童雅君 黃 黎 匡躍敏

浙江省金華市人民醫(yī)院 金華 321000

繼發(fā)性噬血細胞綜合征10例臨床分析

童雅君 黃 黎 匡躍敏

浙江省金華市人民醫(yī)院 金華 321000

噬血細胞綜合征 繼發(fā)性 臨床分析

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），亦被稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）或噬血細胞性網(wǎng)狀細胞增生癥（hemophagocytic reticulosis），是一種多器官、多系統(tǒng)受累、并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病。臨床主要特征為發(fā)熱、脾腫大和全血細胞減少。本文回顧性分析10例繼發(fā)性噬血細胞綜合征的臨床特征，以增進對該病的認識，提高早期診斷水平，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 按照國際噬血細胞綜合征2004年診療指南提出的診斷標準[1]：①高熱（體溫＞38.5℃，至少持續(xù)7天）；②脾大（肋下≥3cm）；③血細胞減少≥2系（血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1×109/L）；④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；⑤高鐵蛋白血癥（≥50μg/L）；⑥sCD25（Sil-2R）≥2 400U/mL；⑦NK細胞活性減低或缺如；⑧骨髓、腦脊液、淋巴結(jié)或脾臟中發(fā)現(xiàn)噬血細胞增多，未見惡性腫瘤細胞。符合以上8項標準中的5項即可診斷HPS，同時注意排除原發(fā)性HPS：①存在PRF突變和SAP突變等遺傳性HPS的典型基因異常；②有陽性家族史；③2歲以內(nèi)發(fā)病。

1.2 臨床資料 查閱我院血液科2008年1月—2012年12月病案資料，符合診斷標準共10例，其中男5例（50%），女5例（50%），發(fā)病年齡18～80歲，中位發(fā)病年齡52歲。發(fā)病原因：感染繼發(fā)4例（40%）,金葡菌感染致敗血癥、無形體感染、肺結(jié)核、肺部感染各1例；淋巴瘤繼發(fā)3例（30%），肝脾T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤各1例；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）繼發(fā)1例（10%），病因不明2例（20%）。

1.3 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 本組10例均出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0～41.0℃，稽留熱8例，弛張熱1例，不規(guī)則熱型1例。脾腫大7例，最大臍上2cm。10例均出現(xiàn)血細胞減少，且呈進行性下降趨勢，以白細胞及血小板下降較明顯，貧血為輕中度，正細胞性。甘油三酯≥3mmol/L 8例，最高9.60mmol/L。纖維蛋白原≤1.5g/L 5例，最低0.73g/L。10例鐵蛋白均明顯增高，最高為22 783.4μg/L。均至少行1次骨髓穿刺檢查，細胞涂片均可見到嗜血現(xiàn)象。患者均出現(xiàn)肝酶增高，伴有黃疸2例，凝血時間延長4例，肌酐增高3例，乳酸脫氫酶增高5例，淋巴結(jié)腫大2例，皮疹1例，漿膜腔積液1例，肺部感染2例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常1例。

1.4 治療及預(yù)后 10例均給予積極的支持治療，包括成分血輸注、細胞因子應(yīng)用、補充白蛋白、護肝降酶利膽及補液等對癥支持治療，5例加用免疫球蛋白針沖擊治療，0.4g/（kg·d），5天。同時根據(jù)病因不同給予相應(yīng)的治療，敗血癥繼發(fā)者根據(jù)藥敏給予敏感抗生素萬古霉素治療，無形體感染者予以多西環(huán)素治療，結(jié)核患者給予標準的抗結(jié)核治療，以肺部感染起病者根據(jù)經(jīng)驗給予泰能+替考拉寧+糖皮質(zhì)激素治療，繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡者加強免疫抑制劑的治療，予甲潑尼龍1g×3天沖擊治療；診斷淋巴瘤的患者排除禁忌后2例給予聯(lián)合化療（其中診斷為肝脾T細胞淋巴瘤給予HyperCVAD方案化療，彌漫大B細胞淋巴瘤給予COP方案化療），1例僅給予糖皮質(zhì)激素+支持治療，2例原因不明者給予VP（依托泊苷+地塞米松）+抗生素治療。

預(yù)后：治愈或好轉(zhuǎn)5例，其中金葡菌感染、無形體感染、肺結(jié)核者治愈，診斷肝脾T細胞淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡者病情好轉(zhuǎn)；死亡5例，死亡原因為DIC（為2例原因不明及1例肺部感染者）、多器官功能衰竭（5例均出現(xiàn)）。

