中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會

2012年，國內(nèi)外在結(jié)核病臨床治療方面取得了不少進展，許多新藥物、新方案、新療法在臨床中得到了應(yīng)用與驗證，茲總結(jié)報告如下。

抗結(jié)核新藥及新方案

2012年，結(jié)核病藥物研究和開發(fā)的最新進展是令人鼓舞的，貝達(dá)喹啉（bedaquiline，TMC207）已被美國FDA批準(zhǔn)上市，10余種化合物進入臨床試驗研究階段，而新的藥物聯(lián)合方案也進入臨床試驗研究。

一、抗結(jié)核新藥

1．貝達(dá)喹啉：二芳基喹啉類藥物貝達(dá)喹啉的Ⅱ期臨床試驗共納入441例耐多藥結(jié)核?。∕DR－TB）患者。在第一個試驗中，第一階段有來自南非的47例新診斷患者；第二階段是來自7個國家的161例新診斷患者。另一項研究是一項開放性多中心評估研究，對233例非新診斷患者進行評估及2年隨訪。Diacon等［1］入選47例 MDR－TB患者，分為試驗組和對照組，抗結(jié)核方案治療開始后分別加貝達(dá)喹啉或安慰劑口服8周，療程均為2年。試驗組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間明顯縮短（P＝0．031）。不良反應(yīng)方面，試驗組26%的患者主訴惡心，對照組則沒有。其他不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，貝達(dá)喹啉有助于痰菌陰轉(zhuǎn)，防止耐藥產(chǎn)生，可用于治療MDR－TB。貝達(dá)喹啉的不良反應(yīng)主要是QT間期延長、肝毒性風(fēng)險增加，以及更高的死亡率。美國FDA已批準(zhǔn)了貝達(dá)喹啉用于治療MDR－TB。貝達(dá)喹啉將進行Ⅲ期臨床試驗，用于廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR－TB）患者的治療。貝達(dá)喹啉成為近40余年來首個具有全新作用機制的抗結(jié)核藥物，同時也是有史以來首個明確用于MDR－TB治療的藥物。

2．PA－824：PA－824是對 Mtb有較高活性的硝基咪唑類新化合物。PA－824的Ⅱ期臨床試驗在痰菌陽性對藥物敏感的結(jié)核病患者中進行，結(jié)果顯示：PA－824在每日100～200mg劑量范圍內(nèi)是安全有效的，患者耐受性良好且沒有明顯不良反應(yīng)報道；此外，早期殺菌活性與PA－824劑量相關(guān)，血清中藥物濃度水平與劑量及曲線下面積呈正相關(guān)［2］。

3．delamanid（OPC－67683）：delamanid也是硝基咪唑類新化合物，一項多中心安慰劑隨機對照用于評價delamanid抗結(jié)核活性、藥代動力學(xué)及安全性的Ⅱ期臨床試驗。入選481例MDR－TB患者，161例患者接受100mg／次、每日2次治療；160例患者接受200mg／次、每日2次治療；160例患者接受安慰劑治療。三組均在聯(lián)合WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)背景治療方案的情況下連續(xù)治療2個月，結(jié)果顯示：100mg／次、每日2次聯(lián)合背景方案治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為45．4%，明顯高于安慰劑聯(lián)合背景方案治療組（29．6%，P＝0．008）；200 mg／次、每日2次聯(lián)合背景方案治療組也取得了41．9%的痰菌陰轉(zhuǎn)率，也明顯高于安慰劑聯(lián)合背景方案治療組（P＝0．04）?；颊叩牟涣挤磻?yīng)輕至中度，基本平均分布在3個組別中，QT間期延長發(fā)生的頻率在delamanid組較高［3］。delamanid已進入Ⅲ期臨床試驗，用于評價在MDR－TB患者中應(yīng)用6個月的有效性和安全性［4］。

4．利奈唑胺（linezolid）：利奈唑胺是第一個被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類藥物。體內(nèi)外均顯示有抗結(jié)核活性，近年作為第五組抗結(jié)核藥物用于耐藥結(jié)核病的治療。2012年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的一篇文獻(xiàn)報道了利奈唑胺用于40例XDR－TB患者的治療效果，結(jié)果顯示90%的患者痰菌陰轉(zhuǎn)，4例患者治療失敗，出現(xiàn)利奈唑胺耐藥［5］。吳彪等［6］使用利奈唑胺治療結(jié)核性腦膜炎（簡稱“結(jié)腦”），3例結(jié)腦患者在接受常規(guī)抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上加用利奈唑胺600mg，每日2次靜脈滴注，治療后患者頭痛、發(fā)熱等癥狀均在短期內(nèi)緩解，腦脊液氯化物和糖等指標(biāo)得到改善，2例合并肺部及顱腦內(nèi)結(jié)核的患者病灶明顯吸收。證實利奈唑胺具有抗結(jié)核作用，并有良好的腦脊液穿透率，可用于治療結(jié)腦。Cox等［7］通過Meta分析了11篇應(yīng)用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病患者的研究：共148例患者接受了含利奈唑胺的治療方案，治療成功率為67．99%，治療劑量和應(yīng)用時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率為61．48%，36．23%的患者因為不良反應(yīng)中斷應(yīng)用利奈唑胺的治療。利奈唑胺也被推薦在印度等結(jié)核病疫情嚴(yán)重的國家應(yīng)用于 MDR－TB和XDR－TB患者的治療［8］。

5．PNU－100480和 AZD5847：PNU－100480（sutezolid）的抗結(jié)核活性較利奈唑胺更好，一項多劑量研究顯示，PNU－100480與吡嗪酰胺具有協(xié)同作用，PNU－100480與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用具有很強的抗結(jié)核作用，并有可能縮短療程［9］。AZD5847（posizolid）是阿斯利康公司研發(fā)的新的噁唑烷酮類化合物，Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)完成，Ⅱa期臨床試驗在2012年開始進行。噁唑烷酮類藥物對Mtb的活性很好，問題在于它們的毒性，希望PNU－100480和AZD5847具有與利奈唑胺同樣的療效而毒性有所降低。

6．SQ－109：SQ－109是乙胺丁醇的類似物，SQ－109作用機制是干擾Mtb細(xì)胞壁合成，作用靶點是 MmpL3，與乙胺丁醇沒有交叉耐藥性，對乙胺丁醇耐藥菌株對SQ－109仍然敏感［10］。Ⅰ期臨床試驗顯示，在健康受試者中不僅安全而且能耐受每日300mg的劑量。Ⅱ期臨床試驗除進行早期殺菌活性、安全性等研究外，還繼續(xù)進行與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用的對敏感及耐藥結(jié)核病患者的安全性、有效性評價。

7．高代氟喹諾酮類藥物：臨床前和臨床資料表明，含有莫西沙星的方案可能縮短6個月的治療為4個月。莫西沙星處于作為一線藥物治療對藥物敏感結(jié)核病的Ⅲ期臨床試驗（REMox），在2012年完成1900例患者的入選，莫西沙星與PA－824和PZA聯(lián)合應(yīng)用的EBA試驗公布了陽性結(jié)果。Ruslami等［11］評估了強化期采用高劑量莫西沙星（800mg／d）和利福平治療結(jié)腦的價值。結(jié)果顯示，高劑量莫西沙星和利福平的應(yīng)用明顯提高治療效果和存活率。陳俊林等［12］采用包含莫西沙星、利福布丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸異煙肼的5個月的超短程化療方案治療初次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者。與標(biāo)準(zhǔn)方案及其余2種8個月復(fù)治方案對比，滿療程各組療效指數(shù)及痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收好轉(zhuǎn)率、空洞閉合情況、不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。證實含莫西沙星及利福布丁的化療方案對初次復(fù)治涂陽肺結(jié)核超短程治療是有效且安全的。吳俐健等［13］觀察和評價莫西沙星治療首次復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者的療效和安全性。152例首次復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者隨機分組，化療方案均應(yīng)用2HREZ／4HR，治療組在此基礎(chǔ)上加用莫西沙星，對照組加用左氧氟沙星。療程結(jié)束時，治療組及對照組的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為95．89%、74．29%，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。病灶吸收總有效率為97．26%、84．29%，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明應(yīng)用含有莫西沙星方案治療首次復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者有助于痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收好轉(zhuǎn)。Ruslami等［11］將60例結(jié)腦患者隨機分配，一組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量（450mg，口服，相當(dāng)于10mg／kg）利福平（其中12例未用莫西沙星，10例給予莫西沙星400mg，9例800mg），另一組給予高劑量（600mg靜脈注射，相當(dāng)于13mg／kg）利福平（其中10例未用莫西沙星，9例給予莫西沙星400mg，10例800mg）；所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的異煙肼、吡嗪酰胺，并輔助激素治療。經(jīng)過14d的強化治療后，繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量抗結(jié)核治療。此研究旨在觀察血及腦脊液藥物代謝動力學(xué)、強化治療的安全性及對存活率的影響。結(jié)果提示，利福平劑量通過靜脈途徑增加33%，給藥6h后，時間濃度曲線下面積（AUC）增加3倍，最大血漿濃度增加3．5倍；同時腦脊液中利福平的濃度亦增加。加倍劑量的莫西沙星也可以使血藥濃度及腦脊液中藥物濃度增加。強化治療2周后觀察藥物不良反應(yīng)無明顯增加。高劑量利福平組6個月死亡率明顯下降。研究認(rèn)為，在結(jié)腦開始治療的前2周，應(yīng)用包含高劑量利福平和標(biāo)準(zhǔn)劑量莫西沙星或高劑量莫西沙星的抗結(jié)核治療方案是安全的，靜脈注射高劑量利福平可提高重癥結(jié)腦的存活率。王海賓等［14］將100例重癥肺結(jié)核患者隨機分為兩組，試驗組在強化期聯(lián)用加替沙星。結(jié)果顯示，試驗組2個月末和6個月末胸部X線病灶吸收率明顯高于對照組，而痰菌陰轉(zhuǎn)情況、結(jié)核中毒癥狀消失情況等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、抗結(jié)核新方案

2012年7月，Diacon等［15］進行了一項前瞻、雙盲、隨機抗結(jié)核治療新方案的研究，患者被隨機分配接受貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺、PA－824和吡嗪酰胺、貝達(dá)喹啉和PA－824、PA－824和莫西沙星及吡嗪酰胺5個試驗組治療，對照組為開放的、標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案。研究通過檢查患者痰Mtb菌落形成單位（CFU）的下降情況，評價不同治療方案14d的殺菌活性。結(jié)果顯示，PA－824和莫西沙星及吡嗪酰胺組成的化療方案早期殺菌活性最高，該方案同時不含異煙肼和利福平，提示對耐藥和非耐藥肺結(jié)核患者均有效；增加了吡嗪酰胺的方案與傳統(tǒng)治療方案有相似的早期殺菌活性，PA－824和吡嗪酰胺，貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺可作為未來抗結(jié)核治療方案中的主要組成；最重要的是，研究支持了在臨床前試驗中引入新化療方案的做法，這將大大縮短新治療方案研制的時間。

免疫治療及治療性疫苗

Mtb屬于胞內(nèi)寄生菌，其侵犯宿主后，可長期寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，難以被徹底清除。如何提高宿主細(xì)胞的結(jié)核特異性免疫保護功能及免疫細(xì)胞的殺菌能力，是目前研究結(jié)核病疫苗及免疫治療的目的。有效的免疫治療及治療性疫苗可提高抗結(jié)核化療的療效，包括提高Mtb的清除率、縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間、增加空洞閉合率、縮短化療療程?？紤]免疫治療及治療性疫苗在臨床結(jié)核病中的研究進展較為緩慢，相關(guān)文獻(xiàn)較少，故同時收錄了動物實驗研究的部分文獻(xiàn)，供進一步臨床研究參考。

一、免疫治療

1．Mycobacterium indicus pranii（MIP）：MIP是一種腐生菌生長的快速生長型非結(jié)核分枝桿菌，含有數(shù)種Mtb抗原。Gupta等［16－17］采用皮下注射或者氣道霧化給予 MIP免疫輔助治療豚鼠結(jié)核病，研究發(fā)現(xiàn)，MIP輔助療法可有效加速機體殺菌，減輕結(jié)核病變程度，有助于活化抗原遞呈細(xì)胞（antigen－presenting cell，APC）及肺內(nèi)淋巴細(xì)胞，增強Th1保護性免疫及免疫抑制反應(yīng)，減輕局部炎癥及病理改變，且活的MIP可顯示更強的免疫保護效應(yīng)。Mayosi等［18］報告了采用經(jīng)過熱處理滅活的MIP及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合化療治療1400例結(jié)核滲出性心包炎的一項國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果，近期療效觀察包括降低猝死、心包縮窄和心包填塞的幾率；遠(yuǎn)期主要觀察機會性感染、腫瘤、免疫抑制、免疫重建等不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨訪時間長達(dá)4年。研究客觀評價了該免疫輔助治療的長期安全性及有效性。同時對所有的免疫治療應(yīng)持客觀觀點，不僅看到免疫治療的有效性，更應(yīng)該重視免疫治療可能帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2．V5：V5原先是用來治療慢性乙型肝炎（簡稱“乙肝”）及丙型肝炎（簡稱“丙肝”）的治療性疫苗，是從乙肝及丙肝病毒陽性者的血中分離，經(jīng)過化學(xué)加工、加熱滅活的具有技術(shù)專利的口服制劑。由于V5含有天然的Mtb的抗原成分，在進行V5治療丙肝的臨床試驗中竟然發(fā)現(xiàn)其對結(jié)核病的治療具有積極的作用。在2011年的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)V5是一項安全的結(jié)核病免疫輔助治療手段。Butov等［19］報告了一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱb期臨床研究結(jié)果，共納入123例結(jié)核病患者，治療組給予V5輔助化療治療，對照組給予安慰劑輔助化療，發(fā)現(xiàn)V5組治療1個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)88．7%，安慰劑僅14．8%。結(jié)果同時顯示，V5輔助治療對于初治、復(fù)發(fā)、初治失敗、MDR－TB及結(jié)核病合并HIV感染均有確切的療效。此外，V5可以下調(diào)結(jié)核相關(guān)性炎癥反應(yīng)，降低血紅細(xì)胞沉降率等，并能提高患者體質(zhì)量；無明顯不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，V5作為結(jié)核病的免疫治療具體安全有效等優(yōu)點，并可望將結(jié)核病的療程縮短至1個月。

3．細(xì)胞因子制劑：Zhang等［20］聯(lián)合使用細(xì)胞因子IL－2及粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞刺激分子（GM－CSF）協(xié)同抗結(jié)核藥物異煙肼及利福平治療Mtb感染的小鼠，可顯著提高小鼠的生存時間及減少肺和脾臟的含菌量；即便單獨使用IL－2及GM－CSF，與不治療相比，也可降低肺及脾的含菌負(fù)荷。由于感染的小鼠還使用了耐多藥菌株，因此該項研究還證明了IL－2及GM－CSF可用于MDR－TB的免疫輔助治療。Cayabyab等［21］另辟新徑，使用重組MT－1721蛋白質(zhì)及DNA結(jié)合的免疫治療策略，MT－1721為一種獨特存在于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的抗原，重組MT－1721可被潛伏感染者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）高度識別，該研究按照 MT－1721蛋白加佐劑、基因MT－1721DNA的順序先后接種小鼠，可觀察到宿主體液免疫及CD4＋及CD8＋T細(xì)胞免疫效應(yīng)的明顯增強，證明使用蛋白質(zhì)及DNA相結(jié)合的方法可能成為全新免疫治療方法之一。烏克蘭Efremenko等［22］則以使用生長在烏克蘭的藥用植物——Immunoxel為原料制成糖丸、糖衣、含片、菱形糖果等4種不同制劑，聯(lián)合抗結(jié)核化療輔助治療結(jié)核病患者，發(fā)現(xiàn)該免疫治療可顯著提高療程第1個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率，迅速緩解癥狀及減輕炎癥反應(yīng)。Lee等［23］報道了2例難治性結(jié)腦患者，應(yīng)用γ－干擾素（IFN－γ）輔助治療獲得成功；第1例為44歲女性，因發(fā)熱、頭痛入院，診斷為“結(jié)腦”（腦脊液中找到Mtb，全部抗結(jié)核藥物均敏感），給予抗結(jié)核治療（HRZE）3個月后出現(xiàn)復(fù)視和左側(cè)輕偏癱，MRI提示腦干多發(fā)結(jié)核瘤；給予增加異煙肼劑量（600mg）、加用鏈霉素并靜脈注射地塞米松（劑量不詳），病情無改善；4周后加用環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺和氧氟沙星，1周后上瞼下垂、眼球震顫和共濟失調(diào)加重；MRI檢查提示腦干結(jié)核瘤增大，給予IFN－γ皮下注射（50μg／m2，每周3次）；IFN－γ治療2周后激素逐漸減量，2個月后臨床癥狀明顯緩解，6個月后，腦干結(jié)核瘤明顯減少，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯減輕，停用IFN－γ；繼續(xù)抗結(jié)核治療19個月（總療程30個月），患者完全康復(fù)，隨訪4年，臨床癥狀及影像學(xué)檢查均顯示無復(fù)發(fā)。第2例為40歲男性，既往有重癥肌無力病史2年，接受潑尼松龍（40mg／d）治療；因頭痛、視物不清2個月入院，MRI檢查提示左側(cè)丘腦和右枕葉有2個膿腫，周圍伴有水腫；穿刺抽膿顯微鏡下發(fā)現(xiàn)大量抗酸桿菌，抽取物 Mtb PCR陽性；給予抗結(jié)核治療（HRZE）4個月后，視覺障礙和頭痛加重，并出現(xiàn)嗜睡和構(gòu)音障礙，MRI檢查提示原病灶增大，并于左顳葉出現(xiàn)1個新的膿腫；加用左氧氟沙星、丙硫異煙胺和鏈霉素，并靜脈注射地塞米松，調(diào)整治療方案3個月后，病情無改善；給予IFN－γ皮下注射（50μg／m2，每周3次），2個月后臨床癥狀改善，24個月后，除視野缺損外其他癥狀基本消失，MRI檢查提示膿腫明顯縮??；IFN－γ治療持續(xù)41個月，抗結(jié)核治療總療程66個月。Lee等［24］報道了1例發(fā)生矛盾反應(yīng)的結(jié)腦患者，在激素治療無效的情況下，應(yīng)用TNF抑制劑（adalimumab，阿達(dá)木單抗）后病情改善；患者入院時存在發(fā)熱、尿失禁、共濟失調(diào)、性格改變和嗜睡，頭部CT檢查提示輕度腦積液。腦脊液檢測符合結(jié)腦特點，HIV陰性；給予抗結(jié)核（HRZE）及地塞米松（12mg／d）治療，意識狀態(tài)一度改善。入院后第6天，嗜睡加重，地塞米松加量至20mg／d，意識狀態(tài)繼續(xù)惡化，復(fù)查頭部CT提示腦積液加重，給予腦室外引流，并將乙胺丁醇和吡嗪酰胺改為莫西沙星和鏈霉素，病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)應(yīng)用地塞米松（20mg／d）3周；在激素減量過程（減量至12mg）中認(rèn)知障礙急劇惡化，于第47天給予阿達(dá)木單抗40mg皮下注射，患者認(rèn)知障礙有所改善，地塞米松繼續(xù)減量至6mg／d（第48天）、4mg／d（第55天），神經(jīng)功能障礙未加重，第56天出院。出院后1周，患者再次出現(xiàn)共濟失調(diào)和嗜睡而入院，增強MRI檢查提示基底池腦膜明顯強化，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多并以中性粒細(xì)胞為主；地塞米松加量至8mg／d，再次給予40mg阿達(dá)木單抗皮下注射，患者病情改善，于第20天激素逐漸減量，第36天嗜睡再次加重，第37天再次給予40mg阿達(dá)木單抗皮下注射，第41天患者好轉(zhuǎn)出院。9個月后激素逐漸減量至停用，抗結(jié)核治療12個月。第6個月和第10個月復(fù)查 MRI，患者腦膜強化減輕。此后每2個月隨訪1次，患者健康狀態(tài)良好，除輕度記憶力減退外，無其他神經(jīng)功能缺損。作者認(rèn)為，阿達(dá)木單抗或許能替代或提高激素的作用。

