林冬梅

肺癌組織學(xué)分類主要有非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌兩大類.1999年以及2004年兩版的國際衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)/國際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)肺癌組織學(xué)分類之間無太大變化[1].隨著肺癌分子病理及靶向治療研究的進(jìn)展,2011年IASLC、美國胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)(European Respiratory Society, ERS)等國際肺癌研究機(jī)構(gòu)主要對(duì)其中肺腺癌分類進(jìn)行了較為詳細(xì)的修訂以適應(yīng)目前臨床診治的需求[2].本文針對(duì)國際多學(xué)科肺癌組織病理新分類中的概念更新及相關(guān)診斷要點(diǎn),并結(jié)合臨床治療、腫瘤預(yù)后或研究進(jìn)展等內(nèi)涵進(jìn)行解讀說明.

1 癌前病變

肺癌癌前病變主要有三種:鱗狀上皮不典型增生和原位癌、非典型性腺瘤樣增生和原位癌、彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生,分別對(duì)應(yīng)的是鱗癌癌前病變、腺癌癌前病變以及類癌癌前病變.到目前為止,對(duì)于小細(xì)胞癌的癌前病變,尚未見任何報(bào)道及相關(guān)線索.

1.1 鱗狀上皮不典型增生(squamous dysplasia, SD)和原位癌(carcinoma in situ, CIS) 1999年版WHO肺癌分類已經(jīng)將鱗狀上皮原位癌歸入癌前病變,因此鱗狀上皮癌前病變包括鱗狀上皮非典型增生和原位癌.由于原位癌中的異型細(xì)胞沒有突破上皮基底膜,尚未發(fā)展到浸潤和轉(zhuǎn)移的程度,從嚴(yán)格意義上來講并不屬于癌.因此,對(duì)于原位癌切忌按照真正意義上的癌過度治療.近年來,為了與真正意義上的癌鑒別,WHO在許多器官組織學(xué)分類中已經(jīng)廢棄原位癌的概念,而代替為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變.高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的概念已經(jīng)在許多器官腫瘤診斷中被廣泛應(yīng)用.所以,在規(guī)范病理診斷術(shù)語中,輕度、中度以及重度不典型增生等癌前病變的概念將逐漸被淘汰而取代為低級(jí)別和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變等相關(guān)名稱.

1.2 非典型性腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌 AAH是目前比較明確的肺腺癌癌前病變,在肺癌外科切除標(biāo)本中,AAH占到2.4%-5.7%.病變結(jié)節(jié)往往邊界不清,直徑通常<0.5 cm,少數(shù)情況下直徑可以超過0.5 cm,偶爾,也有可能達(dá)到1.0 cm.隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,體積較小的AAH病變逐漸被發(fā)現(xiàn),影像以"毛沙狀"改變?yōu)樘攸c(diǎn).鏡下組織學(xué)表現(xiàn)為肺泡結(jié)構(gòu)完好,肺泡上皮增生呈一致的立方形或矮柱狀,有輕度非典型性,核仁缺乏或模糊.從細(xì)胞形態(tài)到組織結(jié)構(gòu)有時(shí)難以與既往所謂細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)鑒別,并可出現(xiàn)與BAC成分的過渡移行狀態(tài)[1,3,4].AAH和所謂的BAC或肺腺癌存在一些相似的分子異常改變,包括克隆性、KせS突變及多態(tài)性、EGFR突變、p53表達(dá)及雜合性丟失和甲基化等[5,6].

1.3 原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS) 2011年多學(xué)科肺腺癌組織學(xué)分類對(duì)肺腺癌癌前病變概念做了進(jìn)一步延伸與調(diào)整,建議廢棄BAC的名稱,將病灶≤3 cm,瘤細(xì)胞局限于正常肺泡結(jié)構(gòu)內(nèi)(貼壁式生長),并且缺乏間質(zhì)、脈管或肺膜浸潤的病變定義為AIS.AIS主要是1999年和2004年版WHO分類中病灶≤3 cm的BAC,分為粘液型和非粘液型.AIS以非粘液型多見,由II型肺泡上皮和/或Clara細(xì)胞組成.粘液型AIS比較罕見,幾乎均由高柱狀細(xì)胞組成,其細(xì)胞核位于基底,胞漿富于粘液,有時(shí)類似于杯狀細(xì)胞.AIS細(xì)胞核異型性不明顯,常見肺泡間隔增寬伴纖維化,尤其多見于非粘液型.AIS手術(shù)切除無病生存率為100%.

