王維忠，馬 瑩，張 馨

(江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300)

藥物不良反應(ADR)的發(fā)生是由多種因素引起的，除了藥品本身的副作用以及患者的個體差異外，還與藥物選擇、給藥方式、藥品質(zhì)量、藥物溶劑、稀釋濃度、滴注速度、合并用藥、藥物過敏史等相關聯(lián)[1]?？咕幬镌谂R床感染的預防和治療中占有極其重要的地位，但一些不合理、不規(guī)范應用導致抗菌藥物ADR逐漸增多。我院將ADR報告與監(jiān)測工作當作臨床藥師參與臨床的切入點之一，及時分析ADR病例，協(xié)助醫(yī)療團隊參與嚴重ADR的評價、治療、搶救等，將有價值的ADR信息通報給臨床醫(yī)務人員，提出相應的藥物警戒建議，為臨床安全用藥、合理用藥提供參考?，F(xiàn)就4例抗菌藥物不合理應用導致的嚴重ADR進行分析，促進合理用藥。

1 阿莫西林膠囊致過敏性休克

患者女，31歲，有青霉素、慶大霉素過敏史。因患上呼吸道感染自行口服“阿莫西林膠囊”2粒，約10 min后出現(xiàn)頭暈、上腹部陣發(fā)性疼痛，繼而全身皮膚瘙癢、四肢末梢麻木，并有意識障礙及暈厥癥狀，入我院治療。入院見面部、四肢皮膚潮紅明顯，有皮疹、口唇發(fā)紺，血壓85/60 mmHg，診斷為藥源性過敏性休克。立即讓患者平臥，給予吸氧，立即肌肉注射腎上腺素0.5 mg靜脈注射;地塞米松10 mg，西米替丁、維生素C、維生素B6等靜脈滴注。再測血壓為120/80 mmHg，心率120次/min，體溫39.5℃，神志清晰但精神委靡。第2天皮膚科會診給予賽庚定4 mg、每天3次，甲強龍40 mg靜脈滴注，每天1次，其他治療不變?；颊咧饾u好轉，治療6 d后痊愈出院。

藥源性過敏性休克是由于藥物作為抗原物質(zhì)進入人體后，與相應的抗體相互作用，激發(fā)引起的Ⅰ型變態(tài)反應，使組織釋放組胺、緩激肽、5－羥色胺和血小板激活因子等，導致全身毛細血管擴張和通透性增加，血漿迅速內(nèi)滲到組織間隙，引起微循環(huán)功能障礙，并可能導致器官功能衰竭等復雜的病理過程。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心《常見嚴重藥品不良反應技術規(guī)范及評價標準》中過敏性休克判定評價標準，該患者有明確服藥史，服藥后有皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)，且血壓下降，給予抗過敏藥物治療后好轉，可以明確為阿莫西林膠囊引起的過敏性休克。藥源性過敏性休克與藥物種類及患者過敏體質(zhì)有關。該患者明確有青霉素、慶大霉素多藥過敏史，為過敏性體質(zhì)，因不知阿莫西林的成分為羥氨芐青霉素而自行服用，其過敏性休克的發(fā)生與用藥有合理的時間關系。由此提示，應重視青霉素類的交叉過敏，用藥前應詳細詢問患者的藥物過敏史;而患者不可盲目服藥，口服藥物也必須在醫(yī)生、藥師的指導下合理應用，必要時口服藥物也需要進行皮膚過敏試驗，以確保用藥安全。

2 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致過敏性休克

患者男，62歲，80 kg，因咳嗽、咳痰、氣喘5年余，復發(fā)10余天，在當?shù)匦l(wèi)生院予以氨茶堿、頭孢菌素類(具體藥物不詳)治療7 d，癥狀未見好轉，并為進一步治療以“COPD伴肺部感染”入我院呼吸科病房。否認藥物、食物過敏史。入院體格檢查示體溫36.3 ℃ ，脈搏 90 次 /分，呼吸 18 次 /分，血壓 120/90 mmHg，青霉素皮膚過敏試驗陰性。予以阿莫西林鈉克拉維酸鉀、二羥丙茶堿靜脈滴注2 d，未見不良反應;第3天予以0.9%氯化鈉注射液100 mL+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(哌拉西林鈉4.0 g+他唑巴坦鈉 0.5 g，邦達，9050791DF，齊魯制藥有限公司)4.5 g 靜脈滴注，每分鐘40滴左右。用藥5 min患者訴全身瘙癢，隨即胸悶、氣急、大汗淋漓，心率151次/min，呼吸42次/min，血壓急劇下降至89/56 mmHg，兩肺聞及廣泛哮鳴音?？紤]為藥源性過敏性休克，立即停止輸入哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，更換輸液器，加大吸氧流量，予以地塞米松10 mg靜脈注射，甲強龍40 mg靜脈滴注，20 min癥狀無緩解;再次予以地塞米松10 mg靜脈注射，半小時左右逐漸緩解，哮鳴音減少，心率106次/min，呼吸25次/min，血壓128/90 mmHg，逐漸恢復正常。