4．胸腺肽及胸腺五肽：祝斌等［25］探討了免疫治療在初治肺結(jié)核中的作用，初治肺結(jié)核隨機分組，觀察組在治療基礎(chǔ)上加胸腺肽免疫治療，發(fā)現(xiàn)觀察組的身體質(zhì)量指數(shù)、血清白蛋白、痰菌變化、X線胸片（胸部CT）變化明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明初治肺結(jié)核的營養(yǎng)不良發(fā)生率高、痰菌陽性率高、空洞發(fā)生率高，病情較重，應(yīng)盡可能加用免疫治療，促進疾病康復(fù)，減少后遺癥及復(fù)發(fā)。陳尊杰等［26］觀察胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的臨床療效。200例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者隨機分組。治療組在對照組抗結(jié)核化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽治療6個月。結(jié)果在6個月末，痰菌陰轉(zhuǎn)率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（治療組為78%，對照組為62%）。12個月末，痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收顯效率、空洞閉合率兩組對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核有較好的增強作用，能明顯促進痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞閉合，值得臨床推廣應(yīng)用。盧萬向［27］對胸腺五肽聯(lián)合化療治療糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎的臨床療效進行觀察。將臨床確診的糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者隨機分組；治療組加用胸腺五肽注射液治療30d。治療組治療后空腹血糖、胸腔積液吸收時間均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組間在體溫恢復(fù)時間、胸痛緩解時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認(rèn)為胸腺五肽聯(lián)合化療治療糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎可促進空腹血糖控制、促進胸腔積液吸收，療效顯著，且無不良反應(yīng)。

二、治療性疫苗

治療性疫苗指治療已經(jīng)受Mtb感染的個體的疫苗，包括潛伏感染及活動性結(jié)核病患者。卡介苗（BCG）等傳統(tǒng)的疫苗用于從未受Mtb感染的個體，未來大部分疫苗的目的是多重的，既能預(yù)防Mtb感染，也能有效清除潛伏感染體內(nèi)細(xì)菌，提高活動性結(jié)核病患者的抗結(jié)核療效。

1．MVA85A疫苗：MVA85A疫苗是一種表達(dá)有分枝桿菌抗原85A的重組安卡拉病毒載體疫苗，是近年來最受矚目的新型結(jié)核疫苗之一。2012年報道了候選疫苗用于不同人群的多項臨床研究。Scriba等［28］報告了一項開放、Ⅱa期臨床試驗研究MVA85A疫苗在治療Mtb感染人群免疫原性及安全性的結(jié)果，該研究的五大發(fā)現(xiàn)為：第一，HIV與Mtb雙重感染的個體能很好地耐受MVA85A疫苗；第二，MVA85A疫苗不會影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的效果；第三，MVA85A疫苗可誘導(dǎo)持久而強烈的多功能CD4＋T細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括保護性細(xì)胞因子的分泌；第四，接種前的T細(xì)胞免疫反應(yīng)狀態(tài)決定了接種后的免疫反應(yīng)；第五，HIV感染的個體成功進行ART后不會明顯影響MVA85A疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Odutola等［29］報告了另一項非洲岡比亞的隨機對照研究結(jié)果，在嬰兒出生4個月后接種MVA85A疫苗，發(fā)現(xiàn)MVA85A疫苗接種后在嬰兒體內(nèi)的免疫反應(yīng)至少可持續(xù)14個月，證明在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中對于可能已有結(jié)核潛伏感染的人群接種MVA85A疫苗，可發(fā)揮良好的保護性免疫效應(yīng)?；谝郧皩VA85A疫苗的研究基礎(chǔ)，來自英國的一項非隨機、開放、Ⅰ期臨床研究顯示，與過去使用的5×107空斑形成單位（PFU）劑量相比較，提高劑量達(dá)1×108PFU的MVA85A疫苗接種仍然具有良好的耐受性，且可增加抗原特異性T細(xì)胞IFN－γ的分泌，拓寬了該疫苗的安全使用劑量范圍［30］。

2．MVA85B－E6疫苗：MVA85B－E6疫苗是表達(dá) Ag85B及ESAT－6融合蛋白的安卡拉病毒載體疫苗。You等［31］給予MVA85B－E6疫苗和 Ag85B－E6疫苗（表達(dá) Ag85B及ESAT－6融合蛋白的腺病毒疫苗）皮下注射小鼠，對兩種疫苗進行比較發(fā)現(xiàn)，兩者都可在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)較強的Th1保護反應(yīng)，但是對于感染 Mtb的小鼠，Ag85B－E6疫苗并未誘導(dǎo)任何免疫保護效應(yīng)，而 MVA85B－E6疫苗則可誘導(dǎo)與BCG相當(dāng)水平的免疫保護效應(yīng)，從而證明了表達(dá)Ag85B的MVA85B－E6疫苗也可發(fā)揮一定程度的免疫保護作用。

3．Mtb Ag85ADNA疫苗：梁艷等［32］報道了 Mtb Ag85A DNA疫苗的研究成果，結(jié)果顯示，Mtb Ag85ADNA疫苗可誘導(dǎo)小鼠體液免疫和Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，可減少小鼠組織中的Mtb，尤其是耐多藥Mtb的數(shù)目，該疫苗與常規(guī)化療聯(lián)合不僅可提高機體免疫力，并可有效地殺滅或抑制Mtb，從而提高化療效果。結(jié)果表明，Mtb Ag85ADNA疫苗可提高化療效果、縮短療程，從而為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療開辟了新途徑。

4．Mtb抗原加細(xì)胞因子融合基因的多重疫苗：Dou等［33］將 Ag85A－ESAT－6及IL－21合成融合蛋白，通過鼻內(nèi)給藥聯(lián)合BCG接種C57BL／6小鼠，顯著增加NK及脾臟細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高脾臟細(xì)胞培養(yǎng)上清液IFN－γ水平，降低脾臟的細(xì)菌負(fù)荷量。Zhao等［34］構(gòu)建了一種可表達(dá)肝素結(jié)合血凝素和人IL－12的融合蛋白的重組恥垢分枝桿菌（rMS），在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)rMS菌株可提高小鼠抵抗Mtb的Th1型免疫反應(yīng)，其保護效力與BCG相當(dāng)，且與抗結(jié)核化療先后使用還可起到良好的免疫治療的作用。Guo等［35］則構(gòu)建了類似的rMS，其可表達(dá)熱休克蛋白（Hsp65）和人IL－12的融合蛋白，構(gòu)建成功后接種小鼠，發(fā)現(xiàn)此疫苗可有效提高小鼠淋巴細(xì)胞功能，保護性細(xì)胞因子IL－2及IFN－γ分泌明顯提高，提示可成為結(jié)核病候選疫苗之一。

5．以 Ag85B－ESAT－6或 Ag85B、Ag85A為基礎(chǔ)加其他蛋白組成的治療性疫苗：You等［36］在靜脈注射Mtb感染小鼠的模型中，使用Ag85B－ESAT－6及佐劑二甲基三十六烷基銨（DDA）－單磷酰酯A（MPL）聯(lián)合化學(xué)治療，發(fā)現(xiàn)此種治療性疫苗不能減少細(xì)菌負(fù)荷量，反而誘發(fā)較明顯的動物體質(zhì)量下降，加劇局部的結(jié)核病理損傷，這種重組疫苗難以發(fā)揮理想的免疫保護作用。在諸多研究中，Ag85抗原能夠被宿主細(xì)胞識別，但誘導(dǎo)的IFN－γ表達(dá)水平不夠高，美國Beamer等［37］考慮人類的此種現(xiàn)象是否為導(dǎo)致活動性結(jié)核病發(fā)生的原因或者可作為結(jié)核病的易感因素之一。為了證實這種假設(shè)，他們使用CBA／J小鼠模型，該種小鼠對 Mtb敏感且對Ag85及ESAT－6抗原識別后表達(dá)的IFN－γ水平較低，該研究將Ag85加佐劑制成可溶性抗原，發(fā)現(xiàn)在CBA／J小鼠中可成功地誘導(dǎo)Ag85特異性IFN－γ免疫反應(yīng)，其升高程度與野生型C57BL／6小鼠相當(dāng)。該項研究至少證明了含Ag85抗原疫苗可在對結(jié)核易感人群中誘導(dǎo)較強的保護性免疫反應(yīng)。英國Spencer等［38］使用Ag85A與佐劑IMX313的融合蛋白疫苗（MVA－Ag85AIMX313）接種小鼠及恒河猴，在兩種動物模型上均可觀察到Ag85A抗原融合表達(dá)IMX313后可明顯放大B細(xì)胞和T細(xì)胞的保護性免疫反應(yīng)而不改變疫苗原有的特性。有研究以左旋咪唑作為佐劑（ADL）的Ag85BESAT－6融合表達(dá)蛋白疫苗，在小鼠尾部注射1×106CFU的гBCG（過度表達(dá)Ag85B抗原的BCG）后6周，再給予皮下注射50μg的Ag85B和ESAT－6融合蛋白疫苗加100μg的ADL佐劑，發(fā)現(xiàn)融合蛋白疫苗加用ADL佐劑后可增強多種細(xì)胞因子的分泌水平，且升高Th1相關(guān)的IgG2α抗體水平，降低Th2相關(guān)的IgG1水平，即在初次接受小劑量的疫苗后體內(nèi)即可誘導(dǎo)Th1型的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)［39］。以上研究證明，以表達(dá)Ag85B、Ag85A、ESAT－6的融合蛋白為基礎(chǔ)的疫苗中，不同的佐劑對其發(fā)揮免疫保護效應(yīng)可起著較為重要的決定作用。

與單一過度表達(dá)Ag85A或Ag85B的гBCG比較，同時過度表達(dá)Ag85A及Ag85B的гBCG可誘導(dǎo)強勁、長效的免疫保護反應(yīng)，提示同時表達(dá)Ag85A及Ag85B的重組疫苗頗具有研究潛力，值得進行臨床前研究［40］。Liang等［41］構(gòu)建了Ag85A和Ag85B嵌合體DNA疫苗，在小鼠實驗中顯示了Th1、Tc1、Th1／Th2、Tc1／Tc2及脾臟細(xì)胞IFN－γ水平的升高，提示Ag85A／B嵌合體作為結(jié)核病的治療性疫苗可有效增強細(xì)胞免疫反應(yīng)，限制Mtb在體內(nèi)的生長。H56疫苗包含Ag85B及ESAT－6抗原，后者主要是在結(jié)核感染急性期表達(dá)的抗原，還包括在細(xì)菌非復(fù)制期、營養(yǎng)缺乏下高表達(dá)的抗原RV2660C。Lin等［42］將H56疫苗加佐劑IC31接種于已經(jīng)接種BCG疫苗的恒河猴上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCG接種后再給予H56疫苗加IC31佐劑可增強結(jié)核感染晚期階段的防御能力，防止結(jié)核病灶的復(fù)燃。

同樣以IC31作為佐劑但表達(dá)抗原為 Mtb Ag85BTB10．4融合蛋白的亞單位疫苗，稱為Hyvac4疫苗（或者以DDA／MPL作為佐劑）。Billeskov等［43］發(fā)現(xiàn)此類疫苗也能延長BCG所誘導(dǎo)的免疫功能，提高宿主對毒力Mtb的免疫保護能力，增強TB10．4抗原特異的CD4＋T細(xì)胞分泌IFN－γ／TNFα／IL－2的水平，值得作為臨床試驗的候選疫苗之一。另一新型亞單位疫苗Ag85B－MPT64－Mtb8．4融合蛋白加佐劑二甲基三十六烷基銨（DDA）和卡介苗多糖核酸（BCGPSN）構(gòu)成AMM疫苗，C57BL／6小鼠先接種BCG，然后從第8周開始多次接種AMM疫苗，12周后尾靜脈注射Mtb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMM疫苗可誘導(dǎo)高水平的抗原特異的IFN－γ及IL－2的產(chǎn)生，且下調(diào)CD4＋CD25＋FoxP3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，通過不同劑量對比發(fā)現(xiàn)，BCG再加上AMM疫苗可達(dá)到最佳保護性免疫反應(yīng)［44］。

呼吸內(nèi)鏡介入治療在結(jié)核病中的應(yīng)用

結(jié)核病介入治療按學(xué)科門類大體可分為呼吸內(nèi)鏡介入治療學(xué)及放射介入治療學(xué)等。20世紀(jì)90年代以前，經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入治療僅僅局限于氣道異物取出、肺膿腫膿液引流及膿腔內(nèi)注藥等方面。20世紀(jì)90年代初開始，隨著可彎曲性支氣管鏡、半硬質(zhì)胸腔鏡等呼吸內(nèi)鏡及其相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、球囊擴張、支架置入及冷凍術(shù)等各種經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入治療手段應(yīng)運而生，為臨床氣管支氣管結(jié)核、耐藥肺結(jié)核、包裹性胸膜炎等結(jié)核病的介入治療開辟了新的途徑，并取得可喜成果。

一、氣管支氣管結(jié)核

（一）治療指南

隨著臨床上氣管支氣管結(jié)核，尤其是氣管結(jié)核及中心氣道結(jié)核合并所屬氣道狹窄、閉塞及軟化等患者的增多，在氣管支氣管結(jié)核治療措施的恰當(dāng)選擇等方面存在諸多問題，急需制定治療指導(dǎo)原則，以便結(jié)核病學(xué)、呼吸病學(xué)專業(yè)醫(yī)師及其他醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)醫(yī)師合理使用化療方案，恰當(dāng)選擇介入手段，提高氣管支氣管結(jié)核的及時正確處理水平，以免氣管支氣管結(jié)核被誤治、漏治。中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會、《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會邀請結(jié)核病學(xué)及呼吸病學(xué)專家，共同編寫了《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南（試行）》［45］（以下簡稱《指南》）。《指南》對介入治療措施進行了進一步規(guī)范，重點強調(diào)了全身正規(guī)抗結(jié)核藥物化學(xué)治療是治療氣管支氣管結(jié)核的根本原則，經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部給藥、冷凍術(shù)、球囊擴張術(shù)、熱消融療法、氣道內(nèi)支架置入術(shù)等介入治療措施的選擇應(yīng)針對氣管支氣管結(jié)核不同分型、分期而有所側(cè)重，有時需采取多種措施聯(lián)合應(yīng)用的綜合介入治療。

（二）臨床分型不同，介入治療措施的選擇應(yīng)有所差異

1．針對淋巴結(jié)瘺型氣管支氣管結(jié)核：張景熙等［46］采用抗結(jié)核藥物灌注聯(lián)合冷凍治療23例支氣管結(jié)核患者，藥物灌注的中位次數(shù)為8（6～11）次，冷凍治療的中位次數(shù)為3（1～6）次，治療后支氣管鏡檢查可見氣道黏膜光滑、管腔通暢，個別患者管壁局部碳末沉著或輕度瘢痕組織增生。提示：藥物灌注聯(lián)合冷凍治療是一種治療透壁型縱隔淋巴結(jié)結(jié)核的簡單、安全、有效的方法。

2．針對肉芽增殖型氣管支氣管結(jié)核：倪彩云等［47］經(jīng)支氣管鏡下冷凍治療兒童肉芽及瘢痕組織導(dǎo)致的下氣道狹窄及阻塞22例，其中2例為支氣管結(jié)核患者，均取得良好的療效。

