陳雪松，萬(wàn)文輝*，張興虎，翟永平，施 毅，錢曉明，齊玉琴，吳 寧

高齡老年慢性骨髓增殖性疾病轉(zhuǎn)化的急性粒細(xì)胞白血病1例

陳雪松1，萬(wàn)文輝1*，張興虎1，翟永平2，施 毅3，錢曉明1，齊玉琴1，吳 寧1

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院：1干部病房一科，2血液科，3呼吸內(nèi)科，南京 210002）

1例慢性增殖性疾病的高齡老年患者（82歲），予羥基脲治療，并按血小板、白細(xì)胞數(shù)調(diào)整劑量；此后轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病，增加羥基脲劑量的同時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏及感染，加之患者高齡、基礎(chǔ)疾病多，給治療帶來(lái)極大難度。經(jīng)血液科、呼吸內(nèi)科會(huì)診綜合調(diào)整，加強(qiáng)支持治療，現(xiàn)患者一般情況尚可，病情相對(duì)穩(wěn)定，但總體預(yù)后不佳。如何針對(duì)高齡老年血液病完善治療，是非血液專業(yè)的老年科醫(yī)師亟待加強(qiáng)的問(wèn)題。

慢性骨髓增殖性疾?。焕夏耆?，80以上；化療；肺部感染；耐藥

1 病例摘要

患者，男性，82歲，因“發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常9年”于2012年1月就診于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院。既往有“2型糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓病、ANCA相關(guān)性小血管炎、帕金森綜合征、阿爾茨海默病”病史。患者2004年體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞偏高（具體不詳），未予特殊治療。2007年復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞12×109/L～17×109/L，血紅蛋白180g/L左右，血小板正常，6月進(jìn)一步查骨髓穿刺示正常骨髓像，JAK2基因突變陽(yáng)性，BCR/ABL融合基因陰性，診斷為“慢性骨髓增殖性疾?。赫嫘约t細(xì)胞增多癥”，7月起給予口服羥基脲（hydroxyurea）治療，后白細(xì)胞維持在4.0×109/L～5.0×109/L，血紅蛋白80～90g/L，血小板基本正常。2010年起患者血小板進(jìn)行性升高至1450×109/L，診斷為“慢性骨髓增殖性疾?。涸l(fā)性血小板增多癥”，給予羥基脲加量，后血小板控制在400×109/L左右。2012年患者血小板再次升高達(dá)900×109/L，給予羥基脲加量治療無(wú)效；5月2日至5月28日加用阿那格雷（anagrelide）治療，仍無(wú)效。5月29日查外周血分類示原始細(xì)胞14%，骨髓涂片示原始細(xì)胞16.5%，免疫分型示髓系表達(dá)，染色體示+8異常，多重PCR未見(jiàn)異常，骨髓活檢示輕度骨髓纖維化，考慮患者疾病轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征（RAEB-Ⅱ），遂給予羥基脲加量，最高至3.0g/d，后患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴感染，給予羥基脲減量、粒細(xì)胞集落刺激因子，聯(lián)合抗感染、對(duì)癥治療后恢復(fù)，血常規(guī)一度維持在白細(xì)胞2.5×109/L～4.0×109/L，血紅蛋白75～95g/L，血小板400×109/L～900×109/L。8月復(fù)查外周血分類示原始細(xì)胞21%～22%，考慮疾病轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病，繼續(xù)給予控制血常規(guī)、成分輸血、對(duì)癥支持治療。

2012年9月起患者反復(fù)出現(xiàn)肺部感染、呼吸衰竭，給予聯(lián)合美羅培南（meropenem）+左氧氟沙星（levofloxacin）聯(lián)合抗感染、呼吸機(jī)機(jī)械通氣等積極治療，根據(jù)血小板、白細(xì)胞數(shù)量調(diào)整羥基脲的劑量。目前患者可間斷脫機(jī)，血常規(guī)示白細(xì)胞34.5×109/L，血紅蛋白85g/L、血小板計(jì)數(shù)307×109/L；血生化示直接膽紅素25.80μmol/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶128U/L，肌酐125μmol/L，葡萄糖9.5mmol/L；血?dú)夥治鰌H7.45，PaO2：69mmHg（1mmHg＝0.133kPa），PaCO2：40mmHg，肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（PA-aO2）：295mmHg；心臟超聲示左室收縮功能下降，左室射血分?jǐn)?shù)45%；多次痰細(xì)菌培養(yǎng)示嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌。仍有間斷低熱，在抗細(xì)菌感染的同時(shí)出現(xiàn)真菌感染，予卡泊芬凈（caspofungin）治療。