過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。絕大多數(shù)過敏性休克是典型的Ⅰ型變態(tài)反應，在全身多器官尤其是循環(huán)系的表現(xiàn)，外界的抗原物性物質(zhì)(某些藥物是不全抗原，但進入人體后有與蛋白質(zhì)結合成全抗原)進入體內(nèi)能刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應的抗體，其中IgE的產(chǎn)量因體質(zhì)不同而有較大差異，這些特異性IgE有較強的親細胞性質(zhì)，能與皮膚、支氣管、血管壁等的“靶細胞”結合。以后當同一抗原再次與已致敏的個體接觸時，就能激發(fā)引起廣泛的Ⅰ型變態(tài)反應，通過免疫機制在短時間內(nèi)發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥狀群，通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧４嘶颊邞妙^孢菌素類和阿莫西林鈉克拉維酸鉀都未見不良反應，而應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉卻發(fā)生了過敏性休克，可考慮為藥物中的雜質(zhì)或他唑巴坦鈉所致，臨床比較少見。但臨床藥師認為，同為β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，以及β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑，沒有進行細菌培養(yǎng)，更沒有藥敏試驗的支持，抗菌藥物從阿莫西林鈉克拉維酸鉀更換為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉缺乏足夠依據(jù)。頻繁更換抗菌藥物不僅對治療疾病無益，反而會增加抗菌藥物耐藥性和增加藥品不良反應發(fā)生的機會。同時哌拉西林鈉他唑巴坦鈉1次使用量4.5 g，已超過藥品說明書規(guī)定的單次劑量3.375 g的范圍。

3 注射用頭孢拉定致嚴重固定紅斑型藥疹

患者男，80歲，農(nóng)民。因受涼外院診斷為“感冒”，應用5%葡萄糖注射液500 mL+注射用頭孢拉定4.0 g靜脈滴注，每天1次。用藥第2天，患者口周和外陰突發(fā)紅色斑丘疹、皰疹，伴瘙癢，未予重視;第3天用藥后雙手足出現(xiàn)類似皮膚損害，同時自覺皮損部位瘙癢加劇，遂來我院門診就診。無發(fā)熱咳嗽，無胸悶、胸痛、心悸、氣促，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，食欲睡眠一般，大小便正常。入院體格檢查示體溫 37℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓120/70 mmHg;口腔黏膜見散在潰瘍，口周、雙手背、雙足后跟、外陰見散在性紅色斑丘疹、丘皰疹;部分皰疹融合成大皰，部分皰疹破潰有滲出。C－反應蛋白23 mg/L。由于患者發(fā)病前有明確的靜脈用藥史，且藥疹特征符合固定紅斑型藥疹的類型，診斷為固定紅斑型藥疹，收入病房進一步治療。入院后予以甲基強的松龍抗過敏、奧美拉唑抑酸保胃、阿奇霉素抗感染等處理，治療1周后口腔黏膜潰瘍愈合，口周、外陰、手足皮疹干燥結痂，部分血痂脫落，露出粉紅新生上皮，無新發(fā)疹，痊愈出院。

頭孢拉定不良反應較輕，以惡心、嘔吐、腹瀉、上腹部不適等胃腸道反應較常見，藥疹發(fā)生率1% ～3%[2]。固定性紅斑是藥疹中最常見的一種，占藥疹的22%～44%，起病急，皮損為孤立性或數(shù)個境界清楚的圓或橢圓形水腫性紅斑，一般不對稱，1～4 cm直徑大小，重者紅斑上可出現(xiàn)大皰，有癢感而一般無全身性癥狀，皮損可發(fā)生在皮膚任何部位。位于唇、口周、龜頭、肛門等皮膚黏膜交界部位者，常易出現(xiàn)糜爛或繼發(fā)感染而引起疼痛，再用該藥時，于數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)在原處發(fā)癢，繼而出現(xiàn)同樣損害并向周圍擴大，表現(xiàn)為中央色素加深而邊緣潮紅的損害。本病例根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心的評價標準，判斷為“嚴重的”“肯定”不良反應。藥師分析認為，上呼吸道感染是鼻腔、咽或者喉部急性炎癥的總稱，常見病原體為病毒，僅少數(shù)為細菌引起，普通感冒和病毒性上呼吸道感染具有自限性，一般病程5～7 d，治療原則為對癥治療，減輕患者癥狀，無細菌感染依據(jù)，一般不需用抗菌藥物[3]。此患者根據(jù)病歷記載缺乏應用抗菌藥物依據(jù);頭孢拉定為時間依賴抗菌藥物，臨床藥效的關鍵是維持、延長有效濃度時間，要求 T＞MIC%至少達到給藥間歇時間的40% ～50%[4]。注射用頭孢拉定藥品說明書用法用量明確要求，成人1次0.5～1.0 g，每6小時1次。此例患者為80歲老年人，雖然肝腎功能正常，但1日1次給藥、且1次用量4.0 g明顯不當。

