處于根治術(shù)后輔助化療中、輔助化療后隨訪中還是姑息化療中。腫瘤標(biāo)志物的變動趨勢比其絕對滴度更重要。腫瘤標(biāo)志物升高可以分為波動型、持續(xù)緩慢上升型和持續(xù)快速上升型，標(biāo)志物的升高需要影像學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)。輔助化療結(jié)束后隨訪期標(biāo)志物升高的患者，應(yīng)給予全面的體格檢查，如胸腹盆腔強(qiáng)化CT檢查，結(jié)腸鏡檢查，必要時行PET-CT檢查。如無復(fù)發(fā)證據(jù)，繼續(xù)監(jiān)測，3個月后再次復(fù)查。但對于持續(xù)快速升高的患者必要時可考慮縮短復(fù)查間期。術(shù)后輔助化療中出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)緩慢上升的患者，腫瘤標(biāo)志物的上升與影像學(xué)的進(jìn)展可能存在較長的時間差。應(yīng)給予全面的體格檢查，胸腹盆腔強(qiáng)化CT檢查，結(jié)腸鏡檢查，必要時性PET-CT檢查。如無復(fù)發(fā)證據(jù)可繼續(xù)原發(fā)方案化療，3個月后再次復(fù)查。而輔助化療中持續(xù)快速上升型患者，預(yù)后不良，短期內(nèi)多出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展。停藥或者剔除不良反應(yīng)大的藥物均為可選擇的策略之一。換用二線治療亦有其合理性，但因?yàn)槿狈ο鄳?yīng)的循證依據(jù)，是否應(yīng)換用二線治療方案仍有較大爭議。

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