1.4 彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia,DIPNECH) 該病變逐漸證明是一種少見的與肺類癌和不典型類癌有關(guān)的癌前病理改變.DIPNECH主要位于支氣管壁內(nèi)或周圍,體積<0.5 cm.主要表現(xiàn)為散在瘤樣增生的細(xì)胞結(jié)節(jié)(神經(jīng)內(nèi)分泌小體)或島狀細(xì)胞團(tuán),細(xì)胞大小一致、核深染、核仁不明顯、染色質(zhì)細(xì)膩,核分裂像罕見且無壞死.當(dāng)該增生區(qū)域>0.5 cm時(shí)即可診斷為類癌.作為最常見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌類型,小細(xì)胞癌很可能直接發(fā)生于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞上皮,而不經(jīng)過復(fù)雜的癌變病理過程.

2 肺癌

2.1 腺癌(adenocarcinoma, AC)

腺癌組織亞型

取消BAC類型肺癌 1999年版國際肺癌分類對(duì)BAC類型的診斷制定了明確而嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn):當(dāng)全部的腫瘤成分均表現(xiàn)為沿肺泡壁結(jié)構(gòu)生長(lepidic pattern),且無間質(zhì)浸潤、胸膜侵犯及脈管瘤栓,因此BAC類型只有在手術(shù)切除的標(biāo)本中才得以診斷,并且從理論上講應(yīng)該處在原位癌階段,這也就不難解釋BAC類型的肺癌患者5年甚至10生存率可達(dá)到100%,因此細(xì)支氣管肺泡癌有別于其它類型的肺腺癌,而且有關(guān)臨床III期或IV期BAC、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性BAC等說法應(yīng)該是錯(cuò)誤的.2011年IASLC等機(jī)構(gòu)出臺(tái)的肺腺癌新分類建議廢除BAC類型,將大部分BAC明確歸入原位腺癌的范疇,具體如下:

腺癌癌前病變

AAH

原位腺癌(既往≤3 cm的BAC): 包括非粘液性、粘液性、混合粘液與非粘液性

微小浸潤性腺癌:≤3 cm的BAC,浸潤范圍≤5 mm

浸潤性腺癌:

附壁結(jié)構(gòu)為主型(lepidic predominant):非粘液性BAC,浸潤范圍>5 mm

腺泡為主型

乳頭為主型

微乳頭為主型

實(shí)體伴粘液分泌型

浸潤癌變異型

浸潤性粘液腺癌:既往粘液性BAC

膠樣癌

胎兒性腺癌

腸型腺癌

微小浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA) 作為肺腺癌混合類型中最為常見的成分之一,BAC成分常常出現(xiàn)在癌灶的外圍部分.多年來國際肺癌病理分類并未包含對(duì)其含量比例的臨床意義及指導(dǎo)治療等有重要價(jià)值的信息.不斷有研究[7-9]顯示肺腺癌BAC成分含量有一定的預(yù)后意義,故新分類中單獨(dú)列出微小浸潤腺癌的類型.MIA定義為≤3 cm以貼壁式生長為主的單發(fā)腺癌,包括非粘液型及粘液型,以非粘液型多見.界限清楚,浸潤間質(zhì)最大徑≤5 mm.肺內(nèi)多灶發(fā)生的腺癌也可適用于MIA的診斷.MIA浸潤成分判定如下:①貼壁式生長之外的組織學(xué)亞型(即腺泡型、乳頭型、微乳頭型和/或?qū)嵭孕?,或②腫瘤細(xì)胞浸潤纖維母細(xì)胞性間質(zhì).如果腫瘤侵犯脈管或胸膜或者有壞死,則不能診斷為MIA.MIA病灶經(jīng)完整切除后,總體5年生存率為100%.

