周學(xué)鋒王曉璐楊海耿傳信

（1青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東青島266042；2青島市腫瘤醫(yī)院藥劑科）

妊娠期哮喘合并呼吸系統(tǒng)感染的用藥安全

周學(xué)鋒1王曉璐1楊海1耿傳信2

（1青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東青島266042；2青島市腫瘤醫(yī)院藥劑科）

妊娠期用藥安全是合理用藥的重要組成部分，妊娠期哮喘發(fā)作合并呼吸系統(tǒng)感染時(shí)，哮喘控制藥物及抗菌藥物的使用都將受到限制。本文對(duì)以上兩類(lèi)藥物在妊娠期的合理使用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

妊娠期；哮喘；呼吸系統(tǒng)感染；用藥安全

妊娠期間用藥可通過(guò)胎盤(pán)屏障直接影響胚胎及胎兒，因此妊娠期作為一個(gè)特殊的生理時(shí)期，用藥應(yīng)受到嚴(yán)格控制[1]。

哮喘是一種臨床表現(xiàn)明顯，具有突發(fā)性、易反復(fù)發(fā)作、病因多變等特點(diǎn)的綜合征。各種類(lèi)型的呼吸道感染，如病毒性感染、支原體感染、細(xì)菌性感染等并不引起氣道過(guò)敏反應(yīng)，但感染可致氣道分泌物增多，加重哮喘患者的氣道狹窄，使哮喘發(fā)作或加重。此時(shí)抗菌藥物的使用是必須的，有效的抗菌藥物治療可緩解癥狀。當(dāng)妊娠期哮喘發(fā)作合并感染，特別是重癥哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)下感染未得到有效控制時(shí)，不僅危及孕婦，而且可造成胎兒缺氧、發(fā)育受阻，甚至發(fā)生更為嚴(yán)重的后果。本文就常用平喘藥及呼吸系統(tǒng)抗感染藥物的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供參考。

1 妊娠期藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物安全性分級(jí)

妊娠期婦女各系統(tǒng)均有明顯的生理改變，體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)改變主要有胃酸、胃蛋白酶分泌減少，胃排空減慢，使口服吸收的藥物吸收速度減慢，藥物吸收量減少；藥物分布容積增大，血液量增加，用藥劑量相應(yīng)增加；藥物經(jīng)肝臟代謝減慢，經(jīng)肝臟代謝或?qū)Ω闻K有損害的藥物禁用；腎小球?yàn)V過(guò)率增加，腎臟負(fù)擔(dān)增加，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物慎用。

根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將妊娠期用藥分為A、B、C、D、X 5類(lèi)[2]。A類(lèi)藥物是指經(jīng)臨床對(duì)照研究，無(wú)法證實(shí)藥物在妊娠早期與中晚期對(duì)胎兒有危害作用，對(duì)胚胎、胎兒傷害可能性最小，無(wú)致畸性的藥物，如適量維生素，但該類(lèi)藥物較少。B類(lèi)藥物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，未見(jiàn)對(duì)胚胎、胎兒有危害；無(wú)臨床對(duì)照試驗(yàn)，未得到有害證據(jù)；較為安全，可以在醫(yī)師觀察下使用，妊娠期可選用的多為該類(lèi)藥物。C類(lèi)藥物是指動(dòng)物研究時(shí)對(duì)胎兒有害，未在人類(lèi)研究中證實(shí)，對(duì)孕婦用藥需權(quán)衡利弊，選擇性使用。D類(lèi)藥物有證據(jù)表明對(duì)胎兒有危害，除非用藥有絕對(duì)效果，否則不考慮用藥。X類(lèi)藥物經(jīng)各種實(shí)驗(yàn)證實(shí)會(huì)導(dǎo)致胚胎、胎兒異常，禁用于妊娠期。

2 平喘藥

妊娠期治療哮喘的用藥原則是盡可能使用非藥物療法以減輕藥物對(duì)胎兒的損害；盡量避免使用對(duì)孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物；如果病情需要用藥，應(yīng)將劑量盡量控制在最低水平；盡可能通過(guò)吸入方式給藥，減少口服或注射等全身給藥。

