葉博 胡良皞 廖專 李兆申

·綜述與講座·

慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的研究進展

葉博 胡良皞 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由各種不同原因引起的胰腺實質(zhì)彌漫性或局限性炎癥，由于炎癥持續(xù)不斷地發(fā)展，可引起胰腺壞死、纖維化，腺泡和胰島細胞萎縮消失，導致胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能不可逆的損害,常伴有胰腺彌漫性鈣化、胰腺導管內(nèi)結(jié)石或假性囊腫形成，并在臨床上表現(xiàn)出進行性的內(nèi)、外分泌功能衰退及多種臨床癥狀[1]。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會最新指南，由胰腺外分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病稱為胰源性糖尿病或3c型糖尿病，其中CP繼發(fā)的糖尿病占到了該型的75%左右[2]。這種由CP繼發(fā)的糖尿病由于其發(fā)病機制與1型和2型糖尿病不同，其臨床表現(xiàn)和治療也有很大差異。本文就CP繼發(fā)糖尿病研究進展做一綜述。

一、流行病特征

CP患者胰腺內(nèi)分泌功能不全主要表現(xiàn)為糖尿病，其發(fā)生時間主要與CP的類型、胰腺鈣化以及病程的長短相關(guān)。不同的研究中CP患者糖尿病患病率不同，從Mayo小組14～18年的38%[3]、Ammann等[4]5.7年內(nèi)的74%到Lankisch等[5]10年內(nèi)的78%，這可能與診斷和隨訪的方法不同有關(guān)。然而，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病在酒精性CP(平均12年)患者中出現(xiàn)最早，其次是遲發(fā)型特發(fā)性CP(平均20年)和早發(fā)型特發(fā)性CP(平均27年)[3]。上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科的研究[6]發(fā)現(xiàn)，CP患者20年的糖尿病累計發(fā)生率為51.5%，內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)治療10年后糖尿病的累計發(fā)生率為27.8%。Malka等[7]對CP手術(shù)治療及糖尿病的發(fā)生率進行了前瞻性的研究，其結(jié)果表明，手術(shù)患者和非手術(shù)患者糖尿病的發(fā)生率沒有顯著差別，但在手術(shù)組中，施行胰尾切除術(shù)的患者，其術(shù)后5年的糖尿病發(fā)生率比施行胰十二指腸切除術(shù)及胰管或膽管引流的患者要高。而胰腺引流對阻止糖尿病的發(fā)生沒有顯著影響。此外，熱帶性胰腺炎由于其病因的特殊性，糖尿病的發(fā)生率相對較高，5年內(nèi)的發(fā)生率大約為50%[8]。

二、發(fā)病機制

1．胰島細胞漸進性損害：人體的胰腺中約有100萬個胰島，每個胰島中含有1000～3000個細胞，其中β細胞占到了68%，其余為α細胞、δ細胞和PP細胞。在CP早期，患者的胰島細胞在形態(tài)和功能上都基本正常，一般不出現(xiàn)糖尿病。但在CP晚期，由于炎癥和纖維化的不斷進展，胰島細胞數(shù)量進一步減少導致胰島素分泌不足引起糖尿病。Govindarajan等[9]發(fā)現(xiàn)CP繼發(fā)糖尿病患者胰腺有輕到重度萎縮，實質(zhì)纖維化和導管退化，免疫組化分析發(fā)現(xiàn)β細胞和α細胞大量減少。Schrader等[10]也發(fā)現(xiàn)CP患者的胰腺體積、β細胞區(qū)域與正常人相比大量減少，而且伴有大量腺泡細胞凋亡。

2．胰腺β細胞功能不全：β細胞的主要功能是通過血糖和各種促分泌素在不同分子機制刺激下分泌和合成胰島素，從而達到調(diào)控血糖的目的。但是由于長期處于炎癥反應的環(huán)境中，β細胞功能進一步受損而出現(xiàn)功能不全，主要表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷，即不能很好地應答高血糖和一些促分泌素(如胰高血糖素樣肽-1、GLP-1)的刺激。研究發(fā)現(xiàn)晚期CP患者在發(fā)生糖尿病之前葡萄糖依賴的胰島素分泌量下降了47%，因此β細胞功能受損在CP早期就已經(jīng)發(fā)生[11]。

胰島細胞與其他組織相比抗氧化能力較弱，更容易受到氧化應激的攻擊，因此有學者推測在CP早期，胰腺β細胞在各種炎癥因子的作用下，會出現(xiàn)不同程度的功能不全[12]。一過性IL-1受體激活可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平刺激胰島素合成和分泌，持續(xù)的白介素受體激活可以導致β細胞功能進行性損壞，最終通過壞死和凋亡機制導致β細胞死亡[13]。此外，有證據(jù)表明IL-1β、TNF-α和IFN-γ等促炎癥因子可以阻斷促分泌素介導的胰島素分泌[14]。因此，CP病程中長期慢性炎癥和氧化應激等造成的胰腺β細胞功能不全是CP繼發(fā)糖尿病的重要機制。