浸潤性腺癌亞型(subtype of invasive adenocarcinoma) 肺腺癌是一類異質(zhì)性非常大的肺癌亞型,以往分類通常分為以下五種類型:腺泡型、乳頭型、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)、伴有粘液分泌的實(shí)體性腺癌、混合型, 實(shí)際上80%以上肺腺癌為前四種類型(至少兩種以上)的混合型,而這種混合成分種類及含量多少在很大程度上影響了病理診斷的差異性,同時(shí)也增加了患者病理類型與治療或預(yù)后判斷對(duì)比的評(píng)價(jià)難度.IASLC/ATS/ERS多學(xué)科國際協(xié)作新分類提出取消2004年版WHO分類中"混合型腺癌"亞型,可以改為半定量方式提示各亞型含量,以優(yōu)勢成分命名并提供各類型含量的百分比[2].至于具體亞型仍保留原分類中的腺泡型、乳頭型以及粘液分泌的實(shí)體性腺癌三個(gè)亞型,增加了附壁為主型[(lepidic predominant, LP)既往≥3 cm的BAC類型腺癌,或≤3 cm的BAC類型腺癌但浸潤范圍≥5 mm]及微乳頭型.

注意如果腫瘤形態(tài)類似MIA,但出現(xiàn)侵犯淋巴管/血管/胸膜,或出現(xiàn)壞死時(shí),應(yīng)診斷LP,因此準(zhǔn)確判斷局部胸膜是否受累顯得尤為重要.因?yàn)樵瓉鞡AC類型的腺癌沿肺泡壁達(dá)胸膜下時(shí),病理醫(yī)師常常認(rèn)為累及臟層胸膜.其實(shí)大多數(shù)情況下胸膜沒有真正受侵,國際肺癌組織建議行彈力纖維染色觀察胸膜是否存在彈力纖維斷裂來確定胸膜是否受累.另外LP類型中的附壁結(jié)構(gòu)特指非粘液性成分,因此不要出現(xiàn)以附壁結(jié)構(gòu)為主的浸潤性粘液性肺腺的診斷術(shù)語.至于微乳頭型腺癌類型則是與臨床關(guān)系比較密切,即使少到只有5%的含量,它的出現(xiàn)預(yù)示著腫瘤有較強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力.目前所有研究[10,11]均表明該亞型為主的早期肺癌預(yù)后不良,但在腫瘤晚期由于受臨床分期的影響,該結(jié)構(gòu)不是獨(dú)立的預(yù)后因素.

浸潤性腺癌變異型(variation of invasive adenocarcinoma) 分為四個(gè)變異型:浸潤性粘液腺癌、膠樣癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌,前三個(gè)類型保留了原分類類型,只是浸潤性粘液腺癌原分類稱之為粘液性囊腺癌,實(shí)際病理改變?yōu)?3 cm,或浸潤范圍>5 mm的粘液性BAC類型;而腸型腺癌是本次新分類中增加的一個(gè)亞型,指形態(tài)上類似腸道腺癌即高柱狀管狀或篩狀腺癌,且可以表達(dá)CDX-2蛋白,與腸癌肺轉(zhuǎn)移難以鑒別,TTF-1、Napsin-A的陽性表達(dá)可以將二者區(qū)分.

此新分類在病理形態(tài)與預(yù)后關(guān)系方面進(jìn)一步細(xì)化,提出了和臨床治療、判斷預(yù)后密切相關(guān)的亞型分類,與原分類相比顯示其良好臨床應(yīng)用價(jià)值[12,13].病理醫(yī)師診斷時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握并按照國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類以盡可能保證結(jié)果的一致性,但也確實(shí)存在一些目前尚難以解決的問題,比如腫瘤間質(zhì)纖維化不甚明顯時(shí),如何判斷附壁結(jié)構(gòu)有無浸潤?因?yàn)檫€沒有類似檢測乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌或前列腺腺體基底膜是否完整的相關(guān)標(biāo)記物來判斷附壁結(jié)構(gòu)的完整或受侵狀態(tài),診斷時(shí)只能依靠病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)或主觀判斷,勢必會(huì)造成診斷亞型的分歧;另外冰凍診斷時(shí)由于取材有限,如何恰當(dāng)提示腫瘤的類型,這種情況下可以借鑒小標(biāo)本的處理原則,提示腫瘤主要表現(xiàn)為附壁型結(jié)構(gòu),需石蠟標(biāo)本充分取材觀察后明確亞型.

