薛瑩 柴廣金 穆允鳳 肖鋒 樊瑤 石梅

·論著·

局部晚期胰腺癌放療并同期5-FU對(duì)比吉西他濱的療效分析

薛瑩 柴廣金 穆允鳳 肖鋒 樊瑤 石梅

目的比較放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)與放療聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的療效及放、化療不良反應(yīng)。方法回顧性分析第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放療科2007年1月到2011年1月收治的56例局部晚期不可手術(shù)切除的胰腺癌患者的資料。入組患者均采用三維適形或三維適形調(diào)強(qiáng)放療并同期給予單藥5-FU或吉西他濱化療。放療劑量每次1.8～2 Gy，每周5次，總劑量45～50.4 Gy，共25～28次。同期吉西他濱化療組共30例，在放療期間的第1、8、15、22天以500 mg/m2體表面積的劑量、10 mg·(m2)-1·min-1微量泵泵入給藥；放療結(jié)束后休息3周，再以800 mg·(m2)-1·d-1的劑量靜脈滴注，每周1次，連用3～4周。同期5-FU化療組共26例，放療期間以500 mg·(m2)-1·d-1劑量靜脈滴注，每周第1～5天給藥，14 d一個(gè)周期；放療結(jié)束后休息3周，按照800 mg·(m2)-1·d-1的劑量靜脈滴注，每周第1～5天給藥，14 d一個(gè)周期，連用3～4個(gè)周期。觀察療效和不良反應(yīng)，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日為2013年6月，計(jì)算患者中位生存時(shí)間和1、2年生存率。結(jié)果全組客觀有效率(CR+PR)為73.2%，放療聯(lián)合5-FU組總有效率為65.3%，放療聯(lián)合吉西他濱組總有效率80.0%(P<0.05)。全組1、2年生存率分別為48.2%和14.3%，中位生存期為15.2個(gè)月，其中放療聯(lián)合5-FU組分別為42.3%、11.5%、13.3個(gè)月，放療聯(lián)合吉西他濱組分別為53.3%、16.7%、16.6個(gè)月，兩組患者生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)。治療結(jié)束后全組疼痛客觀緩解率(VAS評(píng)分<4分)為83.3%，放療聯(lián)合5-FU組為75%，放療聯(lián)合吉西他濱組為90%。放療聯(lián)合吉西他濱治療組發(fā)生3～4級(jí)骨髓抑制率顯著高于放療聯(lián)合5-FU組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.0%比7.6%，P<0.05)。結(jié)論手術(shù)不能切除的局部晚期胰腺癌患者采用放療聯(lián)合吉西他濱化療在長(zhǎng)期生存、疼痛緩解方面較放療聯(lián)合5-FU具有優(yōu)勢(shì)，但骨髓抑制的不良反應(yīng)較強(qiáng)。

胰腺腫瘤； 放射療法； 藥物療法； 5-氟尿嘧啶； 吉西他濱； 回顧性研究

胰腺癌是惡性程度及病死率較高的腫瘤之一，5年總生存率約2%～10%[1]。約26%的患者就診時(shí)已經(jīng)為晚期局部區(qū)域性腫瘤，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，患者中位生存期<1年。目前對(duì)于局部晚期不可切除胰腺癌患者的治療策略有放療加化療、單純化療或單純放療等。本研究采用放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他濱治療局部晚期胰腺癌患者，效果較滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院2007年1月至2011年1月收治的且隨訪資料完整的56例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)病理活檢確診為胰腺腺癌；(2)不能手術(shù)切除的晚期局灶性腫瘤；(3)腫瘤最長(zhǎng)徑≥20 mm；(4)卡氏評(píng)分(KPS)>70分；(5)無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，肝腎功能正常。56例患者中男性34例，女性22例；年齡35～70歲，中位年齡55歲。90%的患者就診時(shí)有腹痛、食欲不振及體重下降、黃疸等癥狀。腫瘤部位：胰頭29例，胰體17例，胰尾10例。腫瘤體積：4.5～70.7 cm3，平均10.6 cm3。根據(jù)收治病區(qū)不同分為放療聯(lián)合吉西他濱組和放療聯(lián)合5-FU組，兩組患者臨床表現(xiàn)具有可比性(表1)。

