徐 釗，賈天凌，曹于平

(南京海辰藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210046)

免疫增強(qiáng)劑是指單獨(dú)或與抗原同時(shí)使用時(shí)能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答的物質(zhì)，可通過不同的作用方式增強(qiáng)機(jī)體的特異性和非特異性免疫應(yīng)答[1]。目前，免疫增強(qiáng)劑的種類繁多，在此將其分為5類，并就其作用機(jī)制和研究應(yīng)用進(jìn)展介紹如下。

1 微生物來源的藥物

1.1 卡介苗(BCG)

BCG為減毒的牛型結(jié)核桿菌，可非特異地改變機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力，一般可分為活菌苗和死菌苗兩種。BCG含有多種發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用的物質(zhì)，作用不盡相同。到目前為止，已提取出的組分主要包括卡介苗素(BCG－PSN)、卡介苗多糖(BCG－PSA)、卡介苗胞壁酰二肽(BCG－MDP)、卡介苗細(xì)胞壁骨架(BCGCWS)和卡介苗甲醇提取殘余物(BCG－MER)等。其中，BCGPSA和BCG－PSN為良好的巨噬細(xì)胞激活劑，而BCG－CWS和BCG－MDP具有免疫佐劑的功效，BCG－MER對惡性黑色素瘤具有良好的治療效果[2]。BCG曾廣泛用于多種腫瘤疾患的臨床治療，如黑色素瘤、急性粒細(xì)胞白血病、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等。但近年來，隨著腫瘤生物治療的進(jìn)展，BCG的應(yīng)用已日趨減少[3]。

1.2 草分枝桿菌(Mycobac terium phlei)

草分枝桿菌中的主要活性成分為滅活的草分枝桿菌，一般情況下對人體不致病，主要通過影響機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)來對免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而達(dá)到治療疾病的目的。其作用機(jī)制為[4]:1)顯著增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，一般用藥后均可見T3、T4以及T4/T8均明顯增加;促進(jìn)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素2(IL－2)、白細(xì)胞介素4(IL－4)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素γ(IFN－γ)等;還可顯著增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞的活力。2)增強(qiáng)Th細(xì)胞的活性，促進(jìn)B細(xì)胞生長因子和B細(xì)胞分化因子的分泌，進(jìn)而刺激B細(xì)胞進(jìn)入增殖和分化階段，產(chǎn)生特異性抗體。3)促進(jìn)單核－巨噬細(xì)胞的功能和代謝，促使其釋放大量的O2－，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子，促進(jìn)脾粒和細(xì)胞骨髓多能干細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的前體增殖，使白細(xì)胞介素1(IL－1)的分泌增加[3]。草分枝桿菌主要用于肺癌、大腸癌、扁平疣、帶狀皰疹和哮喘的臨床治療，以及單純皰疹和復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、尖銳濕疣等的預(yù)防和治療。

1.3 短小棒狀桿菌(Corynebac terium parvum，CP)

短小棒狀桿菌為一種具有免疫增強(qiáng)和抗腫瘤作用的厭氧性棒狀桿菌，經(jīng)甲醛滅活或加熱后制成菌苗，注射入機(jī)體內(nèi)可引起肝、脾腫大和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，激活巨噬細(xì)胞并明顯增強(qiáng)其吞噬活性，發(fā)揮免疫輔佐作用。其對鱗癌、黑色素瘤等均具有一定的療效，但同時(shí)可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、嗜睡、血壓升高、呼吸困難以及白細(xì)胞減少和肝損傷等不良反應(yīng)，一般較少見，且大多可耐受[3]。

1.4 多抗甲素(polyactin A，PAA)

多抗甲素為我國首創(chuàng)的一種免疫增強(qiáng)劑，屬于糖蛋白，是由α－溶血性鏈球菌33號菌株經(jīng)培養(yǎng)和提純后得到的多糖類物質(zhì)α－甘露聚糖肽。進(jìn)入消化道后，多抗甲素可被消化酶分解為低聚甘露糖和堿性多肽兩部分，而甘露聚糖經(jīng)相應(yīng)酶不完全水解后可產(chǎn)生甘露寡糖(MOS)，再通過這幾種生物活性物質(zhì)發(fā)生作用[5]。其作用機(jī)制為:激活并促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能;增強(qiáng)和改善機(jī)體的應(yīng)激機(jī)能和免疫活性;提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。多抗甲素常用于白癜風(fēng)、結(jié)節(jié)性紅斑等疾病的臨床治療。

1.5 其他細(xì)菌制劑

必思添(biostim)是由肺炎克雷伯菌K201菌株中提取和純化的一種糖蛋白，對細(xì)胞的趨化具顯著的增強(qiáng)作用，還可增加IL－1的分泌。烏苯美司(ubenimex)為一種于橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌的過濾液中發(fā)現(xiàn)并經(jīng)提取和合成出的小分子二肽類化合物，可發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)宿主細(xì)胞免疫功能的雙重作用。多價(jià)細(xì)菌溶解產(chǎn)物(bacteriallysates)提取自8種常見的呼吸道致病菌，具有激活黏膜分泌免疫球蛋白的活性[6]。

