劉俊

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖241001）

華法林是20世紀40年代由美國Wisconsin大學合成的臨床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝藥，因其具有抗凝和溶栓雙重調(diào)節(jié)作用、療效顯著、作用持續(xù)時間長、服用方便、價格低廉而應用于心臟人工瓣膜置換術后、非瓣膜性心房纖顫或心房撲動、肺栓塞以及深靜脈血栓抗凝治療[1]。但華法林療效存在明顯個體差異和種族差異，藥物安全范圍窄且存在較多的影響因素，抗凝不足導致血栓的發(fā)生，使用過量可引起出血等并發(fā)癥。因此，華法林抗凝治療期間應定期監(jiān)測凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）。本文報道2例華法林相關性出血案例，分析華法林所致出血的原因，旨在減少和避免華法林出血事件的發(fā)生。

1 病例介紹

1.1 病例1

患者，男，47歲，因“突發(fā)劇烈胸背部疼痛 1天”于2012年4月3日入院。高血壓病史3年，自服降壓藥（具體不詳），血壓控制欠佳，否認食物、藥物過敏史。入院查體：體溫（T）36.5℃，心率（HR）85 次 /min，呼吸（R）16 次 /min，血壓（BP）156/102 mmHg（左上肢），139/89 mmHg（右上肢），166/87 mmHg（左下肢），163/83 mmHg（右下肢），血氧飽和度（SpO2）91%。胸部CT：胸主動脈夾層（Debakey I型）。臨床診斷：胸主動脈夾層（Standford A型），原發(fā)性高血壓。

入院后行“主動脈成形術＋升主動脈置換術＋主動脈弓置換術＋支架象鼻術”，術后給予控制心率、祛痰平喘，呼吸機輔助呼吸等對癥處理，并給予頭孢呋辛鈉1.5 g，ivgtt，bid預防手術感染。術后患者出現(xiàn)發(fā)熱，T 38.0℃，兩肺呼吸音粗，白細胞計數(shù) 10.2×109/L，中性粒細胞百分比（N%）84.8%；胸部X光片示：支氣管炎，胸主動脈擴張；多次痰培養(yǎng)結果示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、陰溝腸桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，先后給予頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉1.5 g，ivgtt，bid（4月 6日 -4月 12日）、頭孢曲松鈉 2.0 g，ivgtt，qd（4 月 13 日 -4 月 16 日）、亞胺培南-西司他汀鈉 0.5 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4月 22 日）、替 考 拉 寧 0.4 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4 月 27日）、左氧氟沙星 0.3 g，ivgtt，bid（4 月 23 日 -4月 27日）、 左氧氟沙星 0.1 g，po，qd（4月 22日 -5 月 10日），并給予氟康唑 0.2 g，po，qd（4 月22日-5月10日）預防真菌感染。患者于術后第3天 （4月6日）開始給予華法林抗凝治療（4.5 mg，po，qd），每日監(jiān)測 PT 和 INR，根據(jù) PT 和 INR調(diào)整華法林劑量，未發(fā)生出血并發(fā)癥。5月8日（術后33天）患者服用華法林（3.0 mg）后，全身多處皮膚散在分布米粒大小紅色出血點，以雙側(cè)小腿外側(cè)和雙側(cè)前臂多見；5月9日出血點延及大腿外側(cè)，部分出血點融合成片狀，查PT 30.0 s，INR 2.56，遂停用華法林，并觀察皮膚出血點變化；5月10日復查PT 30.0 s，INR 2.56，繼續(xù)停用華法林，并停用氟康唑和左氧氟沙星；5月11日皮膚出血點滿布雙下肢，復查 PT 31.7 s，INR 2.70，繼續(xù)停用華法林，未作其他特殊處理；5月12日皮膚出血點逐漸褪色，未新增出血點，PT 23.6 s，INR 2.03，遂開始恢復華法林（2.25 mg，po，qd）抗凝治療；5月13日皮膚出血點明顯好轉(zhuǎn)，PT 22.2 s，INR 1.91，華法林繼續(xù)維持2.25 mg；5月 14日皮膚出血點基本消退，復查 PT 18.1 s，INR 1.57，華法林劑量調(diào)整為3.0 mg，并給予維持治療3天后改用阿司匹林（0.1 g，po，qd）終身抗血小板治療。