4 硫酸依替米星注射液致多形性紅斑

患者女，23歲，因上呼吸道感染，最高體溫39.8℃，門診予以硫酸依替米星0.2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每天1次。給藥2 d后，患者面部、頸部出現(xiàn)紅斑，自覺瘙癢，未予特殊治療;繼續(xù)給藥兩天后皮疹進行性增多，發(fā)展至泛發(fā)全身，多數(shù)紅斑中心呈紫紅色，無水皰，瘙癢明顯，診斷為藥源性多形性紅斑，來醫(yī)院住院治療，入院體格檢查示體溫38.6℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓108/68 mmHg，面頸、軀干及四肢密集分布大小不等鮮紅色或暗紫紅色斑疹、斑丘疹，大多皮損中央部位略凹陷，色暗紅或近于皮色，繞以鮮紅或紫紅色略凸的環(huán)形或多環(huán)形邊緣，呈靶形損害;口腔黏膜及咽部潮紅，見點狀糜爛面。查血常規(guī)，白細胞計數(shù)為4.50×109/L，中性粒細胞為58.8%。入院后予以甲基強的松龍抗炎、抗病毒、抗過敏治療，予氯雷他定抗組胺治療，潘托拉唑抑酸保胃，阿奇霉素抗感染，調(diào)節(jié)免疫、鈣劑等治療10 d后，患者全身皮損基本消退，留有部分色素沉著斑，全身皮膚無瘙癢感，口腔黏膜無糜爛及偽膜，好轉出院。

盡管硫酸依替米星是安全性很高的新型氨基苷類抗生素，但仍具有氨基苷類抗生素所具有的一些不良反應[5]，主要有聽覺、前庭器官的選擇毒性以及腎毒性[6]。也有過敏性休克的文獻報道[7]。多形性紅斑是一種病因復雜的急性炎癥性皮膚病，皮疹具有多形性，常伴黏膜損害，其特征性皮損為虹膜樣紅斑。目前一般認為，是外來抗原激發(fā)了機體的特異性細胞毒性反應而引起表皮細胞損傷，慢性感染病灶、藥物、食物及物理因素(如寒冷、日光、放射線等)均可引起本病。一般認為上呼吸道感染病毒感染占90%以上，初期治療以休息、對癥以及抗病毒治療為主。如果病情加重，繼發(fā)細菌感染或有并發(fā)癥可選用抗菌藥物，無感染跡象的患者不應使用抗菌藥物[8]。此患者診斷為上呼吸道感染首選靜脈滴注硫酸依替米星。而硫酸依替米星藥品用量為“靜脈點滴，1次100 ～150 mg”[2]。此患者使用了 0.2 g，劑量明顯偏大;且在面部、頸部出現(xiàn)紅斑時未及時停藥，發(fā)展成嚴重多形性紅斑，實屬罕見。

5 思考

以上4例嚴重ADR都發(fā)生在院外，雖經(jīng)過及時治療與搶救，患者都獲得痊愈，但在藥物的選擇、劑量范圍、給藥方式、藥品應用流程等方面存在一定問題。其ADR的發(fā)生本可以避免，但抗菌藥物的不規(guī)范應用導致了嚴重ADR的發(fā)生。醫(yī)療機構應根據(jù)國家相關規(guī)定，加強抗菌藥物臨床應用管理。醫(yī)務人員應根據(jù)抗菌藥物合理使用基本原則，選擇應用抗菌藥物，并嚴格按照藥品說明書用法用量使用。藥師應認真分析院內(nèi)ADR報告和有關病歷，將有價值的信息及時供給臨床，以避免或減少抗菌藥物嚴重ADR的發(fā)生。

[1]王維忠，魏潤新.我院393例藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2009，20(11):862 －864.

[2]四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司.藥物臨床信息參考[M].成都:四川科學技術出版社，2007:69－70，158.

[3]王愛霞.抗菌藥物臨床合理應用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:129－130.

[4]趙志剛.臨床安全合理用藥案例分析500例[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:75.

[5]李 健，宋 毅.硫酸依替米星注射劑不良反應的臨床觀察[J].華西醫(yī)學，2008，23(1):82－83.

[6]董 濤.注射用硫酸依替米星的臨床不良反應分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(10):795－796.

[7]賀 爾.注射用硫酸依替米星靜脈滴注致過敏性休克1例[J].中國藥業(yè)，2011，20(23):63.

[8]盧敏利，韓秋菊.急性上呼吸道感染治療中抗生素處方策略的應用分析[J].中國藥房，2008，17(4):627.