秦合偉，劉 萍

動脈粥樣硬化（AS）發(fā)病機制十分復雜，涉及血管內(nèi)皮細胞損傷、平滑肌細胞和膠原增殖、泡沫細胞形成、血小板黏附聚集、脂質(zhì)代謝障礙等多個方面[1，2]。目前臨床廣泛用于治療AS的化學藥物作用單一、不良反應大，如他汀類藥物，用量較大時可能導致橫紋肌的溶解[3]。中醫(yī)藥以整體觀為指導，多靶整合起效，毒副作用小，對于復雜疾病的治療具有獨特優(yōu)勢。本文總結(jié)近年來中醫(yī)藥抗動脈粥樣硬化的實驗研究，現(xiàn)綜述如下。

1 抑制血小板活化和抗凝血作用

動脈粥樣硬化發(fā)生往往都是從內(nèi)膜的損傷開始進行的，內(nèi)皮損傷后，血小板逐漸黏附并聚集于受損處，被暴露的膠原等激活釋放血栓素 A2（TXA2）等，TXA2結(jié)合其受體（TPα／TPβ受體）及偶聯(lián)不同的G－蛋白，從多途徑對血小板產(chǎn)生正反饋，促進血小板活化，并且對抗前列環(huán)素（PGI2）解聚血小板和擴張血管的作用，加速血小板募集和血栓形成[4]。血竭具有明顯的抗凝血作用[5]。雞血藤能抑制血小板聚集[6]，抗凝血，抑制血栓形成，從理論上驗證了雞血藤活血化瘀的傳統(tǒng)功效。研究發(fā)現(xiàn)[7]水蛭提取物能延長小鼠凝血、出血時間和家兔離體血漿復鈣時間，水蛭提取物能抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，具有抗凝血和對抗血栓的作用。復方丹參滴丸協(xié)同阿司匹林能顯著降低血小板聚集率及TXB2水平，這可能與減輕阿司匹林抵抗等不良反應及增強其抗凝作用有關[8]。同時發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸能夠明顯升高6－keto－PGF1α的水平，提示復方丹參滴丸對這一靶點可能也有相似作用[9]。

2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂

高脂血癥是臨床常見的脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，是AS形成的主要危險因素之一[10]，在長期的高脂血癥的情況下，增高的脂蛋白中，氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）和膽固醇最容易對動脈內(nèi)膜產(chǎn)生功能性損傷，使內(nèi)皮細胞和白細胞表面的特性發(fā)生改變[11]。毛美嬌等[12]研究表明中藥復方冠心康可降低 ApoE－／－小鼠的高膽固醇水平，改善AS的脂質(zhì)代謝紊亂，對血清CRP、SAA和Fbg含量具有調(diào)節(jié)作用，并且高劑量冠心康具有較突出的降脂抗炎作用。虎杖[13]實驗分組后對小鼠進行動脈粥樣硬化造膜，鏡下結(jié)果顯示，對照組可見大量泡沫細胞排列于血管內(nèi)膜，使內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，而虎杖組內(nèi)皮基本完整，內(nèi)膜輕度增厚，血管內(nèi)膜見散在的泡沫細胞形成，實驗表明，虎杖能夠抗炎、抑制血管內(nèi)皮平滑肌細胞的增殖，因此可應用于對抗動脈粥樣硬化的治療中。劉萍等[14]研究表明冠心康能顯著提高冠心病患者外周血淋巴細胞低密度脂蛋白受體mRNA的水平。在吳俊蘭等[15]的研究中，服用復方丹參滴丸的患者血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）均有明顯降低，顯示該藥有降脂作用。毛美嬌等[16]研究表明復方冠心康能改善APOE－／－小鼠動脈粥樣硬化過程中的脂質(zhì)代謝紊亂，抑制炎癥反應的進展，可能與調(diào)控APOE－／－小鼠的主動脈、肝臟PPARγ、LXRAa、ABCA1mRNA及蛋白的表達有關。

3 抗氧化和保護血管內(nèi)皮

當血管遭受氧化應激，會誘導內(nèi)皮細胞凋亡，血管內(nèi)皮損傷是形成AS的始動環(huán)節(jié)，在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[17]，因此，抑制氧化應激、保護血管內(nèi)皮是防治動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。延胡索乙素[18]能夠保護放射所致的血管內(nèi)皮損傷，并能顯著減少細胞脂質(zhì)氧化損傷指標乳酸脫氫氨酶（LDH）、丙二醛（MDA）的水平，減輕內(nèi)皮細胞的氧化損傷程度。黃芩的主要藥理成分黃芩苷[19]能夠降低 MDA含量和增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，有效清除DPPH自由基、抑制超氧陰離子產(chǎn)生、抑制黃嘌呤氧化酶活性，具有顯著的抗氧化能力。研究表明[20]冠心康能改善受損的內(nèi)皮細胞分泌功能，減少內(nèi)皮細胞與單核細胞的黏附，從而減少血管內(nèi)皮損傷，防止動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。王有[21]證實復方丹參滴丸使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平降低，E選擇素（ES）水平升高，復方丹參滴丸對血管內(nèi)皮細胞具有明顯保護作用。