2.2 鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)

肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌主要組織學(xué)類型之一,多年來無形態(tài)學(xué)亞型變化.主要變異型有:乳頭狀細(xì)胞型、透明細(xì)胞型、小細(xì)胞型、基底細(xì)胞型.其中小細(xì)胞型鱗癌需要與小細(xì)胞癌鑒別,有時(shí)僅憑形態(tài)對(duì)兩者進(jìn)行診斷鑒別非常困難,但由于兩者的治療方案差別較大,所以在活檢診斷時(shí),應(yīng)盡量將二者區(qū)分,可以借助免疫組織化學(xué)染色技術(shù)鑒別診斷,但有些情況下不能保證可以將其完全明確區(qū)分,比如腫瘤成分太少、免疫組化檢測結(jié)果有交叉或不滿意等情況[14-16].

1999年版到2004年版WHO明確規(guī)定在小活檢標(biāo)本,當(dāng)分化較差很難區(qū)分低分化鱗癌和低分化腺癌時(shí),可以籠統(tǒng)歸為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer no specific, NSCLC NOS).隨著肺癌靶向治療研究的不斷進(jìn)展,非小細(xì)胞肺癌的診斷名稱已經(jīng)不能滿足臨床的需要.2011年新分類則要求在小活檢標(biāo)本中,應(yīng)借助于免疫組化檢測盡可能提示腺癌或鱗狀細(xì)胞癌類型[2],只有當(dāng)形態(tài)學(xué)或免疫表型結(jié)果不典型或兩者有矛盾時(shí),才可使用NSCLC NOS的診斷.病理報(bào)告中不要使用非鱗狀細(xì)胞癌的診斷名詞,該名詞是僅限于臨床醫(yī)師為決定治療方案所使用的一個(gè)術(shù)語.

對(duì)于臨床醫(yī)師而言應(yīng)當(dāng)了解病理診斷借助免疫組織化學(xué)檢測免疫表型對(duì)腫瘤亞型分類有很大幫助,但不能保證100%可以明確分型.在診斷不肯定、類型不明確或診斷與臨床有不符之處時(shí)應(yīng)注意與病理醫(yī)師之間的溝通和交流.

2.3 大細(xì)胞癌(large cell carcinoma, LCC)

大細(xì)胞癌為分化差的非小細(xì)胞癌一種獨(dú)立類型,LCC占到所有肺癌的9%,在光鏡下看不到任何腺或鱗的分化特征,只是電鏡下有腺或鱗的分化跡象,所以該類型肺癌也只有在手術(shù)切除的標(biāo)本中才能診斷,且不能借助于免疫組化來輔助判斷LCC.但由于對(duì)該類型腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握的不嚴(yán)格,國內(nèi)LCC的診斷并未達(dá)到9%的比例,而是將有些病例錯(cuò)誤地劃入了低分化腺鱗癌的范疇.

2.4 腺鱗癌(adenosquamous cell carcinoma)

腺鱗癌只占據(jù)所有肺癌的0.6%-2.3%,屬少見肺癌類型.當(dāng)癌組織中同時(shí)含有腺癌和鱗狀細(xì)胞癌成分,且每種成分至少占10%以上時(shí)才可診斷為腺鱗癌,故該類型肺癌也是只能出現(xiàn)在手術(shù)切除的大標(biāo)本病理報(bào)告中.診斷時(shí)切忌將似有腺或鱗狀分化、但分化證據(jù)又不足的大細(xì)胞癌亞型誤歸入低分化腺鱗癌類型.

2.5 肉瘤樣癌(sarcomatoid carcinoma)

肉瘤樣癌為一類分化差的非小細(xì)胞癌,其亞類包括:多型癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤.其中多型癌的定義為任何一種非小細(xì)胞癌類型(腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌)混合肉瘤樣成分如梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞成分等;肺母細(xì)胞瘤好發(fā)于成人,由胚胎性間質(zhì)和上皮成分組成.