治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物[3]?？刂扑幬镄栝L(zhǎng)期使用，主要是通過(guò)抗炎作用來(lái)維持控制哮喘。其中包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、全身用糖皮質(zhì)激素、抗白三烯類(lèi)藥物、長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑（須與ICS聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、過(guò)敏介質(zhì)阻釋劑、IgE抗體及其他有助于減少全身用糖皮質(zhì)激素劑量的藥物等。緩解藥物通過(guò)迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入性β2腎上腺素受體激動(dòng)劑、吸入性M膽堿受體拮抗劑、短效茶堿及短效口服β2腎上腺素受體激動(dòng)劑等，一般按需使用。

2.1 糖皮質(zhì)激素類(lèi)

目前認(rèn)為哮喘是以氣道慢性高反應(yīng)性炎癥的表現(xiàn)為主，因此治療的關(guān)鍵是預(yù)防發(fā)作的抗炎治療。糖皮質(zhì)激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物，給藥途徑包括吸入給藥、口服給藥和靜脈給藥等。

2.1.1 吸入給藥 吸入性糖皮質(zhì)激素為首選途徑。通過(guò)吸氣過(guò)程給藥，藥物直接作用于呼吸道，局部發(fā)揮藥效，所需劑量較小，可明顯降低全身用藥的副作用。其中布地奈德屬妊娠期B類(lèi)藥物，是妊娠期應(yīng)用最為普遍且安全的吸入藥物，常規(guī)治療量對(duì)胎兒無(wú)不良反應(yīng)。其他吸入性糖皮質(zhì)激素如氟替卡松為C類(lèi)藥物。ICS在口咽部局部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后及時(shí)用清水含漱口咽部，選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧器可減少上述不良反應(yīng)。

2.1.2 口服給藥 口服糖皮質(zhì)激素分為短效和長(zhǎng)效兩種。潑尼松是較為普遍的口服糖皮質(zhì)激素，目前認(rèn)為口服小于10 mg/d，對(duì)孕婦及胎兒的不良反應(yīng)較小。地塞米松、倍氯米松為C類(lèi)，曲安奈德有報(bào)道可致胎兒嚴(yán)重對(duì)稱(chēng)性宮內(nèi)發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多，慎用[4]。

2.1.3 靜脈用藥 嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，持續(xù)吸入β2腎上腺素受體激動(dòng)劑或合并抗膽堿藥，同時(shí)靜脈滴入甲基強(qiáng)的松龍40～ 80 mg/d，一般不少于3 d，可有效緩解癥狀[5]。

2.2 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑

本類(lèi)藥物通過(guò)激動(dòng)呼吸道的β2受體，激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離 Ca2+減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制炎性細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)，增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)與黏液清除，降低血管通透性，減輕呼吸道水腫，而發(fā)揮平喘作用[6]，是治療支氣管哮喘急性發(fā)作的一線(xiàn)用藥，適用于妊娠期各種程度的哮喘患者。臨床常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林，其中特布他林霧化吸入不良反應(yīng)較少，較為安全，為B類(lèi)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及孕期未有致畸報(bào)道；沙丁胺醇為C類(lèi)，能通過(guò)胎盤(pán)屏障，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，有胎仔腭裂的發(fā)生，與劑量呈正相關(guān)[7]。長(zhǎng)效吸入劑如沙美特羅、福莫特羅等均為C類(lèi)藥物。

2.3 黃嘌呤類(lèi)藥物

該類(lèi)藥物通過(guò)松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞，增強(qiáng)膈肌運(yùn)動(dòng)、抗炎等發(fā)揮治療作用。藥物治療范圍窄，治療濃度與中毒濃度近，應(yīng)用時(shí)需要檢測(cè)血藥濃度，調(diào)整劑量。主要有茶堿、氨茶堿、二羥丙茶堿，均為C類(lèi)藥，目前尚無(wú)明顯的致畸報(bào)道。茶堿可通過(guò)胎盤(pán)屏障，母體和臍帶血清中的茶堿濃度無(wú)顯著差異。當(dāng)血藥濃度大于10 μg/mL，可出現(xiàn)短暫的新生兒嘔吐、震顫和心動(dòng)過(guò)速[8]。美國(guó)哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目（NAEPP）更新指南中指出，臨床實(shí)踐和研究證明妊娠期應(yīng)用推薦劑量（血清濃度5～12 μg／mL）是安全的。孕婦應(yīng)用氨茶堿可減少妊娠高血壓綜合征和低體重兒的發(fā)生率，但可能會(huì)提高早產(chǎn)和先兆子癇的發(fā)生率[9]。