2 討 論

噬血細胞綜合征（HPS）可分為原發(fā)性（遺傳性）和繼發(fā)性兩大類，前者的發(fā)病與自然殺傷細胞和細胞毒殺傷細胞的細胞毒功能缺陷有關(guān)，而繼發(fā)性HPS目前認為可能是由體內(nèi)某種因素（感染、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病等）啟動活化的T淋巴細胞刺激巨噬細胞分泌形成“細胞因子風暴”，產(chǎn)生異常免疫活動有關(guān)。本文對10例繼發(fā)性HPS的臨床特點進行了分析。

HPS起病急，進展快，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且缺乏特異性的實驗室診斷方法，故早期診斷較為困難。本組10例均以發(fā)熱（100%）伴血細胞減少（100%）起病，進一步入院檢查發(fā)現(xiàn)存在脾腫大（70%）、高甘油三酯血癥（80%）、低纖維蛋白原（50%）、鐵蛋白增高（100%）、骨髓涂片可見嗜血細胞現(xiàn)象（100%），符合2004年國際組織細胞學協(xié)會制定的HLH/HPS診斷標準。同時發(fā)現(xiàn)病例尚存在肝功能異常（100%）、凝血功能異常（40%）、腎功能異常（30%）、乳酸脫氫酶增高（50%）、淋巴結(jié)腫大（20%）、皮疹（10%）、漿膜腔積液（10%）、肺部感染（20%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（10%）等臨床表現(xiàn)。故發(fā)現(xiàn)不明原因發(fā)熱、進行性血細胞減少、肝功能損害的病例時應(yīng)考慮到該癥，對照診斷標準給予積極、反復(fù)檢查。另外由于繼發(fā)性HPS的預(yù)后與基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)，應(yīng)同時強調(diào)病因診斷，患者入院時予全面而細致的檢查，包括血常規(guī)、血培養(yǎng)、局部感染灶標本培養(yǎng)、生化、病毒全套、結(jié)核感染T淋巴細胞檢測、自身抗體、免疫球蛋白、有淋巴結(jié)的除骨髓活檢外同時給予淋巴結(jié)活檢，同時結(jié)合流行病學特點給予相應(yīng)的病毒抗體、抗原檢測等，本組40%的病例與感染有關(guān)，30%與淋巴瘤相關(guān)，10%繼發(fā)于自身免疫性疾病，20%原因不明。

確診后應(yīng)給予積極支持治療，及相應(yīng)的病因治療。病因不明者根據(jù)Janka等[2]建議可采用地塞米松+依托泊苷+環(huán)孢菌素+丙種免疫球蛋白等治療。近年來，亦有人提出應(yīng)用抗胸腺球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）、2-氯脫氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CdA）以及阿侖單抗（Campath-1H）治療[3]，但效果還有待進一步觀察。繼發(fā)性HPS預(yù)后主要取決于基礎(chǔ)疾病及細胞因子風暴的強度，就本組病例而言，感染及自身免疫性疾病繼發(fā)的HPS相對預(yù)后較好，淋巴瘤相關(guān)的及病因不明HPS明顯較差。也有研究認為血小板、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、鐵蛋白、甘油三酯、乳酸脫氫酶、NK細胞活性與預(yù)后有關(guān)[4]。

總而言之，繼發(fā)性噬血細胞綜合征是由多種因素引起的以巨噬細胞異?；罨瘜?dǎo)致吞噬大量血細胞為特征的罕見的嚴重疾病，進展迅速，預(yù)后差。臨床上發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、全血細胞減少伴肝功能異常的患者即需警惕該病可能，積極給予全面細致檢查，爭取早期診斷并明確病因，一旦診斷即需給予相應(yīng)治療，以免出現(xiàn)多臟器功能衰竭或DIC而死亡。我們體會應(yīng)強調(diào)支持治療，經(jīng)濟條件允許者應(yīng)用大劑量免疫球蛋白，同時根據(jù)不同病因及一般情況給予個體化治療，可改善預(yù)后。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［S］.第3版.北京：科學出版社，2007：254-256.

［2］Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytoeie［J］.Eur J Pediatr，2007，166（2）：95-109.

［3］Filipovieh AH.hemophagocytic lymphohistioeytosis and related disorders［J］.Curr Opin Allergy Clin lmmunol，2006，6（6）：410-415.

［4］王曉琳，王昭，王旖旎.噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥44例預(yù)后相關(guān)因素分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2011，4：333-334.

2013-04-28

2013-06-12