二、治療方法

1．放療方法：56例患者均取雙手抱頭仰臥位，負(fù)壓真空成型墊固定，經(jīng)CT增強(qiáng)掃描定位，層距5 mm。

表1 兩組患者的臨床特征比較

然后由放療科醫(yī)師根據(jù)CT圖像勾畫放療靶區(qū)。使用Varian 23EX直線加速器6MV X射線，3～5野適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。95%等劑量曲線包括計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。處方劑量：每次1.8～2.0 Gy，每周5次，總劑量45.0～50.4 Gy，共25～28次。周圍重要臟器受照射量不超過(guò)其耐受量，脊髓劑量≤45 Gy，50%肝臟體積劑量≤30 Gy，30%雙腎體積劑量≤20 Gy。

2．化療方法：同期吉西他濱(齊魯制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103386)化療組共30例，在放療期間的第1、8、15、22天以500 mg/m2體表面積的劑量、10 mg·(m2)-1·min-1微量泵泵入給藥；放療結(jié)束后休息3周，再以800 mg·(m2)-1·d-1的劑量靜脈滴注，每周1次，連用3～4周。同期5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)化療組共26例，放療期間以500 mg·(m2)-1·d-1劑量靜脈滴注，每周第1～5天給藥，14 d一個(gè)周期；放療結(jié)束后休息3周，按照800 mg·(m2)-1·d-1的劑量靜脈滴注，每周第1～5天給藥，14 d一個(gè)周期，連用3～4個(gè)周期。

放、化療期間每周查血常規(guī)，每周期化療前復(fù)查肝、腎功能，如出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，常規(guī)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療，如出現(xiàn)血小板減少，常規(guī)給予重組人白介素-11(IL-11)治療。

三、療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。疼痛程度采用疼痛視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale,VAS)評(píng)分。腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)主要包括 CA19-9、CEA、CA125、CA242。放、化療結(jié)束后3個(gè)月評(píng)價(jià)療效。治療前及治療后3個(gè)月檢查腹部增強(qiáng)CT、腹部B超、PET-CT等確定并測(cè)量病灶體積。依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，完全緩解(CR)指腫瘤完全消失，持續(xù)>4周；部分緩解(PR)指腫瘤2個(gè)最大垂直直徑線乘積縮小≥50%，持續(xù)>4周；穩(wěn)定(SD)指腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；進(jìn)展(PD)指腫瘤增大25%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR定義為有效(RR)。治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪復(fù)查，截止日期為2013年6月，計(jì)算2組患者生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率差異采用χ2檢驗(yàn)；兩組生存分析采用Kaplan Meier方法，生存率差異采用Log-Rank方法檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者疼痛改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療前48例患者有中、重度的腹痛及腰背部疼痛，治療結(jié)束后全組疼痛客觀緩解率(VAS<4分)為83.3%(30/36)，其中放療聯(lián)合5-FU組為75.0%(12/16)，放療聯(lián)合吉西他濱組為90.0%(18/20)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3。放療聯(lián)合吉西他濱治療組3～4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率顯著高于放療聯(lián)合5-FU組(P<0.05)。放療聯(lián)合吉西他濱組中7例治療中斷，中斷時(shí)間為2～9 d。

表2 兩組患者VAS分值(例數(shù))

表3 兩組患者不良反應(yīng)例數(shù)

二、兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平的變化

治療前89.3%(50/56)患者血清CA19-9升高；75.0%(36/48)患者血清CEA升高；86.0%(43/50)患者血清CA125升高，83.3%(10/12)患者血清CA242升高。治療后3個(gè)月CA19-9、CEA、CA125、CA242恢復(fù)正常的比例分別為96.0%、97.2%、95.3%、100%。