2.4 M膽堿受體拮抗劑

通過(guò)減低迷走神經(jīng)張力，降低環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP），使支氣管平滑肌松弛。臨床常用藥異丙托溴胺為B類(lèi)藥物，該藥吸入劑循環(huán)吸收量少，無(wú)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及全身副作用，是目前認(rèn)為較為安全的藥物。

2.5 過(guò)敏介質(zhì)阻釋劑

該類(lèi)藥物作用機(jī)理是穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜，抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放。此外，尚可阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性，從而抑制速發(fā)型和遲發(fā)型過(guò)敏性哮喘，也可預(yù)防運(yùn)動(dòng)和其他刺激誘發(fā)的哮喘。其中色甘酸鈉屬B類(lèi)藥物，通過(guò)抑制肥大細(xì)胞磷酸二酯酶活性，起到抗炎作用，屬肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，本類(lèi)藥物作為預(yù)防用藥，藥物本身對(duì)支氣管無(wú)擴(kuò)張作用，在運(yùn)動(dòng)前或暴露于過(guò)敏原前，可預(yù)防哮喘發(fā)作[10]。

2.6 抗白三烯類(lèi)藥物

孟魯司特鈉、扎魯司特均屬于B類(lèi)藥物，在妊娠期應(yīng)用的安全性研究較少。如果該類(lèi)藥物在妊娠前使用哮喘控制較好，妊娠期不應(yīng)停用。2004年NAEPP指出，目前僅有很少數(shù)的證據(jù)證實(shí)妊娠期哮喘可以使用白三烯受體拮抗劑。FDA也只通過(guò)了白三烯受體拮抗劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果。此類(lèi)藥物對(duì)人類(lèi)母體和胎兒安全性的相關(guān)報(bào)道有限，白三烯受體拮抗劑不作為治療哮喘的首選用藥。

3 抗菌藥物

對(duì)于因感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作，積極抗感染治療、控制哮喘發(fā)作為首要治療目標(biāo)。妊娠期婦女抗菌藥物使用應(yīng)遵循下列原則：能用1種，只用1種，避免聯(lián)合用藥；能用療效肯定的老藥不用臨床證據(jù)不足的新藥；能小劑量用藥，不大劑量用藥；能用B類(lèi)，不用C、D類(lèi)；能局部用藥，不全身用藥。

3.1 B類(lèi)抗菌藥物

常用的哮喘合并感染的B類(lèi)抗菌藥物主要有：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（不包括酯化物、林可霉素類(lèi)等）[11-12]。

3.1.1 青霉素類(lèi) 該類(lèi)藥物殺菌原理是阻礙細(xì)胞壁的合成，哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，該類(lèi)藥物對(duì)人類(lèi)毒性較低，抗菌譜較窄。隨著青霉素的結(jié)構(gòu)改造可主要分為天然青霉素、耐酸青霉素、耐酶青霉素、廣譜青霉素、抗假單胞菌青霉素及青霉素與酶抑制劑的復(fù)合制劑等，各類(lèi)青霉素類(lèi)抗菌藥物對(duì)人體毒性小，其抗菌譜、抗菌作用、對(duì)酸和酶的穩(wěn)定性各有不同，抗菌作用各有特色，臨床上廣為使用，但過(guò)敏反應(yīng)及細(xì)菌耐藥性等原因限制了該類(lèi)藥物的使用[13]。

3.1.2 頭孢菌素類(lèi) 該類(lèi)藥物抗菌譜廣，第一、二代頭孢菌素主要對(duì)G＋球菌作用強(qiáng)，但第一代頭孢菌素有一定的腎毒性，選擇用藥時(shí)要慎重。第三代頭孢菌素對(duì) G－桿菌作用強(qiáng)，安全性高，可透過(guò)胎盤(pán)屏障。第四代頭孢菌素為廣譜抗菌藥，除對(duì)G＋、G－菌有效外，對(duì)厭氧菌也有效。本類(lèi)藥物具有抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少等優(yōu)點(diǎn)。其他非典型內(nèi)酰胺類(lèi)藥物如單環(huán)類(lèi)藥物氨曲南（B類(lèi)）、酶抑制劑舒巴坦（B類(lèi)）、頭霉素類(lèi)等安全性同樣較高[14]。有報(bào)道[15]，針對(duì)病原菌選用頭孢噻肟鈉2.0 g靜脈滴注，每日2次，聯(lián)合靜脈滴注阿奇霉素0.5 g，每日1次，連用14 d，抗感染治療，妊娠期哮喘急性發(fā)作可得到很好的控制。