2 生物因子類藥物

2.1 胸腺素(thym iosin)

目前臨床上使用的胸腺素主要為從小牛胸腺中純化而得的胸腺素組分5，或被稱為胸腺素F5(thymiosin fraction 5)，含有40余種肽類，具有免疫調(diào)節(jié)活性，且作用無種屬特異性[7]。胸腺素α原(prothymiosin alpha，ProTα)是胸腺素F5的活性成分之一，具有免疫調(diào)節(jié)活性[8]。ProTα在核內(nèi)和胞外的作用機(jī)制可能不同:當(dāng)以外源形式用于體外試驗(yàn)時(shí)，ProTα可促進(jìn)脾細(xì)胞分泌IFN－γ，IFN－α和TNF－α[9]，可與酪氨酸磷酸化STAT3轉(zhuǎn)錄因子的氨基末端結(jié)合，在免疫防御中起重要作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在凋亡細(xì)胞中，ProTα被caspases切割后可產(chǎn)生多個(gè)C末端片段，這些片段具有刺激外周單核細(xì)胞增殖、自體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、上調(diào)CD25和黏附分子的表達(dá)以及淋巴細(xì)胞活化等免疫調(diào)節(jié)作用[11]。ProTα可用于先天性或獲得性T細(xì)胞免疫缺陷病、自身免疫病和腫瘤等疾病的臨床治療。

2.2 新生牛肝活性肽

新生牛肝臟中含有一種對肝細(xì)胞有絲分裂、肝細(xì)胞再生和細(xì)胞DNA合成具有刺激和促進(jìn)作用的生物活性物質(zhì)，即肝細(xì)胞刺激因子(hepatic simulator substance，HSS)。HSS為一種小分子多肽，具有多種生物學(xué)活性[12]。HSS可促進(jìn)由ConA誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，增加由DNFB誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)度;還可提高小鼠血清抗體水平和促進(jìn)溶血空斑形成，從而提高小鼠的體液免疫功能;另外對NK細(xì)胞的殺傷活力也具有明顯的增強(qiáng)作用[13]。

2.3 熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)

熱休克蛋白又稱為應(yīng)激蛋白，是一種由熱休克基因所編碼的伴隨細(xì)胞蛋白。按照相對分子質(zhì)量的大小分可為HSP90，HSP70，HSP60以及小HSP等4個(gè)家族，其中HSP70可協(xié)助抗原提呈細(xì)胞將抗原提呈給T細(xì)胞而參與細(xì)胞免疫[14－15]。另有研究表明，外源性細(xì)胞外HSP70可刺激樹突狀細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放多種促炎因子，如一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子α(TNF－α)、IL－1和白細(xì)胞介素6(IL－6)等，從而增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能[16－18]。

2.4 其他

轉(zhuǎn)移因子(transfer factor，TF)可通過促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生和干擾素的釋放等，同時(shí)發(fā)揮增強(qiáng)特異性和非特異性免疫反應(yīng)的作用。干擾素(interferon，IFN)按照細(xì)胞來源的不同可分為IFN－α，IFN－β和IFN－γ3型，分別由外周白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。干擾素的作用機(jī)制為增強(qiáng)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能，提高NK細(xì)胞的活力，并誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL－2受體以增強(qiáng)其對IL－2的反應(yīng)。免疫核糖核酸(immunogenic RNA，iRNA)為從致敏淋巴細(xì)胞中抽提出來的一種核糖核酸，可與腫瘤特異性抗原結(jié)合為復(fù)合物，從而引起特異性的抗腫免疫反應(yīng);iRNA中的mRNA可將抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)的密碼信息進(jìn)行傳遞以發(fā)揮抗腫瘤作用;存在免疫監(jiān)視，對自身的組織不起作用[3]。

3 人工合成類藥物

3.1 左旋咪唑(levam isole，LMS)

左旋咪唑?yàn)橐环N免疫恢復(fù)劑，對巨噬細(xì)胞或T細(xì)胞功能減退的患者具有恢復(fù)作用，而對免疫功能正常的患者無效。對免疫系統(tǒng)的功能主要包括:增加機(jī)體產(chǎn)生抗體的水平;增加IgA含量;促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和成熟，增強(qiáng)其吞噬和趨化功能，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子;增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，激活和提高補(bǔ)體活性[19]。左旋咪唑臨床上曾用于小兒哮喘、難治性血小板減少性紫癜、乙型肝炎病毒攜帶以及白癜風(fēng)等。其長期使用可能引起肝損傷和粒細(xì)胞減少，國內(nèi)外也曾有引起腦炎綜合征的報(bào)道[2]。

3.2 咪喹莫特(im iquim od)