4 抗 炎

AS的病因為多方面的，但炎癥反應貫穿于AS起始、病變進展、斑塊破裂及血栓形成的全過程[22]。白介素－1β（IL－1β）、干擾素（TNF－α）是兩種重要的炎性因子，能誘導其他細胞因子、黏附分子、趨化因子和C－反應蛋白等的合成，其多種生物學效應與AS有關。研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿[23]能抑制炎癥因子IL－1β、TNF－α合成和分泌的作用，也能抑制ox－LDL對NF－κB的激活，發(fā)揮雙重抗AS作用。C－反應蛋白（CRP）有直接的致炎效應，能誘導血管細胞黏附分子－1（VCAM－1）及細胞間黏附分子－1（ICAM－1）表達，進而促進單核細胞、血小板等與內(nèi)皮細胞的黏附，加速AS的發(fā)生?？寡讓τ趯笰S有較好的治療作用。田靜文等[24]研究發(fā)現(xiàn)血脂康可明顯降低患者白細胞介素－6（IL－6）、超敏C反應蛋白（hs－CRP）水平，從而穩(wěn)定冠脈斑塊。目前的研究[25]認為VCAM－1和ICAM－1介導的免疫過程在AS發(fā)生中起了極其重要的作用，黏附分子是動脈粥樣硬化這一慢性炎性反應過程始動的關鍵因素。復方丹參滴丸對內(nèi)皮細胞表面黏附分子E－選擇素也有抑制作用[26]，降低黏附分子水平可能是復方丹參滴丸消退動脈粥樣硬化斑塊的重要機制。

5 降低同型半胱氨酸水平

高血清同型半胱氨酸（Hcy）是引起AS的獨立危險因素[27]?？诜介墒构谛牟』颊哐獫{Hcy濃度逐漸降低，同時降低血漿TC、TG濃度[28]，山楂抗動脈粥樣硬化作用具有多靶點、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。李開平等[29]研究表明冠心康在降低Hcy的同時，也降低TC、TG、LDL－C的含量，升高了高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C），能促進Bcl－2蛋白的表達，對AS的發(fā)生發(fā)展可起預防和治療作用。

6 升高脂聯(lián)素水平和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）

低脂聯(lián)素血癥是AS發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，脂聯(lián)素也叫28KU凝膠結(jié)合蛋白（GBP28），是一種由apmi基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白，該基因高度表達于白色脂肪組織，具有244個氨基酸多肽。血漿脂聯(lián)素水平隨AS的發(fā)展呈進行性下降[30]。李晉生等[31]觀察降脂寧對載脂蛋白E基因缺陷（APOE－1）小鼠動脈粥樣硬化的影響及其作用機制，發(fā)現(xiàn)降脂寧具有較好的抑制AS形成的作用，與其降血脂及升高脂聯(lián)素水平的作用有關。MMP參與細胞外基質(zhì)的降解，使膠原減少，纖維帽變薄，促進易損斑塊破裂，在AS的形成過程中起重要作用，MMP被認為是AS的炎癥標志[32]。曹源等[33]發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸明顯降低了冠心病患者血清中 MMP－9和TNF－α水平，提示有利于減少細胞外基質(zhì)降解，減輕炎癥反應，維持斑塊穩(wěn)定。沈琳等[34]通過飼喂兔高膽固醇食物建立實驗性AS模型，觀察葡萄籽原花青素（GSPE）對兔血清 MMP及血漿ox－LDL的影響，發(fā)現(xiàn)GSPE有明顯的抗AS效應，表明該效應與其抗氧化、抑制MMP有關。

7 抑制血管平滑肌增殖

血管壁受損是導致血管平滑肌細胞增殖的起始原因，研究表明[35]川芎嗪能抑制大鼠氣道平滑肌細胞增殖，高濃度的川芎嗪可促進大鼠氣道平滑肌細胞凋亡。雷公藤提取物雷公藤內(nèi)酯醇能夠明顯抑制血清誘導的血管平滑肌細胞增生，該藥物通過阻斷細胞周期中細胞由G0／G1期向S期的轉(zhuǎn)化，從而抑制平滑肌細胞的增生[36]。

8 改善血液流變學

高脂血癥患者血液流變學改變明顯，表現(xiàn)為全血黏度、血漿黏度、血漿纖維蛋白增高等。蜈蚣治療AS模型家兔，全血黏度（低切、高切）和纖維蛋白顯著降低，其中低切變率、全血黏度與給藥前相比均有統(tǒng)計學意義[37]，提示蜈蚣可防止紅細胞聚集、改善血液流變學。心可舒膠囊（丹參、葛根、三七等）顯著降低AS家兔高切、中切、低切的異常升高，降低血液黏滯性，增加紅細胞的變形性，降低紅細胞的聚集性[38]。

9 結(jié) 語

動脈粥樣硬化是由多種因素共同作用而導致的疾病，中醫(yī)藥針對動脈粥樣硬化的不同病理環(huán)節(jié)同時發(fā)揮作用，其作用機制涉及多個方面，包括抑制血小板活化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，抗氧化及血管內(nèi)皮保護作用，抗炎，降低同型半胱氨酸水平，升高脂聯(lián)素水平和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管平滑肌增殖，改善血液流變學的作用，降低C－反應蛋白水平等。這些體現(xiàn)了中醫(yī)藥多靶點、多途徑及整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，具有較好的臨床療效和較高的應用前景。但是中藥或中藥復方如何在整體觀的指導下闡明其抗AS藥效物質(zhì)基礎還需要深入研究，多成分與多靶點之間的網(wǎng)絡交織關系也亟待進一步的詮釋。

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