3.1.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) （酯化物除外） 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物為抑菌藥，對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染有效，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體引起的各種感染有效。該類(lèi)藥物血藥濃度不高，但組織分布性良好且有較好的抗生素后效應(yīng)。此類(lèi)藥物分子量大，不易透過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒毒性很小，無(wú)致畸作用，妊娠期可較安全使用。臨床上常使用的有紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素[16]。特別是內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏合并呼吸系統(tǒng)感染者，可作為首選。

3.1.4 其他抗菌藥 克林霉素對(duì)大部分G＋球菌及部分厭氧菌有效，可用于治療葡萄球菌、肺炎鏈球菌等引起的呼吸道感染。對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏者可以考慮使用此類(lèi)藥物[17]。

3.2 C類(lèi)抗菌藥物

主要有氯霉素、磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等。氯霉素可導(dǎo)致再生障礙性貧血、灰嬰綜合征、死胎和肝損害等?；前奉?lèi)藥物可導(dǎo)致胎兒器官畸形、新生兒高膽紅素血癥、黃疸，對(duì)于先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可導(dǎo)致溶血性貧血[18-19]。喹諾酮類(lèi)藥物能通過(guò)胎盤(pán)屏障并與骨及軟骨有較強(qiáng)的結(jié)合力，影響胎兒軟骨發(fā)育，可導(dǎo)致新生兒骨關(guān)節(jié)病，對(duì)神經(jīng)精神方面也有影響[20-21]。

3.3 D類(lèi)抗菌藥物

主要有氨基苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、紅霉素酯化物。氨基苷類(lèi)藥物可能導(dǎo)致胎兒先天性耳聾、腎損害，聽(tīng)力損害主要與劑量有關(guān)，對(duì)孕婦的毒性主要為腎損害。四環(huán)素類(lèi)藥物妊娠早期使用可致手指畸形，先天性白內(nèi)障及骨發(fā)育不良；妊娠晚期使用可致孕婦畸形壞死性脂肪肝及腎功能障礙，嬰兒可致牙本質(zhì)、釉質(zhì)發(fā)育不全及黃牙。紅霉素酯化物可導(dǎo)致孕婦肝內(nèi)膽汁淤積和肝實(shí)質(zhì)損害，該類(lèi)藥物妊娠期禁止使用。

3.4 具有抗菌作用的中草藥

大青葉、板藍(lán)根等有興奮子宮平滑肌的作用，大量使用可導(dǎo)致早產(chǎn)，妊娠期應(yīng)慎用；穿心蓮可導(dǎo)致流產(chǎn)，孕早期禁用；六神丸可引起子宮收縮，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)，孕婦禁用[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

在臨床治療中合理使用藥物可以提高療效，減少毒副反應(yīng)，特別是對(duì)于特殊人群用藥，安全性、有效性尤顯重要。對(duì)于既往有哮喘史的女性在妊娠期間一定要積極預(yù)防，避免哮喘發(fā)作，把控制哮喘作為主要目標(biāo)，以降低哮喘對(duì)母嬰雙方的危害；哮喘急性加重時(shí)應(yīng)權(quán)衡哮喘控制情況，酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；加強(qiáng)氧療，避免或減少接觸過(guò)敏原；保持心情舒暢；注意環(huán)境變化，防寒保暖；增強(qiáng)體質(zhì)，提高免疫力，積極預(yù)防和治療呼吸道感染，防止因感染而誘發(fā)或加重哮喘。

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Safe Medication for Asthma Complicated by Respiratory Infections during Pregnancy

Zhou Xuefeng1，Wang Xiaolu1，Yang Hai1，Geng Chuanxin2（1 Pharmacy Department of Qingdao Center Hospital,Shandong Qingdao 266042，China；2 Pharmacy Department of Qingdao Tumor Hospital）

The safety of drug use during pregnancy is an important part of rational use of drugs.When pregnant women subjected to asthmatic attack complicated by respiratory infections,the use of anti-asthmatic agents or antibacterials is restricted.This article reviewed the safety use of the above two types of drugs during pregnancy so as to provide a reference for clinical treatment.

Pregnancy；Asthma；Anti-asthmatic Agents；Respiratory Infection；Drug Safety Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.02.009

2011-11-28）

周學(xué)鋒，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：xuefeng-zhou@163.com