3．針對瘢痕狹窄型氣管支氣管結(jié)核：此是文獻(xiàn)報道的重點。（1）一方面，隨著呼吸內(nèi)鏡治療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是在氣管支氣管結(jié)核治療方面應(yīng)用成功經(jīng)驗不斷積累，既往觀點認(rèn)為支氣管結(jié)核合并氣道狹窄僅是結(jié)核外科手術(shù)適應(yīng)證的觀點需要修正。Iaitskiǐ等［48］比較了經(jīng)支氣管鏡下介入治療與外科手術(shù)在良性狹窄中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)支氣管鏡介入治療良性氣管狹窄取得了較好的效果。（2）另一方面，解決氣管支氣管結(jié)核合并氣道瘢痕性再狹窄的方法不斷被探索。為尋找有效抑制良性瘢痕性氣道再狹窄的有效方法，陳愉等［49］選擇難治性良性中央氣道狹窄患者20例，其中支氣管結(jié)核2例，經(jīng)球囊擴張、冷凍、高頻電刀及金屬支架等介入治療后1個月內(nèi)出現(xiàn)狹窄，局部應(yīng)用曲安奈德局部注射，狹窄長度≥2cm者注射80mg、＜2cm者注射40mg，對照組僅給予上述介入治療。治療后經(jīng)近期及遠(yuǎn)期療效隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲安奈德治療組治療前與治療后1個月及6個月，氣道直徑、氣道橫截面積狹窄率分別為（3．1±1．8）mm、77%±14%與（9．31±2．3）mm、27%±13%及（8．7±2．5）mm、29%±15%，治療后1個月與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與治療后6個月比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療前后患者血漿皮質(zhì)醇水平分別為（7．65±1．87）mg／L、（7．78±2．01）mg／L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示：局部注射曲安奈德聯(lián)合常規(guī)介入方法，可明顯延長難治性良性中央氣道狹窄再狹窄的時間，安全性高。Garg等［50］應(yīng)用高頻電刀熱消融術(shù)聯(lián)合球囊擴張術(shù)及絲裂霉素C治療良性氣道狹窄1例，他們首先使用高頻電刀將狹窄口擴大，緊接著利用球囊擴張技術(shù)將狹窄氣道進一步擴大，然后為防止回縮局部噴灑0．2mg／ml絲裂霉素C溶液3ml，隨訪觀察未有再狹窄發(fā)生，取得良好療效。崔佳等［51］選擇良性瘢痕性氣道狹窄患者20例，治療組10例（其中支氣管結(jié)核1例）除采用球囊擴張、冷凍及高頻電刀等介入治療外，局部應(yīng)用絲裂霉素C溶液（濃度0．4 g／L，劑量根據(jù)狹窄長度計算，1ml／cm）滴注，對照組僅給予上述介入治療。經(jīng)治療3個月及治療后3個月隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素C治療組治療前后氣道平均橫截面積分別為（20±8）mm2和（34±12）mm2，對照組與絲裂霉素C治療組治療后氣道平均橫截面積增加量分別為（1±10）mm2和（15±13）mm2，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組與絲裂霉素C治療組3個月內(nèi)平均每例介入治療次數(shù)分別為（2．8±1．5）次與（1．8±0．9）次，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對照組與絲裂霉素C治療組治療后3個月呼吸困難指數(shù)改善率分別為30%和80%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；絲裂霉素C治療組患者在觀察期內(nèi)未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。提示：氣道局部應(yīng)用絲裂霉素C可作為一種輔助治療方式有效地抑制良性瘢痕增生性氣道狹窄發(fā)生。

（三）不同介入治療措施，國內(nèi)外學(xué)者有不同報道

1．熱消融治療：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，熱消融治療可造成氣道黏膜損傷，刺激黏膜增生即再生肉芽腫發(fā)生，氬等離子體凝固導(dǎo)致的黏膜損傷范圍大于激光、高頻電刀治療，消融療法消減突出到管腔內(nèi)較大的結(jié)核性肉芽腫，依次推薦使用激光、高頻電刀、微波、氬等離子體凝固，并盡量不損傷氣道黏膜［45］。然而，Jin等［52］選擇115例支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者，其中41例在全身抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上給予氬等離子體凝固介入治療。結(jié)果顯示，氬等離子體治療組與對照組比較，肉芽腫完全消除率分別為100．0%和84．6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示，氬等離子體凝固介入治療對于支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者療效良好、安全。

2．冷凍術(shù)：冷凍術(shù)比熱消融療法在氣管支氣管結(jié)核介入治療中的作用越來越受到重視［45－47］。為尋求最好的制冷效果，并為臨床冷凍治療提供幫助，Au等［53］利用豬作為實驗對象，應(yīng)用液氮作為制冷劑，分別經(jīng)支氣管鏡、食道鏡及胸腔直接開放3種途徑，對氣道壁、食道壁及胸壁進行噴射冷凍治療實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡給予－196℃超低溫可導(dǎo)致氣道黏膜含水分較多的上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層及結(jié)締組織層水腫，嗜中性粒細(xì)胞浸潤，隨著噴射冷凍時間延長及凍融周期增加，細(xì)胞核濃縮性壞死增多，但冷凍深度可波及到但不超過氣道軟骨層。

3．球囊擴張術(shù)：姚向陽等［54］對38例因近端支氣管瘢痕形成導(dǎo)致不同程度管腔狹窄的患者，采用球囊擴張術(shù)治療的療效進行了分析。38例患者每例、每周接受球囊擴張治療1～2次，每例接受擴張治療3～12次，平均（4．5±1．3）次。經(jīng)支氣管鏡下球囊擴張治療后即時目測觀察，所有患者狹窄支氣管直徑均有不同程度增寬，術(shù)后臨床癥狀明顯改善；治療后12個月末評價，顯效率為52．6%，有效率為34．2%，無效率為13．2%，總有效率為86．8%。治療后氣管直徑均較治療前增大，但支氣管腔治療后隨時間推移，直徑有逐漸縮小趨勢。治療后臨床癥狀均獲得明顯緩解。僅有1例球囊擴張治療中出血，所有患者未出現(xiàn)氣胸及縱隔氣腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)氣管軟化，采用球囊擴張術(shù)治療取得良好療效。

4．氣道內(nèi)支架置入術(shù)：氣道內(nèi)支架置入術(shù)在氣管支氣管結(jié)核等良性疾病氣道狹窄中應(yīng)用一直都為學(xué)者們所關(guān)注，也是爭議最多的話題。（1）《指南》強調(diào)：支架置入的適應(yīng)證為氣管、主支氣管等大的中心氣道嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致呼吸困難、呼吸衰竭，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者；氣管支氣管結(jié)核管壁軟化型合并呼吸道反復(fù)嚴(yán)重感染；中心氣道瘢痕狹窄經(jīng)球囊擴張成形術(shù)等聯(lián)合治療反復(fù)多次仍難以奏效，并呼吸功能不佳者；支架置入慎之又慎、權(quán)衡利弊，在其他措施難以奏效時才考慮；支架應(yīng)首選硅酮支架，可以選擇可回收的全覆膜金屬支架、金屬裸支架，一般情況下禁止使用不可回收的金屬裸支架［45］。（2）為考核硅酮支架臨床效果及患者耐受性，Verma等［55］回顧性分析了2000年1月至2003年12月期間接受硅酮支架置入的17例氣管支氣管結(jié)核合并氣道狹窄患者情況。結(jié)果顯示，支架置入后伴隨著患者臨床癥狀的緩解，短期內(nèi)中位時間為1（0．5～72）個月時，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）分別顯著增加24%、11%，長期內(nèi)中位時間為72（12～114）個月時，分別顯著增加26．5%、16．5%；支架置入后慢性并發(fā)癥為76%發(fā)生再生肉芽腫，70%發(fā)生支架移位，17%抑制黏液分泌，但未發(fā)生一例與支架置入有關(guān)的死亡；硅酮支架耐受中位持續(xù)時間為7．9（平均3～11）年。提示：對于無手術(shù)指征的氣管支氣管結(jié)核并氣道狹窄患者，硅酮支架具有較好的患者長期耐受性，臨床療效肯定，當(dāng)然，也會發(fā)生一些并發(fā)癥，但大多容易處理。（3）Verma等［56］評估了胸部CT在指導(dǎo)硅酮支架取出時機中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣道袋長度大于1或2cm與支架成功取出有相關(guān)性，氣道袋長度可以預(yù)測支架成功取出的敏感度與特異度。當(dāng)氣道袋長度為1cm時，支架成功取出的敏感度與特異度分別為84%和50%；2cm時敏感度與特異度分別為68%和70%。提示，胸部CT掃描所顯示的氣道袋長度范圍與支架是否成功取出、氣道狹窄是否消失有相關(guān)性，有助于指導(dǎo)何時為支架取出的最佳時間點。

5．經(jīng)支氣管鏡綜合介入治療：魏喜玲等［57］探討了經(jīng)支氣管鏡綜合介入治療與單純局部介入治療支氣管結(jié)核的臨床療效。將146例支氣管結(jié)核患者隨機分為單純氬氦刀治療組、高頻電刀治療組、冷凍治療組、球囊擴張治療組和綜合治療組（高頻電刀或氬氦刀或冷凍治療＋球囊擴張）5組，均在全身標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核治療及輔助局部注藥治療的基礎(chǔ)上進行局部微創(chuàng)介入治療。結(jié)果顯示，高頻電刀組平均治療1．18次，有效率30．23%；氬氣刀治療組平均治療1．29次，有效率31．91%；冷凍治療組平均治療0．55次，有效率15．00%；球囊擴張組平均治療0．73次，有效率18．69%；綜合治療組平均治療0．83次，有效率96．69%。作者認(rèn)為，支氣管結(jié)核全身藥物治療療效較差，輔助支氣管鏡局部綜合介入治療療效顯著，其療效明顯優(yōu)于經(jīng)支氣管鏡單純介入治療。局部綜合介入治療（高頻電刀或氬氦刀或冷凍治療＋球囊擴張）具有治療徹底、并發(fā)癥少、療程短和創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，容易被患者接受。朱春梅［58］對31例結(jié)核性氣道狹窄患者選擇性地實施燒灼、冷凍及高壓球囊擴張氣道成形術(shù)，分別于術(shù)前和最后一次治療后當(dāng)天對狹窄段氣道直徑、臨床癥狀進行評估。結(jié)果31例結(jié)核性氣管狹窄患者根據(jù)氣管狹窄情況選擇聯(lián)合應(yīng)用微波及球襄擴張治療、冷凍及球囊擴張、微波及冷凍治療，所有患者均解除氣道狹窄，窄段直徑明顯增大，并發(fā)癥輕。作者認(rèn)為，根據(jù)氣道狹窄情況經(jīng)氣管鏡下選擇性聯(lián)合應(yīng)用微波、冷凍及球囊擴張治療結(jié)核性支氣管狹窄療效肯定，并發(fā)癥少，值得臨床廣泛應(yīng)用。陶紅艷等［59］回顧分析了82例確診的支氣管結(jié)核氣道阻塞患者療效。在全身常規(guī)抗結(jié)核治療的同時，聯(lián)用支氣管鏡下介入治療，根據(jù)氣道阻塞狹窄程度選擇沖洗、鉗夾清除、高頻電凝治療及球囊擴張術(shù)治療，然后再局部管腔內(nèi)注入抗結(jié)核藥物。結(jié)果82例患者管腔完全通暢54例，管腔輕度狹窄26例，氣道阻塞未改變2例。顯示支氣管鏡下介入治療氣道阻塞的療效確切，能有效解除氣道阻塞，減少肺不張，提高支氣管結(jié)核的治愈率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低?；颊哌M行鉗夾清除高頻電凝治療及球囊擴張術(shù)治療未出現(xiàn)支氣管壁穿孔及出血的并發(fā)癥。作者認(rèn)為支氣管結(jié)核患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物全身化療同時應(yīng)盡早行支氣管鏡下介入治療。

二、肺結(jié)核

耐藥空洞性肺結(jié)核的介入治療是以往熱門話題，經(jīng)皮肺穿刺介入治療也是爭議較多的介入治療方式，多被國內(nèi)臨床文獻(xiàn)報道。為探討經(jīng)纖維支氣管鏡局部注藥加化療治療MDR－TB的臨床療效，宮希濤等［60］將89例 MDR－TB患者隨機分成治療組47例和對照組42例，治療組與對照組采用相同的全身化療方案，治療組每周經(jīng)纖維支氣管鏡局部注入左氧氟沙星0．4g、阿米卡星0．4g、異煙肼0．3g，共6～8次。結(jié)果顯示，治療3個月，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收顯效率、有效率分別為51．1%、48．9%、70．2%，優(yōu)于對照組的26．2%、28．6%、47．6%；治療3個月和6個月，治療組肺結(jié)核空洞閉合率分別為28．2%、39．4%，高于對照組的12．5%、23．4%（P值均＜0．05）。從而得出經(jīng)纖維支氣管鏡局部注藥配合全身化療治療MDR－TB療效較優(yōu)的結(jié)論。許優(yōu)等［61］將60例空洞性肺結(jié)核住院患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組在化療方案基礎(chǔ)上加用C形臂引導(dǎo)下氣管鏡介入治療。結(jié)果顯示，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率為70．0%（21／30），病灶顯著吸收率為63．3%（19／30），明顯高于對照組［36．7%（11／30）、33．3%（10／30），P值均＜0．05］。觀察組空洞閉合率為36．7%，明顯高于對照組（13．3%）（P＜0．05）。兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，C形臂引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡介入給藥是治療空洞性肺結(jié)核較為有效和安全的治療方法。

三、結(jié)核性胸膜炎

結(jié)核性包裹性胸膜炎及結(jié)核性膿胸是臨床治療的難題，也是臨床醫(yī)生探索的方向。

厲銀平等［62］利用可彎曲胸腔鏡結(jié)合尿激酶進行了治療結(jié)核性包裹性胸腔積液嘗試，選擇結(jié)核性包裹性胸腔積液患者72例，隨機分為胸腔鏡聯(lián)合應(yīng)用尿激酶治療組及單用尿激酶對照組，每組各36例，治療組采用胸腔鏡介入下治療后再注入尿激酶治療，對照組只于胸腔內(nèi)注入尿激酶治療。結(jié)果顯示，治療組胸腔積液纖維分隔粘連多房形成發(fā)生率5．6%，低于對照組（25．0%）；治療組胸腔積液引流量平均為（1100±250）ml，顯著多于對照組的（700±180）ml，治療組的FEV1／FVC比值及FVC改善率、胸膜厚度改善值較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示，內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合尿激酶治療包裹性胸腔積液，可以顯著減少胸腔分隔、粘連、多房形成，減輕胸膜肥厚，以及改善肺功能。

金明華等［63］利用電視胸腔鏡嘗試治療結(jié)核性膿胸，選擇82例早期結(jié)核性膿胸患者，在胸腔鏡下分離粘連，清理膿苔，刮除臟、壁層胸膜上干酪樣物、壞死和肉芽組織，剝除增厚的纖維板，術(shù)中反復(fù)沖洗，術(shù)后充分引流、注藥，同時進行全身抗結(jié)核治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，82例患者術(shù)后1個月復(fù)查CT示膿腔消失，肺臟膨脹良好，用力肺活量、第1秒用力肺活量、肺總量與術(shù)前相比明顯改善。結(jié)果表明，胸腔鏡膿胸廓清術(shù)治療纖維素期和纖維機化早期的結(jié)核性膿胸是安全、有效的方法。

四、支氣管殘端瘺及支氣管胸膜瘺

肺結(jié)核肺切除術(shù)后支氣管殘端瘺及支氣管胸膜瘺（BPF）是臨床難題。Lim等［64］應(yīng)用支氣管鏡向術(shù)后殘端瘺的肺段或遠(yuǎn)端支氣管注射5%乙醇胺溶液1ml，共選擇15例，12例成功閉合瘺口，其中2例肺結(jié)核術(shù)后瘺者1例瘺口閉合。氣管支氣管結(jié)核合并BPF較為罕見，Nemati等［65］報道1例53歲女性患者，經(jīng)支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)左右主支氣管之間存在瘺口，給予全身抗結(jié)核藥物治療后復(fù)查瘺口愈合。

結(jié)核病的外科治療

從1882年Forlainini首創(chuàng)人工氣胸治療肺結(jié)核至20世紀(jì)40年代，外科手術(shù)曾經(jīng)是治療結(jié)核病的惟一手段。自20世紀(jì)50年代，隨著抗結(jié)核藥物的開發(fā)與應(yīng)用，外科治療主要是針對那些內(nèi)科治療不能獲得良好效果的難治性結(jié)核患者［66－68］。近年來，耐藥結(jié)核病尤其是 MDR－TB的流行與傳播，給結(jié)核病的內(nèi)科治療帶來了很大的困難，在沒有更高效的抗結(jié)核藥物出現(xiàn)之前，手術(shù)治療被再次賦予厚望，薈萃分析顯示外科手術(shù)這一傳統(tǒng)的治療手段再次變得不可或缺［69－71］。

一、外科治療結(jié)核病手術(shù)時機的選擇

首先要通過內(nèi)科治療控制患者全身結(jié)核中毒癥狀，使結(jié)核病變處于穩(wěn)定或相對穩(wěn)定狀態(tài)。任何擴大結(jié)核外科治療范圍及倉促手術(shù)均不可取，否則，會產(chǎn)生較多或嚴(yán)重的并發(fā)癥［72－73］。諸如肺結(jié)核合并大咯血，脊柱結(jié)核合并截癱的患者宜及早手術(shù)；但對于肺結(jié)核造成的不可逆病變或可疑肺癌者、肺結(jié)核合并曲菌球、空洞性病變、支氣管狹窄等，應(yīng)擇期手術(shù)；對于肺結(jié)核合并糖尿病、營養(yǎng)不良等要調(diào)整機體狀態(tài)，待適宜時再考慮外科介入［68－69，72－73］。