3．胰島素抵抗：與2型糖尿病相比，CP繼發(fā)糖尿病也伴有胰島素抵抗。但這種胰島素抵抗主要存在于肝臟，而外周的胰島素敏感性是不變甚至是增加的[15]。為了進一步探究肝胰島素抵抗的原因，Sive等[16]發(fā)現(xiàn)CP患者伴有胰多肽分泌不足。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)口服胰多肽一段時間后可以使得CP動物模型中的肝胰島素抵抗現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)。Seymour等[18]將CP模型的大鼠肝臟取出后與正常大鼠肝臟對比，發(fā)現(xiàn)其胰島素反應性明顯受損，且這種受損是由于肝胰島素受體(insulin receptor,IR)不足所造成。Goldstein等[19]在取出肝臟前至少2 h給大鼠口服胰多肽，發(fā)現(xiàn)離體大鼠肝臟的胰島素反應恢復正常，IR也恢復正常。因此胰多肽分泌不足繼發(fā)肝臟IR表達減少是導致肝胰島素抵抗的重要原因。除此之外，有研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLIU-2)在CP患者中也有受損。這種由網(wǎng)格蛋白介導的對IR-GLUT2復合體的胞吞作用并不能被胰多肽治療所緩解，因此這可能是胰島素抵抗的另一機制[20]。

4．其他：目前研究發(fā)現(xiàn)，胰蛋白酶原(PRSS1)基因、囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因和胰分泌性胰蛋白酶抑制劑Kazall型(SPINK1)基因突變可顯著提高個體對CP的易感性[21]。但影響β細胞功能的基因迄今還未發(fā)現(xiàn)，盡管位于9號常染色體上的Reg基因在受體介導的胰腺β細胞生長和再生方面起著重要的作用，但目前仍未發(fā)現(xiàn)其變異與CP繼發(fā)糖尿病相關(guān)[22]。最近，上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科的研究發(fā)現(xiàn)，SPINK1基因c.194+2T>C突變與特發(fā)性CP糖尿病早發(fā)相關(guān)，特發(fā)性CP繼發(fā)糖尿病的患者SPINK1基因c.194+2T>C突變率為39.6%，顯著高于無糖尿病患者(9.2%)，且突變者發(fā)生糖尿病的年齡為(38.3±9.5)歲，顯著低于無突變組(49.7±6.7)歲[23]。Raeder等[24]發(fā)現(xiàn)兩個遺傳性糖尿病家族中9號染色體上的羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase，CEL)基因上可變數(shù)目串聯(lián)重復序列(variable number of tandem repeats，VNTR)的單個堿基缺失與糖尿病和胰腺外分泌功能不全相關(guān)。

miRNA在胰腺中的作用越來越受到人們重視，許多組織特異性miRNA在胰腺內(nèi)分泌細胞中特異性表達[25]。Poy等[26]發(fā)現(xiàn)miR-375可以調(diào)節(jié)大鼠胰島細胞瘤和人胰島中胰島素的分泌。miR-375的過表達可以導致葡萄糖依賴的胰島素分泌減少，而抑制內(nèi)源性miR-375可以促進胰島素表達。miR-375的這種調(diào)節(jié)作用與葡萄糖代謝和細胞內(nèi)鈣離子信號通路無關(guān)，但與胰島素的胞吐作用相關(guān)。重組胰島素生長因子1被認為是miR-375的作用靶點，通過小干擾RNA(siRNA)阻斷重組胰島素生長因子1可以模仿miR-375對葡萄糖依賴的胰島素分泌和胞吐作用的影響[27]。最近的研究認為，miR-375過表達可以通過PI-3激酶通路減少Pdx-1磷酸化蛋白Pdk1。而Pavan等[28]發(fā)現(xiàn)Pdk1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在維持β細胞功能中起著重要的作用，它的減少可以導致CP患者β細胞功能缺失。因此對CP患者胰腺β細胞中miR-375和Pdx-1的聯(lián)系進行進一步的研究，可能會為以后siRNA治療CP繼發(fā)糖尿病提供新的靶點。

三、臨床表現(xiàn)

CP繼發(fā)糖尿病的患者也會表現(xiàn)為多飲、多食和多尿等癥狀，但血糖往往輕度升高，胰島素水平降低，一些促胰島素分泌的激素水平(如胰多肽、胰高血糖素)也是降低的。在并發(fā)癥方面，酮癥酸中毒發(fā)生的比例非常低，視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)等微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險與2型糖尿病相似[29]。但心、腦血管等大血管病變并發(fā)癥的發(fā)生風險相對較低[30]。而在胰島素治療過程中，這類患者由于胰高血糖素分泌缺乏經(jīng)常出現(xiàn)低血糖癥狀。

