傅大治 傅華洲 杭州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 杭州 310005

四君子湯防治白血病研究進(jìn)展

傅大治 傅華洲 杭州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 杭州 310005

四君子湯 白血病 防治

四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草組成[1]。具有益氣健脾，扶正固本之功效，主治脾胃氣虛，運(yùn)化無力等證。本方以人參為君，甘溫益氣，健脾養(yǎng)胃；白術(shù)為臣，苦溫健脾燥濕；茯苓為佐，甘淡健脾滲濕；炙甘草為使，益氣和中，調(diào)和諸藥[2]。研究顯示，方中人參、白術(shù)可增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能；茯苓可激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)釋放具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子，增加NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞功能；甘草的有效成分甘草甜素可增加干擾素的產(chǎn)生，同時，其還具有糖皮質(zhì)激素樣作用[3-4]。近年來，本方在腫瘤防治中應(yīng)用廣泛。本文將其在白血病防治研究進(jìn)展綜述如下，供同仁參考。

1 防治組織細(xì)胞癌變

組織細(xì)胞長期處于放、化療物質(zhì)及病毒感染時，可發(fā)生癌變。微核（micronuclei）是在細(xì)胞分裂間期游離于主核之外的圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)，是染色體損傷造成的，微核率的改變可以反映細(xì)胞的突變率。何文斌等[5]在四君子湯對抑制環(huán)磷酰胺誘發(fā)微核試驗(yàn)中證實(shí)，四君子湯可明顯降低環(huán)磷酰胺誘發(fā)小鼠骨髓細(xì)胞的微核率，并且藥量和微核率成反比，顯示四君子湯可通過抑制組織細(xì)胞突變率來防治惡性腫瘤。

2 抑制腫瘤細(xì)胞生長

人急性髓性白血病干細(xì)胞（leukemia stem cells，LSC）是白血病細(xì)胞中存在的一種類似正常造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）的，但數(shù)量較少且具有自我更新能力，分化潛能的細(xì)胞[6]。化療可以殺死白血病細(xì)胞克隆，但無法消滅LSC，LSC的存在是白血病容易復(fù)發(fā)及耐藥的原因[7]。文獻(xiàn)[8-9]報道，四君子湯可以誘導(dǎo)LSC的分化，使之成為成熟細(xì)胞，從而失去自我更新能力，更容易受到常規(guī)的化療藥物的攻擊；也可能是下調(diào)LSC中原癌基因的表達(dá)水平，阻滯細(xì)胞進(jìn)入G2期或M期，抑制其更新并誘導(dǎo)程序性死亡。

3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞可通過血行、淋巴道、浸潤等方式轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，也是腫瘤患者死亡的重要因素。四君子湯可明顯提高效應(yīng)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[10]。井小會等[11]從四君子湯君藥人參中分離提純的人參皂苷Rg3腹腔注射對小鼠肝癌H22腹水瘤進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，人參皂苷Rg3抑制腹水產(chǎn)生，使腹水中腫瘤細(xì)胞數(shù)和瘤細(xì)胞存活率下降。文獻(xiàn)[12-13]報道，四君子湯中人參皂苷能抑制腫瘤新血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞迅速生長增殖有關(guān)，而且與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[14]。目前細(xì)胞凋亡調(diào)控與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系是近年來研究的熱點(diǎn)之一。機(jī)體內(nèi)多種途徑均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如白介素2、白介素4、白介素10、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，機(jī)體還可通過細(xì)胞間相互作用如FAS和FAS配體活化介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15-16]。研究證實(shí)四君子湯中各種藥物均能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：侯毅鞠、陳小紅、楊展等[17-19]研究證實(shí)人參皂苷可誘導(dǎo)K562細(xì)胞（人紅白血病細(xì)胞）、人髓性白血病細(xì)胞株（HL-60）、淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株（Jurkat細(xì)胞）凋亡。楊勇[20]等實(shí)驗(yàn)研究表明茯苓多糖可下調(diào)bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤中鑒定出來的癌基因）基因mRNA和蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。徐瑞榮等[21]試驗(yàn)研究顯示，白術(shù)可降低髓細(xì)胞性白血病干細(xì)胞FIT3和N-ras基因表達(dá)。