但是，對于手術(shù)時機的判斷，內(nèi)外科醫(yī)生仍有著較大的分歧。時間過久且無效的內(nèi)科治療，有可能使其對某些藥物產(chǎn)生耐藥性或結(jié)核播散失去手術(shù)治療的機會，這種人為的延誤甚至?xí)?dǎo)致患者失去治愈的機會。當(dāng)然，術(shù)前化療不充分而過早手術(shù)，可能使結(jié)核播散、膿胸、BPF等術(shù)后并發(fā)癥增多，而其中部分患者可能通過內(nèi)科化療治愈。因此，術(shù)前化療時間和有效藥物的選擇是影響手術(shù)時機的最主要因素。對耐藥結(jié)核病主要根據(jù)耐藥程度和Mtb計數(shù)來決定手術(shù)時機。也有作者采用每周監(jiān)測患者痰涂片熒光染色抗酸桿菌和Mtb計數(shù)（陽性分級），當(dāng)抗酸桿菌陰性及Mtb計數(shù)達(dá)到最低值時，即Mtb計數(shù)下降后再次上升之前為手術(shù)最佳時機［68］。術(shù)前痰Mtb檢查陰性患者的切除標(biāo)本中有27%～100%可找到Mtb。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌在切除標(biāo)本空洞的表面上的巨噬細(xì)胞內(nèi)異?；钴S，此處也是細(xì)菌新的耐藥突變的場所［71］。對于幾乎所有抗結(jié)核藥物均耐藥的患者，通常在治療1～2個月內(nèi)即接受手術(shù)治療，以避免結(jié)核病變迅速蔓延至對側(cè)甚至全身而給手術(shù)治療造成困難［70］。其他部位結(jié)核除非急癥，一般要有效抗結(jié)核治療3個月以上；肺結(jié)核合適的手術(shù)時機是化療后4～6個月后，此時痰菌多能轉(zhuǎn)陰，或者即使痰菌仍呈陽性，但Mtb計數(shù)會降低到適當(dāng)水平，在此段時間內(nèi)，大部分可逆性病變多已愈合或消退［68－69］。

二、肺結(jié)核的外科治療

1．耐藥肺結(jié)核外科治療：近年來，外科手術(shù)為耐藥結(jié)核病的治療帶來新的希望［71］。宋言崢等［74］建立一套簡單實用的“LTB－S”最佳手術(shù)時機判斷系統(tǒng)，將耐多藥肺結(jié)核外科手術(shù)患者分為Ⅰ類（絕對手術(shù)適應(yīng)證）、Ⅱ類（相對手術(shù)適應(yīng)證）、Ⅲ類（無手術(shù)適應(yīng)證）。通過對27例肺結(jié)核手術(shù)患者分類及隨訪，認(rèn)為LTB－S判斷系統(tǒng)有助于 MDR－TB患者最佳手術(shù)適應(yīng)證的判斷，具有實用的臨床價值，適宜在臨床中推廣應(yīng)用。Man等［69］報告45例 MDR－TB手術(shù)治療結(jié)果。手術(shù)的適應(yīng)證包括內(nèi)科治療失敗39例，大咯血3例，可能復(fù)發(fā)的持久性空洞性病灶3例。進行了肺葉切除術(shù)30例，4例肺段切除術(shù)和11例空洞成形術(shù)。術(shù)后4周有83%痰涂片轉(zhuǎn)陰；并發(fā)癥6例：3例傷口感染，2例輕微出血和1例輕微氣胸。手術(shù)死亡率為0%。Iddriss等［70］報告了收治的11例XDR－TB患者。5例手術(shù)，其中2例全肺切除，3例上葉切除。術(shù)后痰菌均轉(zhuǎn)陰，沒有發(fā)生任何并發(fā)癥。4例臨床治愈，1例延遲治療但隨后認(rèn)為可能治愈。結(jié)果表明，通過適當(dāng)?shù)妮o助化療和及時手術(shù)，病灶位于肺葉或肺上的XDR－TB患者可以達(dá)到一個低發(fā)病率和死亡率的“治愈”效果。南非學(xué)者報道了5例XDR－TB患者行肺切除術(shù)治療的療效。結(jié)果顯示，所有的患者痰菌均陰轉(zhuǎn)，4例治愈，1例失訪。作者認(rèn)為如果給予及時的手術(shù)治療，配合恰當(dāng)?shù)乃幬铮≡罹窒拊诜稳~或肺段的XDR患者還是可以治愈的［70］。Papiashvili等［75］對接受肺切除術(shù)的MDR－TB患者進行了回顧性分析，從而評價肺切除術(shù)在MDR－TB患者治療中的效果。19例肺切除術(shù)（8例肺切除，4例肺葉切除，1例肺段切除，6例楔形切除），術(shù)后并發(fā)癥6例（占35．3%，BPF 1例，膿胸2例，長期氣胸2例，急性腎功能衰竭1例）。術(shù)后早期死亡1例，術(shù)后晚期死亡3例，術(shù)后2年死亡1例。其余12例中治愈9例，2例仍在治療，1例因依從性差失訪。作者認(rèn)為，MDR－TB患者行肺切除術(shù)是一種有效的輔助治療，其并發(fā)癥和死亡率均可以接受。Man等［69］研究認(rèn)為，外科治療 MDR－TB的絕對適應(yīng)證包括藥物治療失敗（由于空洞持續(xù)和肺或肺葉破壞）和大量咯血。適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇和手術(shù)時機把握對防止復(fù)發(fā)和確保療效至關(guān)重要。醫(yī)患配合及抗結(jié)核治療前后良好的依從性可以提高MDR－TB治療的成功率。

2．結(jié)核性毀損肺等后遺癥的外科治療：肺結(jié)核引起的肺毀損的治療在臨床上最為棘手。Bai等［76］回顧性分析了172例毀損肺的手術(shù)情況。116例左側(cè)肺毀損，56例右側(cè)肺毀損。110例行全肺切除術(shù)，37例行胸膜肺葉切除，1例行肺葉切除，10例行殘肺切除術(shù)，2例行全肺切除和氣管成形術(shù)，11例行BPF修補和其他手術(shù)，1例行胸廓成形術(shù)。整體的圍手術(shù)期死亡率為2．9%（5／172）。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為18．6%（32／172）。痰菌陰轉(zhuǎn)率為87．8%（43／49），臨床治愈率為91．9%（158／172）。作者認(rèn)為，嚴(yán)格掌握手術(shù)指征，經(jīng)過術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核治療，充分的術(shù)前準(zhǔn)備和精心的術(shù)中操作，毀損肺的手術(shù)治療效果是令人滿意的。Bagheri等［77］報告了復(fù)雜胸部結(jié)核108例的手術(shù)治療效果。肺實質(zhì)結(jié)核78例（72．2%），其中毀損肺35例（32．4%），多藥耐藥15例（13．9%），纖維灶10例（9．3%），曲菌球10例（9．3%），痰菌陽性的空洞5例（4．6%），瘢痕癌3例（2．8%）；胸膜結(jié)核30例（27．8%）：其中膿胸15例（13．9%），膿胸合并毀損肺8例（7．4%），膿胸合并 BPF 7例（6．5%）。78例肺實質(zhì)結(jié)核手術(shù)中，肺葉切除術(shù)55例（50．9%），雙肺葉10例（9．3%），全肺切除8例（7．4%），楔形切除5例（4．6%）。胸膜結(jié)核30例（27．8%）中，胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)15例（13．9%），胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)加楔形切除術(shù)5例（4．6%），胸膜剝脫術(shù)加胸膜切除術(shù)加肺葉切除術(shù)5例（4．6%）。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為19．4%（21／108），死亡率2．8%（3／108）。術(shù)前痰Mtb陽性患者20例，15例為MDR－TB，5例為開放的空洞，術(shù)后除2例MDR－TB痰Mtb檢查仍然陽性外，其余18例陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)陰率90．0%（18／20）。吳紀(jì)峰等［78］對58例結(jié)核性毀損肺外科治療進行經(jīng)驗總結(jié)，胸膜肺全切除術(shù)36例，全肺切除22例。手術(shù)失血350～5500ml，平均1200ml，合并呼吸衰竭5例，無死亡患者，合并BPF 3例。作者對手術(shù)指征、手術(shù)操作、圍手術(shù)期的管理等進行了討論，認(rèn)為結(jié)核性毀損肺可積極手術(shù)治療，即使是一側(cè)結(jié)核性毀損肺合并對側(cè)不穩(wěn)定肺結(jié)核，只要有手術(shù)適應(yīng)證也可盡早考慮手術(shù)，但要注意風(fēng)險，防范手術(shù)并發(fā)癥［79］。Byun等［72］報告73例肺結(jié)核合并毀損肺患者行胸膜肺切除術(shù)或全肺切除術(shù)的近、遠(yuǎn)期療效，其中同時合并膿胸48例（包括BPF 12例），曲菌感染11例，MDR－TB 7例。結(jié)果：共有5例患者死亡，手術(shù)死亡率6．8%。死亡原因：術(shù)中心律失常1例，術(shù)后心臟驟停1例，術(shù)后呼吸衰竭3例。術(shù)后并發(fā)癥29例（39．7%），分別為：術(shù)后膿胸12例（16．4%），切口感染4例（5．5%）和術(shù)后出血再次手術(shù)7例（9．6%）。術(shù)前膿胸患者術(shù)后膿胸發(fā)生率增高。有5例患者術(shù)后出現(xiàn)BPF，其中4例發(fā)生在右側(cè)。作者認(rèn)為，BPF惟一的危險因素是右全肺切除術(shù)。該組患者5年期和10年期的存活率分別為88．9%和76．2%。

3．肺結(jié)核外科治療手術(shù)方式：肺結(jié)核合并結(jié)核性氣管支氣管狹窄是由于支氣管軟骨受損和纖維化引起。由于反復(fù)感染或持續(xù)性咳嗽，臨床上常被忽視和誤診為哮喘或慢性阻塞性肺疾病的氣道狹窄?？蛇x擇纖維支氣管鏡下介入治療，其中包括激光消融術(shù)，球囊擴張和支架置入術(shù)。部分患者需要復(fù)雜的支氣管成形術(shù)或氣管支氣管成型手術(shù)，但此類手術(shù)難度大，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高。左主支氣管切除術(shù)和重 建 （left main bronchus resection and reconstruction，LMBRR）是一個復(fù)雜的外科手術(shù)，Ragusa等［80］報告4例LMBRR患者，其中1例患者為結(jié)核性左主支氣管狹窄（LMB）。手術(shù)前6個月，在硬質(zhì)支氣管鏡下嘗試進行了3次球囊擴張。手術(shù)采用右側(cè)雙腔氣管插管，左后外側(cè)切口第4肋間入胸。術(shù)中切斷下肺韌帶，完整切開心包，肺門部血管周圍進行較好的游離。這些措施使肺上升幾厘米，安全切除超過3／4（4cm）的LMB長度。吻合口無張力縫合技術(shù)，是成功愈合的先決條件。術(shù)中對主動脈弓進行了牽拉，以完全露出氣管隆突，便于氣管斷端的吻合重建。該患者隨訪30個月以上，僅出現(xiàn)了輕度的無癥狀狹窄。手術(shù)入路方法主要有兩種：（1）通過正中胸骨切開術(shù)的前路入胸；（2）通過左側(cè)的后外側(cè)橫向的方式開胸。如果單純從隆突完整暴露考慮，前路正中切口可能是最好的，也有利于近端吻合，但創(chuàng)傷較重；為了左主支氣管遠(yuǎn)端部分涉及的疾病和術(shù)后更好地管理，作者相信，左側(cè)后外側(cè)切口的第4肋間入胸遠(yuǎn)端LMBRR是一個更為明智的選擇。Takahashi等［81］報告了1例24歲的女性左主支氣管結(jié)核患者，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)左支氣管開口針孔樣狹窄；99Tcm大顆粒白蛋白灌注掃描表明左肺基本上沒有灌注。由于支氣管遠(yuǎn)端部分軟化，手術(shù)切除了左主支氣管6個軟骨環(huán)，并行支氣管端端吻合隆凸成形術(shù)。術(shù)后癥狀減輕，2個月后左肺在很大程度上恢復(fù)了灌注。此后，該患者懷孕并在LMBRR術(shù)后12個月成功順產(chǎn)。作者認(rèn)為，避免肺實質(zhì)切除的主支氣管袖狀切除術(shù)，對恢復(fù)受損的肺功能是一種安全、有效的手術(shù)方式。

Ikeda等［82］報告了1例53歲男性咯血患者，有肺結(jié)核病史25年，影像學(xué)顯示右肺中上葉毀損，纖維支氣管鏡檢查顯示右主支氣管和中間支氣管狹窄。后外側(cè)切口，胸內(nèi)廣泛粘連。探查除右肺中上葉毀損外，下葉背段也毀損?；颊呓邮芟氯~背段切除及右上葉和中葉袖狀切除術(shù)，切除右上、中葉和下葉背段，切除右主支氣管近端到右側(cè)基底支氣管入口段的狹窄支氣管。用聚丙烯縫線縫合右主支氣管切端膜部，使之端口成為圓形扁平，與基底支氣管入口切端直徑相匹配，然后進行端端吻合，手術(shù)順利。術(shù)后6周支氣管鏡檢查結(jié)果顯示愈合良好，吻合口無狹窄。作者認(rèn)為，主支氣管膜部的處理以及吻合口部位帶蒂肋間肌覆蓋是手術(shù)成功的關(guān)鍵點所在。Yen等［83］評價了電視胸腔鏡手術(shù)在肺切除治療肺結(jié)核的可行性。123例患者入組，63例成功使用電視胸腔鏡手術(shù)，60例轉(zhuǎn)為開胸治療。電視胸腔鏡手術(shù)楔形切除術(shù)的數(shù)量明顯較多（P＝0．004）。并且有著出血少、住院時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點（P＝0．031、0．000、0．022）。電視胸腔鏡手術(shù)更多用于單肺葉切除術(shù)，并較開胸手術(shù)顯著減少住院時間（P＝0．005）。使用電視胸腔鏡做肺段切除術(shù)明顯少于開胸行肺段切除術(shù)（P＝0．033）。電視胸腔鏡手術(shù)是楔形切除、單肺葉切除術(shù)、簡單的段切除術(shù)和肺葉切除并楔形切除或段切除術(shù)治療肺結(jié)核的有效方法。Cummings等［66］認(rèn)為，外科手術(shù)在肺結(jié)核治療中將繼續(xù)扮演著不斷變化的、更具挑戰(zhàn)性的角色，微創(chuàng)手術(shù)將在肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核的治療中發(fā)揮越來越多的作用。

三、胸壁結(jié)核的外科治療

胸壁結(jié)核是外科治療的適應(yīng)證，外科治療的時機、手術(shù)方式也是影響其外科轉(zhuǎn)歸的重要方面。胸壁結(jié)核70%～80%有肺結(jié)核病史，20%～60%的患者伴有活動性肺結(jié)核。術(shù)前術(shù)后抗結(jié)核治療的持續(xù)時間一直存在爭議，但術(shù)前抗結(jié)核藥物治療2～3個月、術(shù)后6～9個月方案被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)療法［84］。

Deng等［85］收治胸壁結(jié)核120例，113例一期愈合出院，4例術(shù)后出現(xiàn)皮下瘺口，經(jīng)1～2個月?lián)Q藥治療后愈合，3例術(shù)后2個月復(fù)發(fā)再次手術(shù)治愈。作者提出了治療胸壁結(jié)核的“6C＋A”手術(shù)策略，即：（1）小心探查病灶（careful exploration of the abscess）；（2）完 全 切 除 （complete resection）；（3）術(shù)腔采用碳酸氫鈉溶液腔內(nèi)沖洗（cavity washing using sodium bicarbonate solution）；（4）覆蓋以肌肉皮瓣（coverage using muscle flap）；（5）連續(xù)抽吸 引 流 （continuous suction and drainage）；（6）加壓包扎（compression dressing）；（7）抗結(jié)核藥物 治 療 （anti－tuberculosis medication）。Keum 等［86］回顧了68例胸壁結(jié)核性膿腫手術(shù)治療的患者，以確定本病的特點，并提出最佳的治療策略。68例患者膿腫切除術(shù)54例，膿腔切除和部分肋骨切除13例，膿腫切除和部分胸骨鎖骨切除1例。16例患者術(shù)后傷口感染，1例患者進行二次手術(shù)。復(fù)發(fā)5例（7．35%），進行了膿腫切除和部分切除肋骨的再次手術(shù)。作者認(rèn)為，完整的膿腫切除一期縫合填塞傷口可減少術(shù)后并發(fā)癥?？菇Y(jié)核藥物治療可減少復(fù)發(fā)。錢勇等［87］觀察了120例胸壁結(jié)核外科治療的方法及臨床療效。經(jīng)過術(shù)前正規(guī)抗結(jié)核治療、術(shù)中清理及局部用藥、術(shù)后繼續(xù)抗結(jié)核治療，無圍手術(shù)期死亡患者，113例切口一期愈合。認(rèn)為應(yīng)用病灶清除術(shù)行胸壁結(jié)核的外科治療是安全可行的。許軍利等［88］回顧性分析了胸壁結(jié)核468例的手術(shù)治療結(jié)果，認(rèn)為，圍手術(shù)期規(guī)范的抗結(jié)核治療，徹底病灶清除，消除殘腔，充分引流，加壓包扎是治愈胸壁結(jié)核的重要措施。