三、近期療效

56例患者治療后的總有效率(CR+PR)為73.2%。放療聯(lián)合5-FU組CR 3例，PR 14例，SD 3例，PD 6例，總有效率為65.3%(17/26)。放療聯(lián)合吉西他濱組CR 4例，PR 20例，SD 2例，PD 4例，總有效率80.0%(24/30)。兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

四、生存情況

截止2013年6月，全組共死亡49例，存活7例。全組出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18例，肝轉(zhuǎn)移12例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移1例。全組1、2年生存率分別為48.2%和14.3%，中位生存期15.2個(gè)月。放療聯(lián)合5-FU組1、2年生存率和中位生存期分別為42.3%、11.5%、13.3個(gè)月，放療聯(lián)合吉西他濱組分別為53.3%、16.7%、16.6個(gè)月，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071，圖1)。

圖1 兩組患者的生存曲線

討 論

局部晚期不可切除胰腺癌的治療模式雖有爭(zhēng)議，但放、化療仍是目前臨床上常用的治療方法。

胰腺癌的化療最初以5-FU為主。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果表明，與安慰劑或最佳支持治療相比，以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案可以延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間(6～9個(gè)月比2.2～3.7個(gè)月)，改善生活質(zhì)量[2]。2003年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)公布的一個(gè)包括9項(xiàng)臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧的薈萃分析[4]顯示，以5-FU為基礎(chǔ)的化療患者的生存期較最佳支持治療患者延長(zhǎng)(6.38個(gè)月比3.87個(gè)月，P<0.0001)[3]。

吉西他濱為核苷同系物，新型胞嘧啶核苷衍生物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要?dú)鸖期細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞由G期向S期的過(guò)渡。1997年Burris等[4]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，吉西他濱在緩解疾病相關(guān)癥狀及改善患者生存方面優(yōu)于5-FU。根據(jù)該結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)吉西他濱作為胰腺癌的一線化療用藥。

由于吉西他濱是一種前體藥物，必須被磷酸化后才能發(fā)揮抗腫瘤活性。臨床試驗(yàn)顯示，采用固定劑量吉西他濱給藥[10 mg·(m2)-1·min-1]可使磷酸化的吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)的濃度最大化。一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與更高劑量吉西他濱30 min給藥比較，吉西他濱固定劑量給藥(FDR)可獲得更長(zhǎng)的生存期(8個(gè)月比5個(gè)月，P=0.013)，但出現(xiàn)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要為血液學(xué)毒性[5]。然而另一項(xiàng)針對(duì)晚期胰腺癌患者的Ⅲ期臨床研究(ECOG-6201)中[6]，采用固定劑量吉西他濱給藥未能顯示明顯的生存獲益(6.2個(gè)月比 4.9個(gè)月)。

雖然吉西他濱單藥化療相比5-FU對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者能延長(zhǎng)生存期，但也僅有數(shù)月的時(shí)間，療效并不是很顯著。近年來(lái)，吉西他濱聯(lián)合放療、靶向等綜合治療在陸續(xù)開(kāi)展。美國(guó)RTOG-9704研究[7]的結(jié)果顯示，在胰頭癌切除后，吉西他濱聯(lián)合放療治療患者的生存期較5-FU聯(lián)合放療者顯著延長(zhǎng)，3年存活率分別為32%和21%。

本研究結(jié)果顯示，放療聯(lián)合吉西他濱組與放療聯(lián)合5-FU組比較，雖然近期療效有所提高，疼痛癥狀緩解出現(xiàn)時(shí)間早，緩解率高，但長(zhǎng)期生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制患者的比例較高，因此，在同步放、化療的過(guò)程中，應(yīng)結(jié)合患者的體能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及血常規(guī)變化及時(shí)調(diào)整藥物用量。由于胰腺位置深且鄰近肝臟、腸管等重要器官，限制了放療的劑量。目前同期放、化療多采用45～50.4 Gy，這可能影響療效。此外，局部晚期胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高。所以，積極探索研發(fā)新型治療藥物及不斷提高放療技術(shù)，是進(jìn)一步提高胰腺癌總體療效的發(fā)展方向。

[1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 2008. 58:71-96.