5 提高機(jī)體免疫力

研究表明，T細(xì)胞活化能夠增強(qiáng)細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的分泌，從而和腫瘤免疫密切相關(guān)[22]。四君子湯和重組白介素2合用可明顯增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增加白介素2活性和巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞殺傷力[23]。吳軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯可有效逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺對小鼠胸腺和脾臟的抑制作用，使胸腺細(xì)胞增殖，白細(xì)胞總數(shù)上升，同時可以使脾指數(shù)增加，活化其周圍的B、T細(xì)胞，增強(qiáng)其抗體釋放能力，從而提高機(jī)體的免疫力。溫慶祥等[25]研究四君子湯對脾虛患者免疫功能的影響顯示，四君子湯可提高血清白介素4、白介素8、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A水平，提高機(jī)體免疫能力。

6 減少腫瘤放化療副作用

放化療是治療惡性腫瘤的重要手段。但是放化療可以損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起骨髓抑制等。四君子湯以健脾為主，能夠有效保護(hù)骨髓造血功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)免疫功能。裘維焰等[26]為了觀察四君子湯合用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子對小鼠抑瘤率和免疫調(diào)節(jié)作用，把小鼠分為四君子湯+白介素-2組、四君子湯+α-干擾素組、白介素-2組、α-干擾素組和對照組，結(jié)果顯示四君子湯能明顯提高抑癌率，并提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率和NK的活性。吳軍等[27]研究證明，四君子湯可以提高小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化清酶（CAT）、還原型谷胱甘肽（GSH）的含量，且提高程度與方藥的濃度成正比關(guān)系。

7 提高腫瘤晚期患者的生活質(zhì)量

劉帆[28]研究顯示四君子湯可明顯提高晚期腫瘤患者的KPS評分，治療組KPS平均得分74.38；而對照組平均得分43.29（P＜0.05）。四君子湯可以通過調(diào)節(jié)免疫，改善飲食，幫助睡眠，減輕臨床癥狀等，提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量。

四君子湯可通過防治組織細(xì)胞癌變，抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，提高機(jī)體免疫力，減少腫瘤放化療副作用，改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量多種途徑來提高抗腫瘤效果。目前對于四君子湯加味復(fù)方制劑對抗腫瘤作用機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步深入探討。

［1］段富津.方劑學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1995：113.

［2］張喜.四君子湯的綜合臨床應(yīng)用［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997：555.

［3］陳瑞東.對癌癥有效的中藥方劑［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1992：29-32.

最后，會議的籌備與組織也是展示中國數(shù)學(xué)教育實(shí)力的重要因素．如此規(guī)模的會議對中國數(shù)學(xué)教育界是前所未有的挑戰(zhàn)，是一項(xiàng)紛繁復(fù)雜的系統(tǒng)工程．包括當(dāng)?shù)亟M織委員會（LOC）的組成，責(zé)任的分擔(dān)與落實(shí)，IPC會議的召開，資助委員會的組建與會議，爭取各個方面的支持，等等．還有會議網(wǎng)站的建設(shè)與維護(hù)，信息發(fā)布；參會人員報名、提交論文、審稿、資助申請與注冊程序的適時啟動；落實(shí)會議申辦書所列的各種硬件條件，包括會場安排、交通組織、食宿設(shè)施落實(shí)．

［4］王筠默.中藥藥理學(xué)［M］.上海：上?？萍汲霭嫔纾?985：102.

［5］何文斌，姜海英.兩種補(bǔ)氣方藥對環(huán)磷酰胺誘微核的抑制作用［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2002，20（7）：28-29.

［6］Lapidot T，Sirard C，Vormoor J，et al.A cell initiating human a cute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice［J］.Nature，1994，367（6464）：645-648.

［7］Buss EC，Ho AD.Leukemia stem cells［J］.International Journal of Cancer，2011，129（10）：2328-2336.

［8］Zhou W，F(xiàn)eng MQ，Li J Y，et al.Studies on the preparation，crystal structure and bioactivity of ginsenoside compound K［J］.Journal of Asian nature products research，2006，8（6）：519-527.