胸壁結(jié)核復(fù)發(fā)率高最主要的原因是病灶清除不徹底和有無效腔形成［84－85，89］。清創(chuàng)后對殘腔的處理得當(dāng)與否，是手術(shù)成功的關(guān)鍵。李鵬程等［89］采用真皮瓣填充骨缺損區(qū)和創(chuàng)面直接行負(fù)壓封閉引流（VSD）治療的方式，治療再次復(fù)發(fā)伴有骨組織受累的胸壁結(jié)核患者，取得了較以往采用肌皮瓣修復(fù)胸壁慢性潰瘍更好的療效。8例患者中7例患者創(chuàng)面愈合，術(shù)后復(fù)診未見切口有分泌物或竇道（瘺管）形成。1例術(shù)后1周因胸骨部位皮下積液切口裂開，再次行真皮瓣填充術(shù)后愈合。Zhang等［90］報告了應(yīng)用帶蒂大網(wǎng)膜移植皮瓣填塞治療一些不能用肌瓣填充的特殊患者，12例患者7例病灶位于胸骨，3例位于左前胸壁，2例位于右前胸壁。所有病灶直徑大于10cm。其中7例為手術(shù)后復(fù)發(fā)病灶。全部患者均順利完成手術(shù)，術(shù)后沒有患者出現(xiàn)反常呼吸運動或呼吸困難，所有的傷口愈合。住院時間13～17d（平均14．5d）。隨訪3～24個月，無一例復(fù)發(fā)和結(jié)核播散，也無腹部和胸部并發(fā)癥發(fā)生。

四、結(jié)核性膿胸或包裹性結(jié)核性胸膜炎的外科治療

內(nèi)科療效不佳、纖維板增厚明顯，有明顯膿腔殘留或出現(xiàn)BPF的結(jié)核性膿胸或包裹性結(jié)核性胸膜炎需手術(shù)治療。宋言崢等［91］認(rèn)為對于局限性膿胸可采用定點清除病灶的方法。不少學(xué)者認(rèn)為，電視胸腔鏡膿胸廓清術(shù)適合治療纖維素期和機化初期的結(jié)核性膿胸，尤其適合纖維素期結(jié)核性膿胸。電視胸腔鏡手術(shù)顯著優(yōu)勢在于縮短住院時間，但死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率沒有減少［63，92］。Yang等［93］利用三維成像技術(shù)對比開胸組與電視胸腔鏡手術(shù)組胸膜剝脫術(shù)后胸膜厚度，分別為15．3mm和11．1mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．042）。

膿胸并BPF是全肺切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。盡管在過去幾十年肺切除圍手術(shù)期管理取得了一定的進展，但找出創(chuàng)傷小并適合所有患者的有效方法十分困難。Bobocea等［94］報告了1例40歲女性患者，在外院因結(jié)核性毀損肺合并曲菌感染行左全肺切除術(shù)，術(shù)后發(fā)生膿胸并BPF。支氣管鏡檢查顯示支氣管殘端長度約15mm。該患者縱隔無病變，無解剖異常。全麻下行電視輔助縱隔鏡手術(shù)，予以閉合左主支氣管根部支氣管殘端。與經(jīng)胸和經(jīng)胸骨劈開心包入路相比，這種方法創(chuàng)傷最小。當(dāng)然，此種手術(shù)的患者必須嚴(yán)格選擇，支氣管殘端不能小于10mm。即使是有豐富縱隔鏡使用經(jīng)驗的醫(yī)生，也要做好立刻轉(zhuǎn)換為開放手術(shù)的準(zhǔn)備。Ahn等［95］報告18例結(jié)核性膿胸患者的手術(shù)治療效果，術(shù)前診斷8例，10例術(shù)后證實。其中14例合并BPF。10例有明確手術(shù)史：肺葉切除術(shù)5例，全肺切除2例，膿腔填塞術(shù)1例，胸膜剝脫術(shù)1例，胸廓成形術(shù)1例。4例單純做了胸廓開窗術(shù)（open window thoracostomy，OWT），7例直接做了帶蒂肌瓣換位 填 塞 術(shù) （intrathoracic muscular transposition，IMT），7例做了OWT后經(jīng)過2～4個月的換藥，再行IMT。14例IMT的帶蒂肌瓣，10例為單瓣，分別為胸大肌2例、前鋸肌4例、背闊肌3例、腹直肌1例；4例需雙瓣，分別為胸大肌和背闊肌1例、背闊肌和前鋸肌3例。14例IMT中，結(jié)核性膿胸合并BPF 11例，術(shù)后1例感染，成功率90．90%（10／11），單純結(jié)核性膿胸未合并BPF 3例手術(shù)均獲成功，總成功率92．86%（13／14）。作者認(rèn)為，IMT對于合并BPF的慢性結(jié)核性膿胸是一個有效的治療選擇。

近10年來，endobronchial watanabe spigot（EWS）在栓塞支氣管治療BPF方面取得了一定的療效，EWS是一種由硅材料制成的6～7mm的顆粒。Dalar等［96］報告1例收治在ICU的39歲男性呼吸衰竭患者，CT顯示右上巨大空腔和中葉BPF，胸腔積液找到Mtb。呼吸衰竭為結(jié)核性膿胸并BPF所引起的。作者在全麻下經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡Fogarty球囊導(dǎo)管檢查證實瘺口在中葉段支氣管以遠(yuǎn)；遂利用纖維支氣管鏡和（或）硬式支氣管鏡把2個直徑分別為7mm和6mm的EWS送入中葉段支氣管，患者需氧量隨即大幅下降，停用無創(chuàng)通氣并轉(zhuǎn)出ICU。第7天，拔出上胸腔引流管，給予膿胸引流。第50天，膿胸引流停止，纖維支氣管鏡再次取道硬質(zhì)支氣管鏡將2個EWS取出。無任何并發(fā)癥發(fā)生。作者認(rèn)為對結(jié)核性膿胸合并BPF的患者，采用EWS是一項安全有效的治療措施。

五、骨結(jié)核的外科治療

骨關(guān)節(jié)結(jié)核在發(fā)達(dá)國家已不多見，因此個案報道較多。大部分脊柱結(jié)核文獻(xiàn)來源于發(fā)展中國家。大多數(shù)作者認(rèn)為脊柱結(jié)核可以通過化療、臥床休息、制動等保守治療的方法治愈，但是脊柱后凸畸形、脊柱不穩(wěn)、神經(jīng)刺激癥狀等仍是保守治療難以解決的并發(fā)癥。

1．手術(shù)方式：由于外科手術(shù)是結(jié)核病的輔助治療手段，所以對于骨關(guān)節(jié)結(jié)核來講，其手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機都是相對的。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的手術(shù)方式多種多樣，其選擇決定于病變的特點和患者的訴求。曹燁等［97］認(rèn)為病灶清除術(shù)仍是脊柱結(jié)核基本的外科治療方法，特別是在合并其他部位結(jié)核如膿胸、腎結(jié)核、淋巴結(jié)核等。作者回顧性分析104例復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核患者，對其臨床特點進行分析，采用經(jīng)典病灶清除手術(shù)，對手術(shù)效果進行臨床分析。結(jié)果顯示，104例患者無死亡及心、肺、肝、腎等器官的嚴(yán)重并發(fā)癥。104例患者中90例是第一次手術(shù)，術(shù)后切口一期愈合82例，一期愈合率91．1%（82／90），其余8例經(jīng)換藥引流愈合，未在同一側(cè)進行第二次手術(shù)。外院轉(zhuǎn)來的14例患者中，分別在對側(cè)行病灶清除，原刀口行竇道切除術(shù)后治愈。所有患者術(shù)后3個月復(fù)查血紅細(xì)胞沉降率，均恢復(fù)正常，X線檢查顯示：椎體呈骨性融合者65例，纖維融合者39例。隨訪2年，所有患者均無復(fù)發(fā)，X線復(fù)查顯示椎體均呈骨性融合，達(dá)到臨床治愈。作者認(rèn)為，謹(jǐn)慎對待復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核患者的外科治療手術(shù)時機和手術(shù)技巧，在抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上，采用經(jīng)典病灶清除手術(shù)治療復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核可以取得滿意療效。Wang等［98］研究認(rèn)為，脊柱結(jié)核首選的手術(shù)方式是病灶清除、植骨及內(nèi)固定。Mak等［99］研究結(jié)果顯示，“香港術(shù)式”包括徹底清創(chuàng)、植骨支撐病變部位等在融合率、矯正脊柱畸形、預(yù)防竇道膿腫復(fù)發(fā)方面有很好的近期、中期及遠(yuǎn)期效果。Pola等［100］認(rèn)為如果沒有椎體畸形和脊柱不穩(wěn)，保守治療的效果更好。外科的手術(shù)適應(yīng)證主要是化療失敗、不斷增大的椎旁膿腫和椎體破壞進展超過50%并伴有成角畸形，或者是硬膜囊受壓導(dǎo)致脊髓神經(jīng)功能障礙。此時所采取的前路病灶清除、植骨和內(nèi)固定是最好的選擇，但是如果椎體超過2個椎體以上，或者有明顯的后凸畸形或者前路內(nèi)固定困難者，可以采用一期或二期前路病灶清除、植骨和后路內(nèi)固定。作者認(rèn)為，不管哪種手術(shù)方法，其共同的目標(biāo)就是清除感染灶，防止脊柱畸形和神經(jīng)功能障礙。

Zhang等［101］對17例老年腰骶結(jié)核患者進行后路椎間孔腰椎清創(chuàng)、椎間融合術(shù)、后路一期手術(shù)，結(jié)果顯示，平均隨訪時間為（47．5±17．1）個月，17例患者術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)功能有不同程度的改善。平均術(shù)前腰骶角為20．5°±1．7°。術(shù)后腰骶角變?yōu)?9．1°±1．5°。治療前平均血紅細(xì)胞沉降率為（57．4±16．8）mm／1h，所有患者術(shù)后3個月內(nèi)恢復(fù)正常（9．2±3．1）mm／1h。所有患者在手術(shù)后6～8個月內(nèi)有骨融合。Wang等［102］評價了一期后路置入和前路病灶清除術(shù)治療伴有脊柱后凸畸形的活動性脊柱結(jié)核的有效性和安全性。共觀察了13例男性和24例女性患者，所有患者均接受一步式后路固定融合，結(jié)合前路病灶清除和植骨術(shù)，結(jié)合臨床和影像學(xué)結(jié)果進行了分析。平均隨訪33．6個月，所有患者6～9個月達(dá)到骨融合。在手術(shù)前和末次隨訪時平均后凸分別為53．5°和12．6°，平均校正40．9°（78．5%）。神經(jīng)功能恢復(fù)Frankel分級平均1．5級。作者認(rèn)為，一期后路置入術(shù)和前路病灶清除與融合術(shù)被證明是一種脊柱結(jié)核患者椎管減壓和矯正后凸畸形安全有效的方法。

Song等［103］評估了一期前路病灶清除、椎體間融合、骶骨棒內(nèi)固定治療腰骶椎結(jié)核的效果。結(jié)果顯示，外科手術(shù)均獲得成功實施，無術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥，無脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)的患者。平均隨訪時間19．6個月。腰骶角從術(shù)前12．9°±5．0°平均值增加至術(shù)后21．5°±6．1°，最后隨訪時腰骶角是20．1°±5．2°（P＜0．001）。視覺模擬評分和血紅細(xì)胞沉降率都顯著下降，分別從術(shù)前水平（7．3±1．2）分和（37．2±9．6）mm／1h到術(shù)后水平（1．5±0．5）分和（10．4±4．5）mm／1h，以及隨訪最后的測定（0．6±0．5）分和 （10．5±2．3）mm／1h（P＜0．001）。所有患者的骨性融合發(fā)生在手術(shù)后平均9個月。結(jié)果表明，一期前路病灶清除、椎間融合和骶骨棒內(nèi)固定是治療腰骶段結(jié)核的一種有效的治療方法。Zhang等［104］報告了二期手術(shù)治療學(xué)齡兒童腰椎結(jié)核的臨床療效。一期行后路內(nèi)固定術(shù)，二期行前路病灶清除和椎間植骨。所有14例患者均有單一運動節(jié)段受累。根據(jù)Frankel評分系統(tǒng)，B級2例，C級4例，D級8例。結(jié)果顯示，術(shù)前局部的畸形角平均為13．8°，術(shù)后為3．4°，隨訪結(jié)束時為1．5°。除1例患兒在隨訪結(jié)束時評分為D級外，其他患兒的神經(jīng)功能完全恢復(fù)正常。無患者發(fā)生內(nèi)固定的破損與松動。術(shù)后6個月所有患兒均達(dá)到骨性融合，且無一例結(jié)核復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，對患有腰椎或腰骶椎結(jié)核的學(xué)齡兒童患者進行分期手術(shù)是安全、有效的，尤其對于一般情況欠佳的患兒，手術(shù)創(chuàng)傷小，后凸畸形矯形效果佳且并發(fā)癥少。El－Sharkawi等［105］比較了一期后路脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)和傳統(tǒng)的前路病灶清除＋側(cè)后方椎體融合術(shù)治療胸腰椎結(jié)核的療效。采用一期后路脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)治療了32例活動性脊柱結(jié)核患者，并隨訪至少2年。另一組25例患者采用前路病灶清除和融合術(shù)，術(shù)后10～14d后二期行側(cè)后方融合術(shù)。結(jié)果顯示，二期手術(shù)的手術(shù)時間和住院的持續(xù)時間平均值明顯延長，失血量較大。在一期手術(shù)組中，并發(fā)癥發(fā)生率很低。在最后的隨訪中，所有術(shù)前神經(jīng)功能缺損顯示，至少1級34例患者神經(jīng)功能得到了改善，所有57例用視覺模擬評分法（VAS）評分有疼痛患者術(shù)后評分均有了提高。脊柱后凸角度的平均值也大為改善，所有患者均實現(xiàn)骨性融合，43例（75．4%）患者返回到其得病前狀態(tài)或恢復(fù)工作。作者認(rèn)為，不論一期或二期手術(shù)，脊柱環(huán)狀融合內(nèi)固定術(shù)均是有效的治療胸腰椎結(jié)核的方法。但一期手術(shù)相對于二期手來講，手術(shù)時間短，失血量也少，住院時間短，術(shù)后并發(fā)癥少。

脊柱結(jié)核的內(nèi)固定方法也不斷變化。Wang等［106］采用后路單節(jié)段固定聯(lián)合前路病灶清除治療單椎體腰椎結(jié)核取得了滿意的療效。Zhang等［107］評價一期后路病灶清除、椎體間植骨、內(nèi)固定治療胸椎結(jié)核的臨床療效及可行性。結(jié)果顯示，平均手術(shù)時間251min，平均失血量780ml。所有患者均進行隨訪，平均隨訪時間27．5個月。后凸畸形矯正率79%，矯正角度平均25°，末次隨訪矯正角度丟失1．2°。神經(jīng)功能改善率90．1%。術(shù)后3個月內(nèi)血紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白（CRP）恢復(fù)至正常水平。植骨融合率100．0%，治愈率為100．0%。無脊髓功能損傷，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。作者認(rèn)為，該術(shù)式能滿意地清除病灶，安全地進行椎體間植骨，脊柱穩(wěn)定性能得到有效重建，臨床效果良好，是一種值得推廣的手術(shù)方式。Shi等［108］評價徹底清創(chuàng)、矯正畸形、植骨融合和內(nèi)固定術(shù)等治療跳躍型多椎體脊柱結(jié)核的療效。結(jié)果顯示，所有患者平均隨訪5年，手術(shù)后脊柱后凸畸形矯正率為67．7%，隨訪結(jié)束后的復(fù)位丟失率為8．2%；27例血紅細(xì)胞沉降率和CRP在治療后5．8個月恢復(fù)正常，術(shù)后5個月發(fā)生骨融合；11例伴有神經(jīng)損傷者在隨訪結(jié)束時恢復(fù)到E級。作者認(rèn)為，包括徹底清創(chuàng)、矯正畸形、植骨融合和內(nèi)固定術(shù)的病椎間手術(shù)可有效地治療跳躍型多椎體脊柱結(jié)核。

2．后凸畸形的矯正：脊柱結(jié)核約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者數(shù)的50%，脊柱結(jié)核合并后凸畸形是脊柱結(jié)核的特有表現(xiàn)，且對脊髓和肺功能均有潛在的損傷作用，手術(shù)治療可以對嚴(yán)重后凸畸形進行矯正，對脊髓進行前路減壓并切除結(jié)核破壞的椎體，可以有效地預(yù)防后期截癱的發(fā)生。Issack等［109］認(rèn)為，大約5%的脊柱結(jié)核會產(chǎn)生嚴(yán)重的后凸畸形而引起疼痛、脊髓受壓和心肺功能障礙。作者通過對文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，認(rèn)為導(dǎo)致脊柱結(jié)核后凸畸形的危險因子是兒童時期患病、多椎體破壞和胸椎受到波及。這些并發(fā)癥可通過早期診斷和治療得以預(yù)防而不遺留一點后凸畸形。當(dāng)脊柱后凸畸形超過50°時，就需要外科糾正以維持脊柱的節(jié)段平衡，前路、后路或者前后路聯(lián)合等手術(shù)方法及椎體切除用于糾正脊柱畸形和恢復(fù)平衡。