[2] Fung MC, Takayama S, Ishiguro H, et al. Chemotherapy for advanced or metastatic pancreatic cancer: analysis of 43 randomized trials in 3 decades (1974-2002).Gan To Kagaku Ryoho,2003, 30: 1101-1111.

[3] Fung MC, Ishiguro H, Takayama S, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. 2003 ASCO Annual Meeting:1155.

[4] Burris HA, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997, 15: 2403-2413.

[5] Tempero M, Plunkett W, Ruiz Van Haperen V, et al. Randomized phase Ⅱ comparison of dose-intense gemcitabine: thirty-minute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2003, 21: 3402-3408.

[6] Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al. Phase Ⅲ, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol, 2009, 27: 3778-3785.

[7] Regine WF, Winter KW, Safran RAH, et al. RTOG 9704 a phase Ⅲ study of adjuvant pre and post chemoradiation(CRT) 5-FU vs gemcitabine for resected pancreatic adencarcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24(Suppl): 4007.

Gemcitabinevs.5-FUwithradiotherapyforlocallyadvancedpancreaticcarcinomas

XUEYing,CHAIGuang-jin,MUYun-feng,XIAOFeng,FANYao,SHIMei.

DepartmentofRadiationOncology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China

XUEYing,Email:x.ying@yeah.net

ObjectiveTo evaluate the efficacy, adverse events of gemcitabine vs. 5-FU with radiotherapy for locally advanced pancreatic carcinomas.MethodsBetween January 2007 and January 2011, a total of 56 patients with locally advanced pancreatic carcinomas was included and clinical data were retrospectively analyzed. All patients

3-DCRT radiotherapy with individual dose of 1.8～2 Gy, 5 times per week, and total dose of 45～50.4 Gy for 25～28 fractions, and received concurrent chemotherapy (5-FU or gemcitabine). The patients (n=30) in gemcitabine group were treated with gemcitabine (500 mg/m2at the 1st, 8th, 15th, 22nd day, at 10 mg·(m2)-1·min-1, through micro-pump) during radiotherapy; 3 weeks after radiotherapy the patients received gemcitabine infusion at a dose of 800 mg·(m2)-1·d-1,one time per week, for 3 or 4 cycles. The patients (n=26) in 5-FU group were treated with 5-FU (500 mg/m2at the 1～5th day per week, IV ), the cycle was repeated every 2 weeks during radiotherapy; 3 weeks later the patients received 5-FU infusion at a dose of 800 mg·(m2)-1·d-1, the 1st～5th day per week, the cycle was repeated every 2 weeks; with a total of 3 or 4 cycles. The efficacy and adverse events were observed, and the patients were followed until June 2013, and the median survival, 1 year and 2 year survival was calculated.ResultsOf the 56 patients, the overall response (CR+PR) rate was 73.2%, and it was 65.3% in radiotherapy with 5-FU group, 80.0% in radiotherapy with gemcitabine group (P<0.05). The overall one and two year survival rate was 48.2% and 14.3%, while median survival was 15.2 months, and the corresponding values were 42.3%, 11.5%, 13.3 months in radiotherapy with 5-FU group, and 53.3%, 16.7%, 16.6 months in radiotherapy with gemcitabine group, and the survival difference between the two groups was not statistically significant (P=0.071). At the end of treatment, the pain-relief rate (VAS score <4) of the 56 patients was 83.3%, it was 75.0% in 5-FU group and 90.0% in gemcitabine group. In radiotherapy with gemcitabine group, the incidence of 3～4 grade myelosuppression was significantly higher than that in radiotherapy with 5-FU group, and the difference between the two groups was statistically significant (20.0%vs7.6%,P<0.05).ConclusionsFor the locally advanced pancreatic carcinomas, radiotherapy with gemcitabine can improve pain-relief and prolong survival compared with radiotherapy with 5-FU, but the incidence of adverse event of myelosuppression is higher.

Pancreatic neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy; 5-FU; Gemcitabine; Retrospective studies

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.05.007

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放療科

薛瑩，Email: x.ying@yeah.net

2013-07-19)

(本文編輯：呂芳萍)