［9］Wei XJ，Hu TJ，Chen JR，et al.Inhibitory effect of carboxy methylpachymaran on cyclophosphamide-induced oxidative stress in mice［J］.International journal of biological macromolecules，2011，1；49（4）：801-805.

［10］大西康晴.十全大補(bǔ)湯對小鼠結(jié)腸癌的抑制作用［J］.國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)藥分冊，1999，21（3）：39.

［11］井小會，張燦珍，王羽豐.人參皂甙Rg3對小鼠肝癌H22腹水瘤的治療研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，12（7）：522-525.

［12］潘子民，葉大風(fēng)，謝幸，等.人參皂甙Rg3對荷卵巢癌的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠的抗腫瘤血管生成作用的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2002，37（4）：227-231.

［13］高勇，王杰軍，許青，等.人參皂甙Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2001，22（1）：40-42.

［14］歐陽高亮，李祺福.細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療［J］.國外醫(yī)學(xué)腫瘤分冊，2000，27（5）：266-269.

［15］Cohen JJ.Apoptosis［J］.Immunol today，1993，14（3）：126-130.

［16］Takahashi A，Alnemri ES，Lazebnik YA，et al.Cleavage of lamin A by McH2α but not CPP32:multiple interleukin 1 β-converting enzyme-related proteases with distinct substrate recogmition properties are active in apoptosis［J］. ProcNatl Sci USA，1996，93（16）：8395-8400.

［17］侯毅鞠，袁忠海，郭素紅，等.人參皂甙-Rh2對Ara-C誘導(dǎo)HL6細(xì)胞增殖抑制和凋亡作用的影響［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（23）：14-16.

［18］陳小紅，高瑞蘭，錢煦岱，等.人參皂苷誘導(dǎo)人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株凋亡的研究［J］.白血病.淋巴瘤，2005，8，14（4）：217-219.

［19］楊展，王旭光，吳英健，等.人參總皂甙對K562細(xì)胞凋亡相關(guān)基因XIAP和Survivin表達(dá)的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，2，11（2）：13-15.

［20］楊勇，楊宏新，閆曉紅.羧甲基茯苓多糖抗小鼠白血病凋亡藥理學(xué)研究［J］.腫瘤研究和臨床，2005，4，17（2）：83-85.

［21］徐瑞榮，王曉玲，王敬毅，等.中藥復(fù)方對急性髓細(xì)胞性白血病干細(xì)胞FIT3和N-ras基因表達(dá)影響［J］.中國組織工程研究和臨床康復(fù)，2009，13（40）：7969-7973.

［22］Komine K，Kuroishi T，Komine Y，et al.Induction of nitric oxide production mediated by tumor necrosis factor alpha on staphylococcal enterotoxinC-stimulated bovine mammary gland cells［J］.Clin.Diagn Lab Immunol，2004，11（1）：203-210.

［23］裘維焰，楊鋒，戴關(guān)海，等.四君子湯重組白細(xì)胞介素2對抑瘤率和免疫調(diào)節(jié)作用影響［J］.山東中醫(yī)雜志，2007，26（3）：184-186.

［24］吳軍，趙鳳鳴，王明艷，等.四君子湯、六味地黃丸對環(huán)磷酰胺致小鼠免疫抑制劑的拮抗作用實(shí)驗(yàn)研究［J］.四川中醫(yī)，2007，25（10）：12-14.

［25］溫慶祥，古穎.四君子湯對脾虛患者免疫功能影響［J］.北京中醫(yī)，2006，25（4）：239-240.

［26］裘維焰，魏克民，李踐，等.四君子湯增強(qiáng)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2007，14（2）：82-83.

［27］吳軍，趙鳳鳴，王明艷，等.四君子湯對環(huán)磷酰胺造模小鼠血清SOD、GSH、CAT和MDA水平的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（8）：1168-1169.

［28］劉帆.四君子湯對晚期癌癥患者生活質(zhì)量的影響［J］.河南中醫(yī)，2006，4（26）：64.

2013-05-10

杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012B002）