較多的文獻(xiàn)報道了前入路、后入路或者前后聯(lián)合入路治療脊柱結(jié)核，其治療效果并沒有大的區(qū)別，后方入路可能對畸形矯正更有優(yōu)勢。Pu等［110］報道了47例胸腰椎結(jié)核手術(shù)，對此進行了研究，作者回顧性地分析了47例胸腰椎結(jié)核行病灶清除、椎間自體骨植入和內(nèi)固定手術(shù)患者，并對前、后入路進行了比較，通過手術(shù)時間、骨融合、術(shù)中失血量、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥、神經(jīng)功能障礙及畸形角度的矯正等方面進行了對比。通過回顧性文獻(xiàn)分析（2004—2010年），47例胸腰椎結(jié)核分別分為兩組，A組為25例，為后入路；B組為22例，為前入路，均行病灶清除、自體骨椎間植骨和內(nèi)固定手術(shù)。結(jié)果：所有患者經(jīng)過12～62個月的隨訪，在手術(shù)時間、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥、骨融合、神經(jīng)功能障礙和畸形角度糾正方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），兩組都獲得了較好的臨床效果。結(jié)論：經(jīng)由后路進行椎體病灶清除、椎間植骨和內(nèi)固定是一種可選擇的方法，后方入路完全可以滿足病灶清除的要求。另外，后方入路還可以防止畸形糾正角度的丟失。張宏其等［111］對單純后路病灶清除椎體間植骨融合內(nèi)固定治療脊柱結(jié)核的適應(yīng)證及療效進行了評價。作者總結(jié)了2004年1月至2010年1月采用單純后路病灶清除、植骨融合釘棒內(nèi)固定術(shù)與前后路聯(lián)合病灶清除植骨融合術(shù)治療的308例符合該術(shù)式適應(yīng)證的脊柱結(jié)核患者的臨床資料。比較兩種術(shù)式的住院時間、住院費用、手術(shù)時間、手術(shù)費用、術(shù)中出血量、后凸畸形矯正率、復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、日本骨科學(xué)會（JOA）評分、植骨融合情況，采用3／6／9隨訪方式，即術(shù)后3、6、9個月隨訪，以后每年復(fù)查1次。結(jié)果：隨訪24～48個月，平均（35．14±9．79）個月。兩種術(shù)式植骨均獲得融合，兩種術(shù)式各有1例竇道形成。按JOA評分標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效、植骨融合時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：對于有適應(yīng)證的脊柱結(jié)核，單純后路術(shù)式是一種安全有效、簡便快捷的手術(shù)方式，在后凸畸形矯正、住院費用、住院時間、手術(shù)時間以及術(shù)中出血量等方面明顯優(yōu)于前后路聯(lián)合術(shù)式。

Boachie－Adjei等［112］對脊柱結(jié)核導(dǎo)致的后凸畸形晚期手術(shù)治療進行文獻(xiàn)回顧，并對不同手術(shù)方法進行分析對比。結(jié)果顯示，脊柱后凸畸形可以發(fā)生在急性結(jié)核感染的早期，也可發(fā)生在愈合的晚期。脊柱的僵直和慢性肺部疾病是晚期手術(shù)的額外指征。在急性期，一般采用前路手術(shù)的方法，而在晚期，宜采用胸膜外路徑，如前側(cè)路或直接后路手術(shù)。三柱截骨術(shù)是惟一可行的畸形矯正術(shù)，后路椎體切除術(shù)（PVCR）是嚴(yán)重后凸畸形的首選手術(shù)方案，神經(jīng)損傷（后期截癱）的預(yù)后取決于脊髓的膠質(zhì)增生程度。Liu等［113］評價手術(shù)治療結(jié)核性頸椎、頸胸段脊柱后凸畸形的療效及并發(fā)癥。10例患者進行了前路病灶清除并髂骨自體植骨術(shù)。2例頸胸段后凸畸形患者進行了后路固定融合術(shù)。結(jié)果顯示，平均手術(shù)時間為117．5min（80～200min），平均失血量110ml（50～300ml）。后凸畸形角度從術(shù)前的42．58°（30°～67°）減少到－8°（－15°～11°）。根據(jù)日本骨科學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)評分及視覺模擬評分，術(shù)后所有患者的神經(jīng)功能均有所提高。所有患者隨訪均獲得穩(wěn)固的融合，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)果表明，對于脊柱后凸畸形患者，抗結(jié)核治療后對頸椎結(jié)核進行一期前路病灶清除及融合術(shù)及對頸胸椎結(jié)核進行單一后路融合術(shù)是切實可行的。

3．微創(chuàng)手術(shù)：微創(chuàng)技術(shù)如電視胸腔鏡也可以用于胸椎結(jié)核的外科治療。Kapoor等［114］報道了30例經(jīng)電視胸腔鏡治療脊柱結(jié)核患者，并對其進行了長期隨訪。這些患者平均年齡33．5歲（15～60歲），都有外科手術(shù)適應(yīng)證，在常規(guī)抗結(jié)核化療后經(jīng)由胸壁3個孔，在電視胸腔鏡下進行脊柱減壓或脊柱融合。通過對失血量、手術(shù)時間、術(shù)后切口疼痛、住院時間、神經(jīng)功能恢復(fù)和脊柱畸形進展等方面對所選患者進行評估，隨訪時間至少5年。平均手術(shù)時間是158．8min（90～220min），平均失血量是296．7ml（200～450ml）。10例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，平均隨訪時間80個月（60～90個月）。Kyphus角增加7．5°，95%的患者獲得了滿意的效果。作者認(rèn)為電視胸腔鏡手術(shù)下行前路病灶清除和椎間植骨融合是可行的、安全的，和常規(guī)開胸治療脊柱結(jié)核比較，在失血量、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率方面有明顯的優(yōu)勢。Büyükbebeci等［115］對12例脊柱結(jié)核合并腰大肌膿腫患者進行了腹腔鏡下膿腫引流術(shù)聯(lián)合藥物治療。全部過程在全麻下側(cè)臥位進行。術(shù)中對腰大肌膿腫進行清除，術(shù)后留置1根粗橡膠引流管。所有患者根據(jù)培養(yǎng)及藥敏和PCR結(jié)果明確診斷及制定治療方案。結(jié)果顯示，所有患者3～6個月后臨床和影像學(xué)完全緩解，且未發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。作者認(rèn)為，腹腔鏡下膿腫引流術(shù)治療腰大肌膿腫具有恢復(fù)快、創(chuàng)傷小、無輻射、住院時間短等優(yōu)點。該技術(shù)不僅可以應(yīng)用在清除冷膿腫方面，也有望應(yīng)用在其他腰椎區(qū)病變。

4．兒童脊柱結(jié)核的手術(shù)治療：兒童脊柱結(jié)核也并不少見，新的外科手術(shù)方法逐漸用于兒童脊柱結(jié)核。Mehrotra等［116］報道了1997—2011年收治的29例顱椎聯(lián)合處結(jié)核患兒，這些患兒診治于神經(jīng)外科。29例患兒中女18例，男11例，年齡4～18歲。隨訪時間2個月到2．7年。作者對這些患兒的脊柱后凸畸形在術(shù)前從放射學(xué)的角度進行分級，分為1～4級，癥狀和體征較輕的1～2級患兒保守治療，重癥患兒3～4級需要手術(shù)治療。結(jié)果顯示，患兒在最后的隨訪中，癥狀和體征都得到了明顯的改善。患病初期，建議其保守治療，如保守治療失敗，可考慮外科手術(shù)。結(jié)論為脊柱結(jié)核合并后凸畸形是兒童最常見的合并癥。如何防止治愈后的脊柱結(jié)核的后突畸形特別是晚期截癱的發(fā)生是值得注意的?；颊呖赡軓南忍煨院笸换蔚闹委熤蝎@益。Deshpande等［117］報道12例兒童脊柱結(jié)核愈合后的患兒，采用后路植骨融合的方法阻止了脊柱后凸畸形的發(fā)生，作者認(rèn)為這是一種簡單、易行、效果良好的方法。Moon等［118］回顧性分析了30年來（1971—2004年）124例無后凸畸形和多發(fā)部位結(jié)核的兒童脊柱結(jié)核患兒。124例患兒中，頸椎36例，頸胸椎4例，胸椎53例，腰椎和腰骶椎31例。年齡2～15歲，91例患兒給予保守治療。33例給予外科治療包括局部病灶清除23例，后路椎間鋼絲固定4例，節(jié)段鋼絲加鋼棍固定14例。1971—1975年 間，采 用 3HSPa／15HPa 方 案 18 個 月。1976—2004年間，采用12個月（12HRZ或12HREZ）方案抗結(jié)核治療，平均隨訪時間是5．7年。所有患兒都獲得治愈和自然康復(fù)。1971—1975年組，在化療18個月時治愈，1976—2004年組，在化療12個月時治愈。只有10例患兒獲得椎間融合性治愈。椎體生長層的破壞不可避免地導(dǎo)致了后凸畸形的出現(xiàn)。結(jié)論為只有通過影響椎體生長層的改變，才有可能達(dá)到椎體的形狀的改變和角度的修正，而后路內(nèi)固定可糾正或預(yù)防后凸畸形的發(fā)展。盡管后路內(nèi)固定術(shù)是一種新的趨勢，但對于活動性結(jié)核病尤其對于那些不穩(wěn)定、進展快速的后凸畸形或術(shù)前已有后凸畸形的早期脊柱結(jié)核患者，應(yīng)保留前路徹底的病灶清除術(shù)聯(lián)合后路機械內(nèi)固定術(shù)。Eisen等［119］認(rèn)為兒童脊柱結(jié)核需要多學(xué)科的管理和治療，化療時間至少需要12個月，特別是在病變廣泛、耐藥等情況下。

5．耐藥骨結(jié)核的手術(shù)治療：脊柱結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核，但對脊柱結(jié)核耐藥情況報道較少。Li等［120］回顧性分析35例耐藥脊柱結(jié)核的臨床特征及藥敏模式、外科與個體化化療結(jié)合治療的成果，隨訪的平均周期為35．8個月。35例中包括13例復(fù)治患者。12例為 MDR－TB患者，其余23例為非MDR－TB患者。術(shù)前接受化療時間分別為（14．50±2．00）（0～60）個月和（4．56±1．54）（0～74）個月。32例接受開放手術(shù)，3例經(jīng)皮穿刺引流和局部化療。患者術(shù)后接受個體化化療平均時間為23．6個月。6例局部復(fù)發(fā)。在末次隨訪，33例患者已治愈，其他2例仍在接受化療。作者認(rèn)為，通過外科和個體化化療聯(lián)合的方式，治療耐藥脊柱結(jié)核嚴(yán)重并發(fā)癥和預(yù)防獲得性耐藥，是可行的。

六、結(jié)腦的外科治療

目前，結(jié)腦合并腦積液（TBMH）的外科治療方法主要有腦室外引流術(shù)、腦室腹膜分流術(shù)及內(nèi)窺鏡三腦室造瘺術(shù)等，但這幾種方法尚存爭議，無統(tǒng)一治療指南。Lin等［121］觀察了奧馬耶（Ommaya）貯器植入術(shù)對兒童TBMH的治療效果，按操作規(guī)范植入貯器后，用注射器刺入皮下的Ommaya貯器排放腦脊液，每次10～20ml，每日1～2次；也可根據(jù)高顱壓的臨床癥狀和腦室的大小來調(diào)節(jié)腦脊液排放量和排放頻率；術(shù)后第二天起，用注射器通過貯器向腦室內(nèi)注射異煙肼5～20mg、地塞米松1mg、鹽水5ml，每2～3天1次；經(jīng)過6個月的抗結(jié)核治療，連續(xù)2次化驗?zāi)X脊液正常，CT或MRI檢查提示腦室大小正常，患者無腦積液癥狀，取出貯器，隨訪8～21個月。結(jié)果提示：9例患兒（75%）治療效果理想，2例（16．7%）遺留嚴(yán)重的后遺癥，1例（8．3%）最終死亡；此方法對6例（100．0%）Ⅱ期結(jié)腦（Palur分期）患兒均有效，對3例（50．0%）Ⅲ期、Ⅳ期結(jié)腦患兒無效；8例患兒于術(shù)后6～15個月（平均7．7個月）取出貯器，其中5例（83．3%）為Ⅱ期結(jié)腦，3例（75%）為Ⅲ期結(jié)腦；貯器在4例患兒顱內(nèi)永久留置，其中3例行腦室腹膜分流術(shù)，1例死亡；3例患兒出現(xiàn)貯器相關(guān)的并發(fā)癥，1例發(fā)生堵塞，用生理鹽水沖洗后恢復(fù)使用；1例取出貯器后出現(xiàn)腦室內(nèi)出血，但經(jīng)保守治療后康復(fù)；1例出現(xiàn)皮下貯器周圍輕微腦脊液外漏，經(jīng)抽取腦脊液和加壓后消失；無一例發(fā)生顱內(nèi)感染。因此，作者認(rèn)為，Ommaya貯器植入術(shù)相對于其他幾種外科手術(shù)方法，操作簡單、安全，尤其適用于Ⅱ期結(jié)腦并腦積液或部分短期治療可緩解的輕中度腦積液的Ⅲ期結(jié)腦患兒。但此觀察患者的例數(shù)較少，且無對照組，其可信度尚需進一步探討。另一項研究認(rèn)為，對于結(jié)腦合并腦栓塞及腦積液的患者，應(yīng)慎重選擇腦室外引流術(shù)的治療方法，Clemente等［122］對22例結(jié)腦并腦積液行腦室外引流術(shù)的患者進行回顧性研究，單變量分析提示，入院時存在腦栓塞、格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale，GCS）評分≤8分、年齡＞30歲、晚期結(jié)腦等，與患者死亡率密切相關(guān)，其中，入院時存在腦栓塞可能是引起死亡的一個獨立危險因素；此研究發(fā)現(xiàn)有10例（45．5%）入院時存在腦栓塞，短期死亡率（住院期間死亡）達(dá)100．0%，死亡者生存時間平均5．5d（2～42d）；未合并腦栓塞者短期死亡率41．7%，前者是后者的5．4倍。研究認(rèn)為，腦室外引流治療可能對預(yù)后有重要的影響，腦脊液改道可能會改變受損血管系統(tǒng)的血液動力學(xué)，從而可能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)某個特殊區(qū)域的局部缺血情況加重，但這只是一個理論上的分析，并無對照組觀察比較。同時其局限性在于樣本例數(shù)較少，并且觀察對象均為ICU患者，是否具有代表性尚需進一步探討。

耐藥結(jié)核病的治療

WHO的資料顯示，全球17%的初治患者至少對一種抗結(jié)核藥物耐藥，大約3．3%的初治患者為MDR－TB患者，某些國家60%以上的復(fù)治患者為MDR－TB患者，5%的MDR－TB患者為XDR－TB患者［123］。有學(xué)者提出了全耐藥結(jié)核?。╰otally drug－resistant tuberculosis，TDR－TB）或極端耐藥結(jié)核?。╡xtremely drug－resistant tuberculosis，XXDR－TB）的 術(shù)語，指的是對目前一線和二線抗結(jié)核藥物全部耐藥的結(jié)核?。?24］。2012年耐藥結(jié)核病治療進展主要體現(xiàn)在以下4個方面。

一、治療方案

Rey－Jurado等［125］體外評價兩組抗結(jié)核方案的療效。A組HRE，B組OfxRE。選擇了12株耐異煙肼或耐鏈霉素、異煙肼的耐藥菌株和11株敏感菌株。結(jié)果顯示，兩種組合對耐藥菌株均有一定的效果，而含氧氟沙星的方案效果更佳，故可用于對異煙肼敏感和耐藥的患者。韓國Asan醫(yī)療中心采用含利福布丁方案治療14例利福布丁敏感的MDR－TB患者，并與42例利福布丁耐藥的MDR－TB患者進行比較，兩組的治療成功率分別為85．7%、52．4%（P＝0．032）；失敗率分別為40．5%、14．3%（P＝0．032）。提示利福布丁可用于治療對利福布丁敏感的 MDR－TB患者［126］。劉朋沖等［127］評價利福布丁治療MDR－TB患者的臨床療效及安全性。將符合選例標(biāo)準(zhǔn)的MDR－TB患者隨機分為兩組，治療組含利福布丁，對照組含利福噴丁，同時聯(lián)用其他相同的抗結(jié)核藥物包括力克菲蒺、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星，療程18個月。結(jié)果顯示，滿療程時，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為73．91%，高于對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率63．64%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組病灶顯效率為52．18%，有效率為78．26%；對照組病灶顯效率為47．73%，有效率為72．73%，治療組顯效率及有效率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率接近。

耿書軍等［128］比較和評價了含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對老年耐多藥肺結(jié)核（MDR－PTB）患者的治療效果及安全性。將80例老年痰菌陽性的MDR－PTB患者進行隨機分組比較，結(jié)果顯示癥狀改善情況及滿3個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率，莫西沙星組為65．0%，高于左氧氟沙星組（40．0%），兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，滿18個月時分別為77．5%、72．5%。療程末影像檢查顯示病灶吸收有效率如下：莫西沙星組為72．5%，左氧氟沙星組為65．0%；空洞閉合的有效率分別為65．0%、52．5%。莫西沙星組不良反應(yīng)發(fā)生率為30．0%，左氧氟沙星組為37．5%。說明莫西沙星對老年MDR－PTB的治療是有效且安全的。吳樹才等［129］比較和評價了含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案聯(lián)合母牛分枝桿菌菌苗對MDR－PTB的治療效果及安全性，將78例痰菌陽性的MDR－PTB患者隨機分成試驗組（含莫西沙星方案）與對照組（含左氧氟沙星方案），兩組于治療期間前6個月均加用母牛分枝桿菌菌苗。結(jié)果治療滿2個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率、治療滿4個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率試驗組均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。病灶吸收好轉(zhuǎn)率、空洞閉合率，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

王懷沖等［130］使用氯法齊明聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療MDR－PTB，72例 MDR－PTB患者隨機分為試驗組和對照組，治療6個月末試驗組的涂陽陰轉(zhuǎn)率、培陽陰轉(zhuǎn)率、病灶顯著吸收率分別為81．3%、84．4%、37．5%，均高于對照組的57．5%、62．5%、15．0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；癥狀改善情況兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。說明聯(lián)合氯法齊明方案治療MDR－PTB可以提高療效、縮短療程，特別是在強化期具有明顯的優(yōu)勢。美羅培南／克拉維酸用于治療結(jié)核病的經(jīng)驗很少，來自意大利的學(xué)者采用病例對照的研究方法比較了含利奈唑胺、美羅培南／克拉維酸及不加美羅培南／克拉維酸治療 MDR／XDR－TB的有效性，發(fā)現(xiàn)加美羅培南／克拉維酸組痰涂片陰轉(zhuǎn)率（87．5%）明顯高于對照組（56．3%）（P＝0．02），痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率（83．8%）高于對照組（62．5%）（P＝0．06）［131］。