四、治療

目前治療3型糖尿病的藥物與2型糖尿病相似。除胰島素之外主要分為三類：(1)促胰島素分泌劑；(2)胰島素增敏劑；(3)α-葡萄糖苷酶抑制劑。目前關(guān)于胰源性糖尿病的治療尚無大規(guī)模隨機對照研究[31]，主要是依據(jù)2型糖尿病的治療指南和各自的臨床經(jīng)驗。治療目標是將糖化血紅蛋白降到7%以下，使大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低。

1．二甲雙胍：二甲雙胍治療2型糖尿病已有50年的歷史，它可以通過激活LKB1-AMP信號通路抑制肝臟的糖異生、胰島素介導的葡萄糖轉(zhuǎn)運和腫瘤細胞的增殖[32]。Evans等[33]2005年的一項研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少癌癥發(fā)生的風險(標準化率RR0.77)。馬里蘭州Anderson癌癥中心的一項最新研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少胰腺癌發(fā)生的風險(RR0.30)，相反胰島素治療卻增加了患胰腺癌的風險(RR2.78)[34]。在動物實驗方面，Schneider等[35]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在倉鼠模型中可以治療胰腺癌，它能顯著減少胰島細胞增生和胰腺導管細胞增殖從而完全阻止胰腺癌發(fā)展。因此鑒于二甲雙胍良好的降血糖和抗腫瘤作用，對于CP繼發(fā)糖尿病者應作為首選。

2．胰島素：最新的一些流行病學研究表明，胰島素治療可以增加癌癥發(fā)生的風險，其具體機制可能是通過IGF-1受體介導的信號通路促進腫瘤細胞的增殖。Ding等[36]發(fā)現(xiàn)胰島素可以通過激活MAP激酶、PI3激酶和GLTU1的表達增加胰腺癌細胞增殖和對葡萄糖的利用。意大利的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可使胰腺癌的患病風險增加2.86倍，而胰島素治療卻使胰腺癌的患病風險增加6.49倍[37]。Maisonneuve等[38]的研究也證實了胰島素治療與非胰島素治療相比增加了胰腺癌的患病風險。由于CP和糖尿病都為胰腺癌的高危因素，CP繼發(fā)糖尿病者需謹慎使用胰島素治療。只有當患者空腹血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白>8.5%，并伴有尿糖和體重減輕，糖尿病繼發(fā)微血管和大血管并發(fā)癥的風險遠高于胰腺癌的風險時，才首選胰島素治療。

3．促胰島素分泌劑：目前治療糖尿病的促胰島素分泌劑主要包括磺酰脲類、GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑。其中DPP-IV是一種二肽基肽酶，其作用是使GLP-1分裂、降解。而DPP-IV抑制劑就是通過抑制DPP-IV，提高GLP-1及其他生物活性肽的激素活性，從而刺激胰島素的釋放，減少胰高血糖素的分泌，達到降低血糖的目的[39]。目前應用于臨床的有加魯維亞和西他列汀。由于促胰島素分泌劑可以增加胰島素的分泌，而慢性高胰島素血癥已成為胰腺癌發(fā)生的高危因素，因此促胰島素分泌劑也應謹慎使用。

4．其他：CP患者大多伴有不同程度的胰腺外分泌功能不全，而小腸吸收的物質(zhì)對于胃腸激素的釋放有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)胰酶替代治療可以通過增加蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，刺激腸降血糖素GIP和GLP-1的釋放，從而達到降低餐后血糖的目的[40]。因此對于伴有胰腺外分泌功能不全的患者，推薦胰酶替代治療。

糖尿病是CP的重要并發(fā)癥，這種胰源性糖尿病的發(fā)生主要是由于長期慢性炎癥、纖維化和胰腺鈣化等造成胰島細胞漸進性破壞、胰島素分泌不足和胰腺β細胞功能不全所造成。而胰多肽分泌不足繼發(fā)肝臟IR表達減少導致的肝胰島素抵抗是其發(fā)生的又一機制。此外，CP繼發(fā)糖尿病可能與SPINK1、CEL基因突變以及miR-375過表達等相關(guān)，但具體機制仍不清楚。由于CP和糖尿病都是胰腺癌的高危因素，而胰島素治療可以增加腫瘤發(fā)生的風險，因此胰島素和促胰島素分泌劑在治療此類糖尿病時需小心使用。二甲雙胍由于其出色的降血糖和抗腫瘤作用，對于血糖輕度升高者應作為首選。當血糖重度升高或控制不佳時，應強制使用胰島素，同時二甲雙胍、胰多肽等可作為輔助用藥。此外，胰酶替代治療在改善胰腺外分泌功能的同時，可以降低餐后血糖，因此推薦使用。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.05.022

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2012-11-20)

(本文編輯：屠振興)