咪喹莫特及其類似物是人工合成的小分子藥物中唯一的干擾素誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)干擾素和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗病毒和抗增殖作用[20]。其作用的機(jī)制為:提高 IFN－α，TNF－α和IL－6的含量;增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的抗原特異性反應(yīng);在IL－4和IFN－γ存在的情況下可增加IgM的產(chǎn)生;增加IL－6，白細(xì)胞介素8(IL－8)，白細(xì)胞介素10(IL－10)、粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)的含量[21]。咪喹莫特可用于傳染性軟疣、尋常扁平疣、單純皰疹等，以及皮膚腫瘤性病變[22]，如惡性黑色素瘤、原位鱗癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等的臨床治療[23]，具有高效性和良好的耐受性。

3.3 其他

匹多莫德(pidotimod)為一種合成的高純度二肽類免疫促進(jìn)劑，具有口服生物活性，可通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬活性、激活NK細(xì)胞以及促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖、刺激IL－2和IFN－γ等細(xì)胞因子產(chǎn)生而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[24]。二硫卡鈉(ditiocarb sodium)對肝臟生成特異性因子或胸腺生成血清胸腺因子具有調(diào)節(jié)作用，從而刺激前體細(xì)胞分化為T細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)T細(xì)胞成熟的各個(gè)階段。

4 微量元素類藥物

4.1 硒制劑(selenium)

硒為人體必需的微量元素之一，可有效提高細(xì)胞免疫和體液免疫功能。與無機(jī)硒比較，硒酵母、硒酸脂多糖以及富硒麥芽等有機(jī)硒具有高生物活性且不易蓄積和毒性低的特點(diǎn)，更符合人體的生理特點(diǎn)和臨床需求[2]。硒對病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染、病毒感染性克山病以及艾滋病等均具有防治作用。同時(shí)，硒還是多種腫瘤強(qiáng)有力的抑制劑、預(yù)防劑和輔助治療劑，可有效減輕化學(xué)治療藥物的毒副反應(yīng)，顯著提高患者機(jī)體對抗腫瘤藥物的耐受能力[2]。其作用機(jī)制主要為:刺激淋巴細(xì)胞增殖;活化含細(xì)胞毒性的T細(xì)胞和中性殺傷細(xì)胞;促進(jìn)IFN的合成;選擇性降低T細(xì)胞抑制因子;增加吞噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用等。

4.2 鋅制劑(zinc)

鋅制劑的作用機(jī)制主要為:在缺鋅條件下胸腺素活性下降，補(bǔ)鋅可將其恢復(fù)至正常水平;在缺鋅條件下可見IL－2水平降低，NK細(xì)胞活性降低，補(bǔ)鋅后恢復(fù);在缺鋅條件下，可見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血清總蛋白水平下降，其中球蛋白和白蛋白水平也顯著降低，并破壞部分免疫記憶細(xì)胞，對巨噬細(xì)胞功能也有一定的影響;可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化、B淋巴細(xì)胞激活，從而刺激免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[2]。鋅制劑多用于腸病性肢端皮炎、尋常性痔瘡、脂溢性皮炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎等的臨床治療，治療的不良反應(yīng)有惡心和嘔吐等消化道癥狀。

5 天然類藥物

5.1 黃芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)

黃芪多糖為黃芪中最重要的天然活性成分之一，是黃芪中起決定性因素的一類大分子化合物。黃芪多糖可顯著提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，對艾滋病等多種免疫缺陷癥均有良好的防治作用[25]。黃芪多糖可促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL－1，同時(shí)抑制前列腺素E2(PGE2)的合成;體內(nèi)應(yīng)用可明顯提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)已受抑的IL－2的產(chǎn)生及IL－2受體的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖等[26]。但對于黃芪多糖更深入的作用機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。

5.2 姜黃素(curcum in)

姜黃素為從姜黃中提取得到的主要有效成分，具有免疫調(diào)節(jié)作用，且與劑量有關(guān)，可能的機(jī)制與抑制免疫細(xì)胞NF－κB的活化有關(guān)[27]。

5.3 其他

此外，淫羊藿多糖、板藍(lán)根多糖、蜂膠以及人參皂苷和當(dāng)歸多糖等均對細(xì)胞免疫和體液免疫具一定的增強(qiáng)作用，有望成為新的免疫增強(qiáng)劑[28]。香菇多糖可提高巨噬細(xì)胞活性和IL－1體外誘導(dǎo)活性，增強(qiáng)其紅細(xì)胞CR1的活性以及清除循環(huán)免疫復(fù)合物的能力，從而增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能。近年來，中藥由于其良好的藥效受到越來越多的關(guān)注，但中藥類免疫增強(qiáng)劑有其明顯的弱點(diǎn)，如用藥劑量大、產(chǎn)地與采收時(shí)間的差異會(huì)影響有效成分含量、起效較慢、研發(fā)水平較低、政策不健全等。

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