1.2 病例2

患者，男，87歲，因“雙下肢水腫半月，發(fā)熱1周”于2012年4月25日入院。有“前列腺肥大”病史20余年，一直口服非那雄胺；7年前行“主動脈瓣置換術（生物瓣）＋升主動脈成形術”，術后一直口服華法林和曲美他嗪；有“阿司匹林、四環(huán)素”過敏史。 入院查體：T 36.7℃，HR 79次 /min，R 20 次 /min，BP 129/59 mmHg，WBC 37.9×109/L，N%95.4% ，血小板（PLT）計數(shù)898×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）54.8 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）100.9 U/L，C 反應蛋白（CRP）74.0 mg/L，紅細胞沉降率（ESR）52 mm/h。臨床診斷：發(fā)熱待查，敗血癥。

患者入院后給予華法林（3.0 mg，po，qd）、非那雄胺（5 mg，po，qd）、曲美他嗪（20 mg，po，tid）、氯化鉀（1.0 g，po，tid）、螺內(nèi)酯（40 mg，po，bid）和呋塞米（20 mg，iv，qd）、復方甘草酸苷（100 mL，ivgtt，qd）和雙環(huán)醇（5 mg，po，tid）、青霉素鈉（480萬 U，ivgtt，q8h）和左氧氟沙星（0.3 g，ivgtt，bid）。4月26日患者出現(xiàn)牙齦輕度出血，后自行好轉(zhuǎn)，查PT 33.6 s，INR 2.85，未予特殊處理。次日患者體溫再次升高到39.0℃，遂將抗菌藥物改為哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉（4.5 g，ivgtt，q8h）和比阿培南（0.6 g，ivgtt，bid），其余治療藥物不變。5 月 3 日患者體溫恢復正常，但出現(xiàn)腹痛，并嘔出少量咖啡樣物質(zhì)，左側(cè)手背出現(xiàn)大片紫斑，立即行胃腸減壓并給予注射用生長抑素5 mg靜脈持續(xù)泵入，qd，急查PT和INR示，血液不凝，INR測不出，大便隱血（－），復查 PT 74.2 s，INR 5.99，立即給予冷沉淀10 U和新鮮冰凍血漿500 mL，并停用華法林。5月4日患者出血癥狀逐漸緩解，復查PT 18.6 s，INR 1.59，給予氯吡格雷 75 mg，po，qd終身抗血小板治療。5月5日患者未再出血，感染癥狀得到控制，痊愈出院。

2 討論

2.1 華法林相關性出血發(fā)生特點

華法林主要不良反應為出血，出血危險性為1%～5%，常見的出血表現(xiàn)為鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血，嚴重者可導致消化道、泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命，其出血的發(fā)生主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)，當INR從2.0～2.9上升至3.0～ 4.4時，出血發(fā)生率增加1倍；INR值在4.5～ 6.9時，出血發(fā)生率增加4倍；超過 7.0時，出血概率增加 5倍，且與死亡有高度相關性[2]。但病例1患者發(fā)生皮下出血時 INR為 2.56，INR最高值僅為 2.70，國內(nèi)大多數(shù)報道的華法林引起的出血病例均在INR＞3.0，而INR在3.0以下的低強度引起的出血較為少見，具體原因不明確，吳明東[2]認為 INR＜3.0時發(fā)生的出血與創(chuàng)傷或者胃腸、尿道潛在損傷有關。提醒臨床在給予患者服用華法林期間，不僅要監(jiān)測INR，對于具有高危出血傾向的患者應密切觀察其用藥后是否有出血情況發(fā)生。

華法林的出血多發(fā)生在治療后6～12周[3]，提示華法林在治療初期，其抗凝作用波動較大，應密切監(jiān)測PT和INR，一般在治療初期應每日監(jiān)測PT和INR，穩(wěn)定至少2天后可每周監(jiān)測2～3次至第4周。

2.2 華法林相關性出血發(fā)生原因

2.2.1 年齡與出血的關系 年齡被認為是應用華法林出血的獨立危險因素，隨著年齡增長，肝臟代謝與腎臟排泄能力下降，華法林清除率降低。因此，老年患者對華法林的敏感性增高，更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。耿強等[4]對201例65歲以上老年患者口服華法林的安全性研究表明，65歲以上老年患者出血發(fā)生率達14.3%。病例2中患者為87歲高齡人群，出血風險性極高，華法林劑量應適當減少，建議60歲以上老年患者，年齡每增加10歲，華法林劑量應降低8%[5]。