臨床報道認(rèn)為利奈唑胺對MDR－TB和XDR－TB可能有效，其臨床應(yīng)用逐漸增多。Lee等［5］入選了39例痰培養(yǎng)陽性的XDR－TB患者，隨機分為兩組，第一組為入組后立即加利奈唑胺600mg／d，第二組為延遲2個月加利奈唑胺600 mg／d，兩組患者基礎(chǔ)治療方案不變，觀察入組后4個月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。一旦患者痰涂片陰轉(zhuǎn)或入組后完成4個月的治療，又進行第二次隨機分組，分為利奈唑胺600mg／d治療組，及300mg／d治療組，共治療18個月。結(jié)果顯示，入組4個月后，立即加利奈唑胺組79%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，延遲加利奈唑胺組35%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)（P＝0．001）。87%的患者在加利奈唑胺后的6個月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。82%的患者出現(xiàn)與利奈唑胺可能有關(guān)或很可能有關(guān)的不良反應(yīng)，其中3例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用利奈唑胺。接受利奈唑胺300mg／d的患者不良反應(yīng)發(fā)生率少于接受利奈唑胺600mg／d的患者。作者認(rèn)為，利奈唑胺用于治療難治性XDR－TB，可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，但必須嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。Sotgiu等［132］對含利奈唑胺方案治療MDR－TB的有效性、安全性和耐受性做薈萃分析。121例患者的治療成功率為81．8%，死亡率為14．1%，失敗率為5．1%。利奈唑胺每日劑量≤600mg與＞600mg的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。58．9%的患者出現(xiàn)了與利奈唑胺有關(guān)的不良反應(yīng)，其中68．4%屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，每日劑量＞600mg時不良反應(yīng)明顯增多。

前蘇聯(lián)MDR－TB的發(fā)病率很高，有作者評價了來自愛沙尼亞和俄羅斯兩國MDR－TB的治療費用和成本效益。共選取兩組患者，一組患者根據(jù)WHO于2001—2002年頒布的指南給予治療，另一組患者均是在指南頒布前接受的治療。根據(jù)指南治療的患者，在愛沙尼亞和俄羅斯的治愈率分別為61%、76%，平均每例患者的治療費用分別為8974美元和10 088美元。未根據(jù)指南治療的患者，兩地的治愈率分別為52%、15%，平均每例患者的治療費用分別為4729美元和2282美元。所以，MDR－TB的治療能夠體現(xiàn)成本效益，并需要國家投入大量的資金［133］。在美國，治療方案的長短因耐藥程度的不同而不同。對藥物敏感的結(jié)核病患者一般采用6～9個月的方案治療，單耐利福平的患者采用18個月的方案治療，MDR－TB患者治療至痰菌陰轉(zhuǎn)后18～24個月［134］。

二、治療轉(zhuǎn)歸

Laniado－Laborín等［135］分析了墨西哥一家醫(yī)療機構(gòu)42例 MDR－TB患者的轉(zhuǎn)歸，平均耐（4．15±1．3）種藥物，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間平均（3．4±1．6）個月，治愈率47．5%，死亡率7．5%，失訪率2．5%。尼泊爾國家結(jié)核病中心對477例MDR－TB患者的治療轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析，79%的患者痰涂片陰轉(zhuǎn)，57%的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。因為43%的患者中斷治療，故最終治愈率僅32%。年齡、性別、宗教信仰均與治愈率無關(guān)［136］。

對于MDR－TB合并艾滋病的患者，越來越強調(diào)兩病同時治療。Satti等［137］研究了94例MDR－TB合并艾滋病患者的治療情況，認(rèn)為早期、兩病同時治療可以達(dá)到不錯的治療效果，但嚴(yán)重低體質(zhì)量指數(shù)的患者，治療失敗和死亡的風(fēng)險大大增加。Shenoi等［138］對XDR－TB合并HIV感染的患者生存時間進行了回顧性對照研究，將142例XDR－TB患者分為診斷后180d內(nèi)生存及死亡兩組。生存組的中位生存期為565d，死亡組的中位生存期為34d。對其中129例合并HIV陽性的患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，痰涂片陰性、無需頻繁復(fù)查常規(guī)指標(biāo)、CD4＞200／mm3、接受ART是提高患者生存率的獨立因素。作者認(rèn)為通過調(diào)整政策，盡可能地規(guī)避危險因素可以提高這類患者的生存率。

三、療效評估及影響因素

Cavanaugh等［139］研究了俄羅斯192例 MDR－TB與療效有關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致治療失敗的獨立因素有治療強化期出現(xiàn)3次或以上治療中斷、嗜酒或有藥癮者。因此應(yīng)提高患者依從性，保證強化期治療的順利進行，同時給患者正確的宣傳教育（簡稱“宣教”），糾正不良習(xí)慣。Kurbatova等［140］分析了菲律賓、秘魯、俄羅斯、拉脫維亞、愛沙尼亞等5個國家MDR－TB患者與治療不良結(jié)局有關(guān)的危險因素，發(fā)現(xiàn)與死亡有關(guān)的獨立因素為＞45歲、HIV感染、肺外結(jié)核、曾使用過氟喹諾酮類藥物、對硫胺類藥物耐藥、基線痰涂片陽性、治療3個月末痰培養(yǎng)陽性。與治療失敗有關(guān)的因素有空洞形成、對氟喹諾酮類及硫胺類藥物耐藥、治療3個月末痰培養(yǎng)陽性。與治療中斷有關(guān)的獨立因素有無正當(dāng)職業(yè)、流浪漢、監(jiān)禁、嗜酒、基線痰涂片陽性。Gler等［141］回顧性研究了583例MDR－TB患者治療情況，其中有88例治療中斷，平均發(fā)生在第289天，多參數(shù)分析后提示服用5種以上的藥物與治療中斷率具有顯著相關(guān)性（P＜0．001），而不住院的居家治療，定期就近門診隨訪，可明顯降低治療中斷率（P＜0．001），這種模式值得進一步研究和推廣。

Bl?ndal等［142］采用前瞻性方法，入選211例 MDR－TB及XDR－TB患者，治愈率61．1%，治療中斷率22．3%，失敗率8．5%，死亡率8．1%。隨訪8年后發(fā)現(xiàn)在治愈患者中有8．5%復(fù)發(fā)，XDR－TB和 MDR－TB兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。既往有結(jié)核病治療史、對所有注射劑耐藥、對絕大多數(shù)藥物耐藥會增加 MDR－TB和 XDR－TB復(fù)發(fā)風(fēng)險。Lee等［143］對90例治愈或完成治療的 MDR－TB患者進行了2～3年的隨訪，4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間分別為治療結(jié)束后第4、12、18及19個月。值得注意的是，這4例患者均屬于完成治療而不是治愈的患者。Toczek等［144］對31個國家，75個包含18 294例患者的研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，耐藥結(jié)核病治療的失訪率從0．5%到56%不等，平均14．8%。低失訪率與全程督導(dǎo)治療及患者的受教育程度較高有關(guān)。目前有助于患者完成療程的干預(yù)措施很少，即便有一些措施，但是否見效證據(jù)也不足。

耐藥類型與治療效果有一定的相關(guān)性。224例來自印度某家胸科醫(yī)院的MDR－TB患者中，最常見的耐藥類型為對4種一線藥物全部耐藥，占65．2%，其次是同時耐鏈霉素、異煙肼、利福平，占17．4%。但值得注意的是，對4種一線藥物全部耐藥的患者與其他耐藥類型比較，痰培養(yǎng)早期陰轉(zhuǎn)率及治愈率均較高［145］。

四、新方案

由日本大冢制藥有限公司研發(fā)的delamanid是一種硝基咪唑類衍生物，對Mtb具有很強的殺菌活性。全球多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗共選取了481例MDR－TB（包括XDR－TB）患者，用delamanid加其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥，與含安慰劑的對照組比較，治療2個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯提高（P＜0．05），該藥引發(fā)的不良反應(yīng)主要為QT間期延長［3］。到目前為止，481例參加臨床試驗的患者中，421例已完成了2年的抗結(jié)核治療，192例曾接受了＞6個月含delamanid的方案，治療成功率為74．5%，死亡率降至1．0%。229例接受了＜2個月含delamanid的方案，治療成功率為55．0%，死亡率為8．3%（P＜0．001）。這一臨床試驗說明，delamanid與其他藥物聯(lián)合治療 MDR－TB及XDRTB患者有助于提高療效，降低死亡率［146］。

Diacon等［1］采用含貝達(dá)喹啉方案治療47例 MDR－TB患者，研究分為試驗組和對照組，抗結(jié)核方案治療開始后分別加貝達(dá)喹啉或安慰劑口服8周，療程均為2年。試驗組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間明顯縮短。試驗組除26%的患者主訴惡心外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。僅1例患者采用貝達(dá)喹啉治療后出現(xiàn)了聯(lián)用藥物獲得性耐藥，而對照組有5例患者出現(xiàn)了聯(lián)用藥物獲得性耐藥。對照組有4例出現(xiàn)氧氟沙星獲得性耐藥，而貝達(dá)喹啉治療組無一例發(fā)生氧氟沙星獲得性耐藥。結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉可加速痰菌陰轉(zhuǎn)，預(yù)防獲得性耐藥的產(chǎn)生，可用于治療 MDR－TB。Diacon等［15］還入選南非開普敦幾家醫(yī)療機構(gòu)里對藥物敏感的初治肺結(jié)核患者，采用前瞻、雙盲、隨機的研究方法，將患者分為5個試驗組，即貝達(dá)喹啉組、貝達(dá)喹啉＋吡嗪酰胺組、PA－824＋吡嗪酰胺組、貝達(dá)喹啉＋PA－824組、PA－824＋吡嗪酰胺＋莫西沙星組，對照組為開放的、標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案組。作者評價新組合方案治療14d的早期殺菌活性。結(jié)果提示，PA－824＋吡嗪酰胺＋莫西沙星組的早期殺菌活性是5個試驗組中最高的，其活性至少與標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，患者的耐受性良好。這一新方案不包含異煙肼和利福平，因此既可用于敏感結(jié)核病患者，也可用于MDR－TB患者。

結(jié)核病合并HIV感染的治療

Mtb感染是HIV感染者與艾滋病患者最為常見的機會感染之一，也是艾滋病患者死亡的重要原因。據(jù)WHO報告，2011年新發(fā)結(jié)核病患者中13%合并HIV感染，結(jié)核病死亡者中30%HIV陽性［147］。HIV感染使結(jié)核病治療更復(fù)雜，如何科學(xué)、規(guī)范、高效地對結(jié)核病合并HIV感染者進行抗結(jié)核治療顯得尤為重要。

一、預(yù)防性抗結(jié)核治療

基于HIV陽性者具有Mtb感染的高風(fēng)險性，目前推薦對HIV感染者進行結(jié)核病篩查，對于未合并活動性結(jié)核病的HIV感染者，可以評估其是否存在結(jié)核潛伏感染，如提示感染存在，必須進行預(yù)防性治療，以免潛伏感染者發(fā)展為活動性結(jié)核病患者［148］。但預(yù)防性抗結(jié)核治療的方案、療程尚在進一步研究中。Person等［149］綜合報告了幾項研究結(jié)果：一項在博茨瓦納的隨機對照雙盲研究顯示，36H方案的結(jié)核病發(fā)生率明顯低于6H方案；另一項在南非進行的研究結(jié)果顯示，3HRft（各900mg·次－1·周－1）方案和3H（900 mg，2次／周）R（600mg，2次／周）方案與6H（300mg／d）方案療效相仿；第三個研究是在美國、加拿大、巴西和西班牙進行的，結(jié)果表明3HRft（各900mg·次－1·周－1）方案優(yōu)于9H（300mg／d）方案。

WHO對于預(yù)防性抗結(jié)核治療問題提出如下建議［150］：（1）對于無活動性結(jié)核病依據(jù)的HIV感染成人和青少年均應(yīng)給予預(yù)防性抗結(jié)核治療（強烈推薦，證據(jù)等級中）；（2）對于結(jié)核菌素皮膚試驗（TST）陽性或不知其結(jié)果且無活動性結(jié)核病依據(jù)的HIV感染成人和青少年均應(yīng)接受6個月異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療（強烈推薦，證據(jù)等級高）；（3）TST對于是否需要進行預(yù)防性抗結(jié)核治療不是必須的（強烈推薦，證據(jù)等級高）；（4）對于進行預(yù)防性抗結(jié)核治療的HIV感染者不會增加異煙肼繼發(fā)性耐藥的危險性（強烈推薦，證據(jù)等級中）；（5）對于年齡＞12個月的HIV感染兒童，無論是否有結(jié)核病接觸史，且無活動性結(jié)核病依據(jù)，均應(yīng)給予6個月異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療（10mg·kg－1·d－1）（強烈推薦，證據(jù)等級中）。

二、結(jié)核病合并HIV感染者的抗結(jié)核治療

結(jié)核病合并HIV感染者的抗結(jié)核治療原則與非HIV感染患者相同。目前肺結(jié)核合并HIV感染者的抗結(jié)核治療方案基本一致，但抗結(jié)核治療療程尚存在爭議。Ahmad Khan等［151］進行Meta分析顯示，對于未接受抗病毒治療者的抗結(jié)核療程至少8個月，能明顯降低肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率；但對于接受抗病毒治療者，還需要增加樣本量研究。

目前對肺結(jié)核合并HIV感染者抗結(jié)核治療的給藥頻率包括每日給藥及每周3次給藥兩種方式。Bliven－Sizemore等［152］研究發(fā)現(xiàn)，強化期隔日給藥除了治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高以外，認(rèn)為獲得性耐藥與隔日給藥方式有關(guān)。但也存在不同的觀點，Kumar［153］研究顯示，隔日給藥顯示低失敗率及高死亡率，而患者死亡與沒有進行ART有關(guān)，因此，建議所有結(jié)核病合并HIV感染者均應(yīng)給予ART。WHO［150］建議對于結(jié)核病合并HIV感染新發(fā)患者采用2HREZ／4HR方案抗結(jié)核治療。

三、結(jié)核病合并HIV感染者的ART

有研究顯示，正在接受結(jié)核病治療的Mtb與HIV雙重感染死亡患者中，71%的患者在等待ART、CD4＜100／mm3或者處于WHO臨床4期。在抗結(jié)核治療期間開始ART雖然增加了免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）的風(fēng)險，但降低了死亡率、結(jié)核病的復(fù)發(fā)率，所以，無論CD4計數(shù)多少，對于合并HIV感染的活動性結(jié)核病患者，應(yīng)實施 ART［154］。印度Sinha等［155］將150例合并HIV感染的結(jié)核病患者分為兩組，一組在抗結(jié)核治療后2～4周開始ART，另一組在8～12周開始ART，比較發(fā)現(xiàn)兩組死亡率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但后者ART失敗率（31%）明顯高于前者（16%），提示早期ART能明顯減緩HIV疾病的進程，并能較好地被患者接受。Ahmad Khan等［151］研究發(fā)現(xiàn)，ART除能降低結(jié)核病復(fù)發(fā)率外，還能減少獲得性耐藥的發(fā)生。

何時開始ART一直是討論的問題，絕大多數(shù)研究支持繼抗結(jié)核治療后盡早開始ART。Curran等［156］認(rèn)為，若CD4低于50／mm3時，應(yīng)在開始抗結(jié)核治療2周內(nèi)加以ART；如果患者CD4細(xì)胞數(shù)過高，則應(yīng)等到抗結(jié)核治療的誘導(dǎo)期（8～12周）結(jié)束后開始ART。Ramkissoon等［157］將 Mtb與HIV雙重感染患者分為早期HIV感染、晚期HIV感染和艾滋病三組，對每種感染治療相對的不同療程的聯(lián)合治療策略進行了驗證。主要策略是ART要比抗結(jié)核治療延遲15d，2個月和6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的分期采用不同的治療時機可獲得最佳療效。在早期HIV感染組，抗結(jié)核治療6個月后進行ART，患者可以接受；在晚期HIV感染組，抗結(jié)核治療2個月后效果更佳；在艾滋病組，抗結(jié)核治療后15d開始ART效果更好。Takuva等［158］觀察了不同的抗結(jié)核治療階段（＜14d、15～d、≥60d）后開始 ART對CD4和病毒反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，ART和抗結(jié)核治療對CD4和病毒反應(yīng)的疊加影響較小，不應(yīng)延遲對Mtb與HIV雙重感染患者進行ART。但也存在少數(shù)不同觀點，Manosuthi等［159］對Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療后多久進行ART進行了研究，將患者隨機分為兩組，一組為抗結(jié)核治療4周時進行ART（4周組），另一組為抗結(jié)核治療12周時進行ART（12周組），對1年內(nèi)的所有原因的死亡率進行計算分析。結(jié)果顯示，156例患者中，79例入選4周組，77例入選12周組。共對137例患者進行了1年的隨訪，11例死亡，其中4周組死亡率為7%（6／79），12周組死亡率為6%（5／77）［RR＝0．845，95%CI＝0．247～2．893］。4周組和12周組各有28例（32%）和25例（32%）患者需住院治療（RR＝1．142，95%CI＝0．588～2．217）。結(jié)果表明，對于Mtb與HIV雙重感染者立即開展ART和抗結(jié)核治療12周后再開展ART，其生存優(yōu)勢無相關(guān)性。

WHO對于 ART提出如下建議［150］：（1）所有結(jié)核病合并HIV感染者均應(yīng)給予ART，無論其CD4值高低與否（強烈推薦，證據(jù)等級低）；（2）抗結(jié)核治療8周內(nèi)盡快進行ART。對于免疫功能嚴(yán)重低下者（CD4＜50／mm3）應(yīng)在抗結(jié)核治療后2周內(nèi)進行ART（強烈推薦，證據(jù)等級中）；（3）在抗結(jié)核治療的同時ART首先選用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑——依法韋侖（efavirenz）（強烈推薦，證據(jù)等級高）。