2.6 神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma)

按照分化程度,神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為高、中、低分化,具體對(duì)應(yīng)的腫瘤類型為類癌、不典型類癌、小細(xì)胞癌/大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,對(duì)各類型的病理診斷均有明確指標(biāo)要求.從組織發(fā)生、分子異常改變、組織形態(tài)學(xué)、免疫表現(xiàn)檢測、臨床治療及預(yù)后等方面,小細(xì)胞癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有很大的相似性.

2.6.1 小細(xì)胞癌 小細(xì)胞癌的演變很復(fù)雜,目前只保留小細(xì)胞癌和復(fù)合型小細(xì)胞癌兩個(gè)亞型,后者亞型是指小細(xì)胞癌混合非小細(xì)胞癌成分.該亞型提示臨床其治療效果可能不如單純小細(xì)胞癌敏感.

2.6.2 大細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌 與小細(xì)胞癌相似,有大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和復(fù)合型大細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩個(gè)亞型.與小細(xì)胞癌的主要區(qū)別在于瘤細(xì)胞大小和形態(tài),大小應(yīng)大于3個(gè)正常淋巴細(xì)胞體積,形態(tài)顯示瘤胞漿豐富,更具有上皮分化特征,核仁明顯是其主要病理特點(diǎn).同一腫瘤中也可出現(xiàn)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與小細(xì)胞癌的混合成分,目前WHO分類認(rèn)為此時(shí)可看作小細(xì)胞癌的亞型之一.

2.6.3 類癌和不典型類癌 前者為低度惡性而后者惡性度稍高.兩者之間的區(qū)別在于每10個(gè)高倍視野2個(gè)核分裂像為界,另外,小灶壞死的有無也是其鑒別診斷指標(biāo)之一.與類癌相比,不典型類癌常發(fā)生于外周,轉(zhuǎn)移率增加,預(yù)后相對(duì)較差.目前研究結(jié)果[17]表明10%-15%的典型類癌和40%-50%的不典型類癌發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5%-20%的遠(yuǎn)處器官,如骨或肝臟等的轉(zhuǎn)移.類癌和其它肺癌不同,該腫瘤與吸煙無關(guān),但在分子病理方面與其它類型的肺癌有許多相似之處.總的來說典型類癌和不典型類癌分子生物學(xué)方面的改變基本一致,不同的是3p和位于13p14的RB基因的等位基因缺失很少發(fā)生在類癌,但可發(fā)生于20%和40%不典型類癌中.類癌獨(dú)有的改變特征是經(jīng)常出現(xiàn)MEN1基因的突變但缺乏蛋白表達(dá)[18],這種MEN1基因的等位缺失發(fā)生于11P13.與其它肺癌相比,除了RASFF1A (位于3p21.3)和caspase-8基因外,類癌中很少有基因發(fā)生甲基化.

2.7 涎腺源性癌(carcinoma of the salivary glands)

該類型肺癌來源于支氣管粘膜腺體,與發(fā)生于涎腺內(nèi)的相同類型癌一致,主要類型有腺樣囊性癌、粘液表皮樣癌、肌上皮癌、惡性多形性腺瘤等.

3 總結(jié)

總之,國際多學(xué)科肺腺癌新的組織學(xué)分類在提示肺腺癌預(yù)后及指導(dǎo)治療方面提供了更加詳細(xì)準(zhǔn)確的病理信息.建議廢除BAC類型,拓展了腺癌癌前的范疇,增加了MIA、LP亞型及腸型腺癌變異型;對(duì)于多種腺癌形態(tài)的病例,建議不再使用混合型腺癌類型,而代之于優(yōu)勢亞型為主并注明各成分含量的病理診斷報(bào)告模式;為滿足晚期肺癌患者靶向治療或個(gè)體化治療的需求,建議在活檢標(biāo)本中盡可能區(qū)分腺癌、鱗狀細(xì)胞癌亞型,必要時(shí)需進(jìn)行免疫表型檢測,盡量不使用NSCLC NOS的診斷名詞.腺癌以外其它類型或亞型肺癌則仍保留2004年WHO肺腫瘤分類原則.