2.2.2 患者病理狀態(tài)對出血的影響 凝血因子主要通過肝臟合成，肝功能異?；颊咂淠蜃雍铣赡芰档?，使機體凝血過程受到影響，從而增強華法林的抗凝作用。文獻報道[6]，肝功能受損患者服用華法林后較易發(fā)生出血，飲酒過量導致肝損傷以及嚴重的肝臟疾病患者服用華法林后INR均較高。另外，患者術后處于應激狀態(tài)，可導致血漿蛋白水平較低，血漿蛋白水平降低可影響華法林的體內(nèi)分布，導致華法林游離血藥濃度明顯增加，抗凝作用增強。

2.2.3 藥物相互作用可導致出血 上述病例均先后使用較多廣譜抗菌藥物，廣譜抗菌藥物的長期使用可抑制腸道細菌產(chǎn)生維生素K，使維生素K生成和吸收減少，導致維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強華法林的抗凝作用。尤其病例1中的患者在服用華法林期間聯(lián)合使用氟康唑和左氧氟沙星，此兩種藥物與華法林存在藥動學相互作用。華法林在體內(nèi)主要經(jīng)過肝臟CYP2C9代謝，而氟康唑為CYP2C9作用底物，可抑制該酶活性，使華法林代謝減慢，增強其抗凝作用。美國胸科醫(yī)師協(xié)會 （ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2008版）將常見藥物對華法林抗凝作用的影響程度分為增強和減弱，并按作用強弱分為較強、強、弱、較弱4個等級，氟康唑?qū)θA法林作用的影響定義為較強增強抗凝作用。Turrentine MA[7]報道，6名服用華法林6個月以上的女性患者，服用氟康唑150 mg后，第 2天 PT升高 11%，第 5天PT升高34%，第8天升高2%，半數(shù)患者INR超過4.0或發(fā)生出血。國內(nèi)也有文獻[8]報道華法林與氟康唑聯(lián)合應用致INR升至7.31。另外，左氧氟沙星等喹諾酮類抗菌藥物可使華法林從血漿蛋白結合部位釋放出來，使華法林游離濃度升高，抗凝作用增強。

2.2.4 飲食習慣對華法林抗凝作用的影響 華法林的抗凝血作用和效應能被維生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大劑量維生K1（大于 5 mg）可抵抗華法林的作用1周以上，聚集在肝臟的維生素K1可通過旁路被維生素K環(huán)氧化物還原酶所還原。因此，華法林抗凝治療期間進食富含維生素K的食物應盡量恒定，如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、花菜、甘藍、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、橄欖油、荷蘭芹、開心果、紫薰衣草、黃豆、豆油等，以減少或避免其對華法林作用的影響，減少INR的波動。

2.3 華法林相關性出血的處理 華法林出現(xiàn)抗凝過度，INR超出正常范圍或患者有高危出血傾向，應立即將華法林減量或停藥，監(jiān)測 INR至目標范圍內(nèi)再從小劑量開始應用。如患者有高危出血傾向者，可口服維生素K11.0～ 2.5 mg，緊急情況可緩慢靜脈注射維生素K15～10 mg，當有嚴重出血或INR＞20，可應用維生素K110 mg、冷凍新鮮血漿或凝血酶原復合物[3]。病例1患者出現(xiàn)皮下出血，出血程度較輕，經(jīng)停用華法林后癥狀逐漸緩解，未予特殊處理。而病例2中的患者出現(xiàn)全身多部位出血，尤其伴有消化道出血，經(jīng)及時果斷對癥止血處理，并給予新鮮冰凍血漿500 mL后，癥狀緩解，INR明顯降低，避免不良事件的發(fā)生。

因此，建議臨床在使用華法林期間應注意：①華法林治療初期應密切監(jiān)測PT和INR，觀察患者用藥后是否有出血并發(fā)癥的發(fā)生，如出現(xiàn)抗凝過度，INR超過正常范圍，或患者有高危出血傾向，應將華法林減量或停藥，待INR降至正常范圍后再從小劑量開始應用。②重視華法林抗凝作用的影響因素，關注特殊人群華法林的使用，如老年患者、肝腎功能不全患者或有出血高危因素者，華法林應適當減量，并密切觀察患者用藥后的出血發(fā)生情況。尤其是藥物相互作用，應盡量避免使用對華法林抗凝作用有影響的藥物，如必須聯(lián)合使用者，應注意藥物劑量的調(diào)整。③對于華法林高敏感性體質(zhì)患者，華法林應從小劑量開始應用，逐漸增加劑量，有條件者可進行華法林基因多態(tài)性檢測，針對患者個體差異實施個體化給藥。

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