四、抗結(jié)核藥物與ART藥物之間的相互作用

抗結(jié)核藥物與ART藥物同時應(yīng)用時可以產(chǎn)生相互作用，從而影響了治療效果，并增加了不良反應(yīng)。利福平激活代謝蛋白酶抑制劑（PI）和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）的細(xì)胞色素P450肝酶系統(tǒng)，導(dǎo)致PI和NNRTI血藥濃度顯著下降。反之，PI和NNRTI也可增強或抑制該酶系統(tǒng)，致使血中的利福平水平改變。這種潛在的藥物相互作用可使ART和結(jié)核病治療無效或藥物毒性增加。由于利福布丁對細(xì)胞色素P450肝酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)能力弱，因此影響較小。此外，異煙肼和核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）（齊多夫定、扎西他濱和司他夫定）均可引起周圍神經(jīng)病變，若合用，這種毒性可能增加。

Nafrialdi等［160］評估Mtb與HIV雙重感染患者使用利福平對于奈韋拉平血漿濃度的影響。結(jié)果顯示，奈韋拉平在HIV感染患者的血漿濃度為（7．5±2．2）μg／ml，而 Mtb與HIV雙重感染患者為（5．5±2．7）μg／ml（兩組比較，P＝0．018）。在大多數(shù)接受口服利福平的患者中，奈韋拉平的血漿濃度降低，但仍然在治療濃度范圍內(nèi)。Decloedt等［161］研究成人Mtb與HIV雙重感染患者接受利福平為基礎(chǔ)的治療時，調(diào)整洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）劑量的安全性、有效性及洛匹那韋應(yīng)用前的穩(wěn)定態(tài)濃度。入選患者均為同時接受LPV／r為基礎(chǔ)的ART和以利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療，應(yīng)用雙倍劑量LPV／r和300mg利托那韋以克服利福平的誘導(dǎo)作用。每2個月對洛匹那韋應(yīng)用前穩(wěn)定態(tài)濃度進行檢測。結(jié)果顯示，18例患者入組，其中11例患者隨訪至抗結(jié)核治療結(jié)束。在結(jié)核病治療中，洛匹那韋應(yīng)用前穩(wěn)定態(tài)濃度中位數(shù)（IQR）為6．8（1．1～9．2）mg／L，77%的患者（36／47）高于建議的最低濃度（1mg／L）?；颊吣褪苄粤己茫瑳]有3級或4級毒性反應(yīng)，1例由于惡心退組，1例患者因出現(xiàn)腹瀉需要減少利托那韋劑量。治療后對11例患者進行了病毒載量的檢測，10例檢測不到病毒。Oudijk等［162］研究發(fā)現(xiàn)，Mtb與HIV雙重感染年幼兒童患者同時服用含利福平抗結(jié)核治療時，可引起奈韋拉平血藥濃度明顯降低。而Zhang等［163］研究則認(rèn)為，Mtb與HIV雙重感染年幼患兒每8h給予LPV／r抗病毒方案可以保證在抗結(jié)核治療過程中（特別是抗結(jié)核化療方案包括利福平）的洛匹那韋血藥濃度。Mtb與HIV雙重感染患者往往對NNRTI不能耐受（或耐藥），限制了治療的選擇。Avihingsanon等［164］進行了一項前瞻、開放性研究，評估了利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核治療同時合并茚地那韋／利托那韋（IDV／r）（600mg／100mg）以及2種 NRTIs治療Mtb與HIV雙重感染患者的藥代動力學(xué)、安全性及療效。加拉米夫定和司他夫定每日2次服用。在利福平停用后，IDV／r減少到400mg／100mg。利福平及IDV／r使用2周后測12h藥動學(xué)參數(shù)，用藥前及服藥后1、2、3、4、6、8、10和12h采樣。CD4中位數(shù)為26／mm3。HIV RNA中位數(shù)為5．05log（10）拷貝／ml。開始利福平治療與IDV／r治療的時間中位數(shù)是4．5個月。利福平和IDV／r同時應(yīng)用時間中位數(shù)是15．6周。茚地那韋曲線下面積［AUC（0～12）］和平均濃度［C（12）］的幾何均數(shù)（GM）為8．11mg·h－1·L－1和0．03mg／L。停用利福平治療以及IDV／r減量后茚地那韋C（12）的 GM 值增加至0．68mg／L。44%的患者（8／18）出現(xiàn)無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，11%（2／18）的患者出現(xiàn)有癥狀的肝毒性而需要停用IDV／r，13例繼續(xù)IDV／r治療者48周時HIV RNA均小于50個拷貝數(shù)／ml。結(jié)果證實，同時使用利福平和IDV／r可導(dǎo)致茚地那韋濃度過低，而茚地那韋長時間濃度過低可能會導(dǎo)致治療失敗。

五、Mtb與HIV雙重感染患者的臨床治療效果

研究顯示，Mtb與HIV雙重感染患者往往臨床療效較差，且死亡率高［165－166］。Nansera等［167］對 烏 干達(dá)地區(qū) 2007年2月至2010年3月386例Mtb與HIV雙重感染患者CD4細(xì)胞計數(shù)、ART開始時間、臨床和血液學(xué)參數(shù)以及治療結(jié)果進行前瞻性隊列分析。結(jié)果顯示，ART 3個月內(nèi)有消瘦、貧血等癥狀及CD4計數(shù)＜100／mm3的結(jié)核病患者明顯減少。治愈、治療失敗和死亡率分別為54．3%、24%和16%。Manosuthi等［168］研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽性結(jié)核病患者治療2、6、12個月的生存率分別為93%、85%和81%，而HIV陰性者分別為96%、94%和92%（P＜0．001）。多元分析表明，結(jié)核病治療的死亡發(fā)生與Mtb與HIV雙重感染、低體質(zhì)量、老年以及合并肺外結(jié)核病有關(guān)。Pefura Yone等［169］使用多元logistic回歸模型對HIV檢測、HIV狀態(tài)與結(jié)核病治療隨訪的轉(zhuǎn)歸情況進行相關(guān)性的多因素分析。結(jié)果顯示，治愈率及完成治療率為68．1%，治療失敗率為0．4%，治療中斷率為20．1%，死亡率為5．2%，遷出率為6．3%。將治愈率及完成治療率作為參考對照，不檢測HIV與治療中斷或失敗、死亡及遷出發(fā)生的風(fēng)險比值比（OR）分別為2．3、2．26和2．69，1419例檢測者中 HIV陽性患者發(fā)生治療失敗或中斷、死亡及遷出的OR值分別為1．19、6．35和1．14。結(jié)果表明，在結(jié)核病患者中不同意做HIV檢測者與結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸有關(guān)。而HIV陽性患者死亡的風(fēng)險率高。有作者研究合并或不合并活動性結(jié)核病的HIV感染者死亡危險因素及臨床特點，結(jié)果顯示，不合并結(jié)核病的HIV感染者常見癥狀有發(fā)熱（36．5%）、頭痛（34．5%）、皮疹（34．5%）和體質(zhì)量下降（32%），而合并結(jié)核病的患者癥狀有體質(zhì)量減輕（58．0%）、咳嗽 （57．6%）、盜汗（44．6%）和 發(fā)熱（34．2%）。盡管基線CD4細(xì)胞計數(shù)相似，與那些不合并結(jié)核病的HIV感染者相比，Mtb與HIV雙重感染患者體質(zhì)量指數(shù)、Karnofsky評分和血紅蛋白水平明顯降低。在研究期間，12（4．7%）例 HIV 感染者發(fā)生了肺結(jié)核，7（3%）例 Mtb與HIV雙重感染患者結(jié)核病癥狀惡化。死亡率在兩組之間相似，單獨HIV患者以及Mtb與HIV雙重感染患者中分別為10．9%（16／100人年）和11．3%（17／100人年）。男性死亡率（13．1%）較女性（9．6%）高［170］。McGreevy等［171］采用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治抗結(jié)核治療方案（2HRZES／HRZE／5HRE）治療56例合并HIV感染的復(fù)治結(jié)核病患者。10例死亡，3例退出，2例治療失敗，41例（73%）治療成功（治愈和完成治療）。在隨訪中又有8例死亡，5例失訪，5例再次抗結(jié)核治療。36個月后，僅有26例（46%）患者生存。作者認(rèn)為，Mtb與HIV雙重感染患者接受標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)治抗結(jié)核治療方案死亡率較高，遠(yuǎn)期治療效果較差。

合并HIV感染的耐藥結(jié)核病尤其是MDR－TB和XDRTB的治療效果更差。Gandhi等［172］分析了艾滋病高流行地區(qū)MDR－TB和XDR－TB患者死亡危險因素，結(jié)果顯示，123例MDR－TB患者中，78例（63%）于診斷2年內(nèi)死亡；CD4細(xì)胞計數(shù)≤50／mm3和51～200／mm3是死亡的最主要獨立危險因素。139例XDR－TB患者中，111（80%）例于診斷2年內(nèi)死亡；CD4細(xì)胞計數(shù)≤50／mm3和耐所有6種藥物是主要的危險因素，應(yīng)用ART是保護因素。Satti等［137］全面綜合分析了抗結(jié)核治療的同時抗艾滋病毒治療后死亡或治療失敗的相關(guān)因素。作者使用危險比（HR）和多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析，以確定影響療效的預(yù)測因子。134例MDRTB患者中，83例（62%）治愈或完成治療，46例（34%）死亡。治療結(jié)果與是否患 HIV無明顯差別。94例（70%）合并HIV感染者中，53%在抗結(jié)核治療前已經(jīng)接受ART，43%在使用耐多藥治療后（中位數(shù)16d）開始ART。合并HIV感染的MDR－TB患者在抗結(jié)核治療前未接受ART者，平均死亡時間更短。多變量分析顯示，治療失敗或死亡的預(yù)測因子是低體質(zhì)量指數(shù)、超低體質(zhì)量指數(shù)以及有南非工作史。Palacios等［173］回顧性分析了秘魯利馬52例接受 MDR－TB治療的HIV陽性患者的臨床特點、管理、治療結(jié)果、生存相關(guān)因素，使用Cox比例風(fēng)險回歸模型來確定死亡的危險因子。結(jié)果顯示，31例死亡，其原因主要為MDR－TB?；A(chǔ)體質(zhì)量低的患者死亡率增加3倍，接受高活性ART，患者死亡率降低。作者認(rèn)為，早期ART是MDR－TB合并HIV感染者可能有效的治療措施。Brust等［174］報告了南非夸祖魯－納塔爾農(nóng)村創(chuàng)建的一種新的綜合性以家庭為基礎(chǔ)的MDR－TB合并HIV的治療模式。護士、社區(qū)衛(wèi)生工作者和家庭成員接受培訓(xùn)，在家庭中監(jiān)督患者打針，提供依從性支持，并監(jiān)測不良反應(yīng)。醫(yī)師每月隨訪，評估臨床療效、依從性和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。每6個月通過培養(yǎng)、CD4和病毒載量等評估治療結(jié)果。80例接受 MDR－TB治療的患者中66例合并HIV感染。77%的患者取得了初步良好的療效（治愈或在繼續(xù)治療），82%的患者未檢測到病毒，8%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，死亡率為6%。作者認(rèn)為，集中式以家庭為基礎(chǔ)的MDR－TB合并HIV感染的治療是一種在農(nóng)村資源貧乏的HIV高流行地區(qū)很有前途的治療模式。

六、不良反應(yīng)

Isaakidis等［175］觀察了同時接受ART和二線抗結(jié)核藥物治療患者的不良事件。67例合并感染患者年齡中位數(shù)為35．5歲，抗結(jié)核治療時間中位數(shù)為10個月（0．5～30個月）。其中71%、63%和40%的患者經(jīng)歷了輕度、中度、重度的1次以上的不良事件，但很少危及生命。常見的不良反應(yīng)依次為：胃腸道癥狀（45%），周圍神經(jīng)病變（38%），甲狀腺功能減退癥（32%），精神癥狀（29%）和低鉀血癥（23%）。11例患者因此住院，或停用1種以上藥物（27例，40%），未因此完全停止抗結(jié)核治療或ART。作者認(rèn)為，本次研究不良反應(yīng)發(fā)生多，但與非HIV感染者使用抗結(jié)核治療的發(fā)生情況類似。Sagwa等［176］采用斷面描述研究方法評估了耐藥結(jié)核病治療不良反應(yīng)的發(fā)生情況以及HIV感染對這些不良反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，在90%（53／59）的患者中出現(xiàn)了141種不同程度的不良反應(yīng)。其中Mtb與HIV雙重感染率為53%（31例）。胃腸道不良反應(yīng)（腹部疼痛、便秘、腹瀉、惡心和嘔吐）發(fā)生率為64%，耳鳴45%，關(guān)節(jié)痛28%，聽力下降25%。腹痛、皮疹、惡心、聽力下降和關(guān)節(jié)疼痛在HIV感染者中更加常見。Schutz等［177］評估了由于抗結(jié)核治療和（或）ART所致的藥物性肝損傷的發(fā)生率。結(jié)果顯示，71例抗結(jié)核治療或ART藥物相關(guān)性肝損傷患者中，住院率和3個月的死亡率分別為27%（19例）和35%（25例）。死亡患者中大部分是由于敗血癥或敗血癥并發(fā)肝損傷。Mugusi等［178］調(diào)查了HIV感染者合并或未合并結(jié)核感染者，使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的時間、發(fā)生率、臨床特點、藥代動力學(xué)和相關(guān)預(yù)測因子。結(jié)果顯示，整體肝損傷的發(fā)病率是7．8%，同時接受抗結(jié)核治療和雞尾酒療法的肝損傷發(fā)生率并無顯著的升高。肝損傷者CYP2B6＊6等位基因（P＝0．03）和CYP2B6＊6／＊6基因型（P＝0．06）頻率較未發(fā)生肝損害者顯著增高。多因素Cox回歸模型表明，CYP2B6＊6／＊6基因型和抗－HCV IgG抗體陽性是肝損害的重要預(yù)測因子。肝損害時間的中位數(shù)是ART后2周。

七、IRIS

IRIS是指免疫功能不全進展?fàn)顟B(tài)下，應(yīng)用ART藥物治療后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)具HIV特征的機會性感染的病癥。IRIS是抗病毒治療的主要并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為難以解釋的臨床癥狀惡化，常常伴隨先前亞臨床的或未發(fā)現(xiàn)的機會感染，常常表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺浸潤加重、呼吸窘迫及其他部位炎癥的加重，甚至引起呼吸衰竭、腎衰竭而死亡，一般出現(xiàn)在ART最初3個月內(nèi)，CD4淋巴細(xì)胞計數(shù)較低（＜100／mm3）時多見。

IRIS在Mtb與 HIV雙重感染時（TB－IRIS）表現(xiàn)有兩種：一種是未被發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病灶活化，一種是本已存在的結(jié)核病好轉(zhuǎn)后又惡化或者出現(xiàn)新的病灶。TB－IRIS的發(fā)生率約為5．5%～21%［179－181］。Worodria等［181］進行了一項前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示，254例HIV陽性的結(jié)核病患者開始ART后，53例（21%）發(fā)生 TB－IRIS，時間中位數(shù)為2周。TB－IRIS患者中90%可恢復(fù)，僅10%死亡。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，貧血（血紅蛋白＜10g／L）以及基礎(chǔ)CD4細(xì)胞計數(shù)＜50／mm3是兩個獨立的危險因素。提示，TB－IRIS是臨床惡化的常見原因，但不是死亡的主要原因。Conesa－Botella等［182］研究發(fā)現(xiàn)，81例HIV陽性的結(jié)核病患者中，ART后39例發(fā)生 TB－IRIS，42例未發(fā)生 TB－IRIS。89%的患者血維生素D（Vit D）水平降低。TB－IRIS組與非 TB－IRIS組的基礎(chǔ)Vit D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TB－IRIS組且未使用類固醇皮質(zhì)激素者進行ART 2周時血Vit D水平明顯低于基礎(chǔ) Vit D水平以及非TB－IRIS組ART 2周時血Vit D水平。提示，Vit D的缺乏廣泛存在于Mtb與HIV雙重感染患者中，但并非 TB－IRIS的危險因素；一旦發(fā)生 TB－IRIS，Vit D缺乏變得更嚴(yán)重。Price等［183］也發(fā)現(xiàn)在結(jié)核病高流行地區(qū)血漿Vit D水平與TB－IRIS是否發(fā)生無相關(guān)性。

參加編寫人員：200433同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院（唐神結(jié)、胡忠義、居金良、張青、沙巍、范琳、劉一典、崔振玲、郝曉暉、姚嵐、畢愛笑）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（李琦、張宗德、李亮、謝汝明、丁衛(wèi)民、陳效友、陸宇、秦世炳、杜鳳嬌、戚建樹、李多）；山東省胸科醫(yī)院（侯代倫、金鋒、張旭）；解放軍第三○九醫(yī)院（張廣宇、陳志、袁小東）；長春市傳染病醫(yī)院（閆世明、趙云虹）；廣州市胸科醫(yī)院（譚守勇、胡族瓊）；沈陽市胸科醫(yī)院（邢勇、孫炳奇）；武漢市結(jié)核病防治所（王衛(wèi)華）；上海市公共衛(wèi)生臨床中心（盧水華、宋言崢）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（羅百靈、謝旺）；安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院（朱友生）；杭州市紅十字會醫(yī)院（蔡青山）

志謝 感謝中國防癆協(xié)會及中國防癆雜志編委會的大力支持，更感謝許紹發(fā)和劉志敏教授對編撰工作的關(guān)心、支持與鼓勵！感謝安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院朱友生教授、上海市肺科醫(yī)院方園園和張占軍醫(yī)生所做的大量文字校對與修訂工作，以及張青、陳曦、陳梓、段瓊紅、周利君等醫(yī)生所做的文獻(xiàn)整理和翻譯工作！對上海仁度生物科技有限公司的大力支持表示誠摯的謝意！

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