鑒于患者高齡，骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的急性粒細(xì)胞白血病，并發(fā)肺部感染、多臟器功能不全，同時(shí)合并2型糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，遂提交多科會(huì)診，探討對(duì)該患者的治療策略。

2 臨床病理討論

陳雪松醫(yī)師：患者系老年男性，高齡，既往有“2型糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cyctoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎、帕金森綜合征、阿爾茨海默病”基礎(chǔ)疾病，病程較長(zhǎng)。目前診斷明確，慢性骨髓增殖性疾病轉(zhuǎn)化的AML，肺部感染，多臟器功能不全。主要存在以下治療方面的問(wèn)題。（1）老年急性白血病，原則上需行適當(dāng)化療控制白血病進(jìn)展，但患者臟器功能代償能力弱，化療耐受性極差，化療后容易出現(xiàn)臟器功能不全加重以及骨髓抑制加重感染。（2）患者肺部感染，存在長(zhǎng)時(shí)間臥床、免疫功能低下、多臟器功能不全、機(jī)械通氣等不利因素，痰培養(yǎng)示嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌，使得抗感染治療藥物選擇困難且療效不佳。

張興虎副主任醫(yī)師：患者血液系統(tǒng)疾病從9年前起病，2007年診斷“真性紅細(xì)胞增生癥”，服用羥基脲后控制相對(duì)穩(wěn)定。2010年演變?yōu)椤霸l(fā)性血小板增多癥”，羥基脲治療一度能控制血常規(guī)，2012年疾病進(jìn)展，羥基脲和阿那格雷治療均無(wú)效，后外周血分類及骨髓檢查提示原始細(xì)胞明顯升高，考慮轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病。從疾病的演變特點(diǎn)來(lái)說(shuō)，該患者符合慢性骨髓增殖性疾病（包括慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化）克隆演變性質(zhì)，最終急性粒細(xì)胞白血病?？紤]患者高齡，合并肺部感染、多臟器功能不全、2型糖尿病等，建議可以用一些溫和的細(xì)胞毒藥物，主要是控制白細(xì)胞、血小板數(shù)量，盡可能地控制原始幼稚細(xì)胞，期間密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及臟器功能，避免化療相關(guān)毒副作用發(fā)生。綜合治療的目的主要是延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量。

血液科翟永平主任醫(yī)師：患者基礎(chǔ)疾病較多，目前診斷明確，為由骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的急性白血病，屬惡性血液病，自然病程為6個(gè)月左右，大部分患者死于感染、出血等并發(fā)癥。目前患者輕度骨髓纖維化，且年齡＞80歲，骨髓儲(chǔ)備功能較差，合并肺部感染、多臟器功能不全，總體預(yù)后較差。目前治療宜采取穩(wěn)妥的方法。（1）建議先增加羥基脲劑量，最大量可達(dá)8片/d，控制白細(xì)胞、血小板的同時(shí)也抑制原始細(xì)胞，監(jiān)測(cè)血常規(guī)1次/d，如果血小板下降至300×109/L，則減少羥基脲劑量，如果白細(xì)胞過(guò)低，可以同時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子，血紅蛋白低可以繼續(xù)輸紅細(xì)胞懸液。（2）如果增加羥基脲劑量后效果仍不佳，提示有耐藥，則考慮靜脈應(yīng)用小劑量三尖杉酯堿（homoharringtonine；1～2mg，靜脈滴注，1次/d）聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）注射劑（50mg，皮下注射，1次/12h），它們的心臟毒性小，根據(jù)患者耐受情況調(diào)整使用天數(shù)。（3）若血小板進(jìn)行性升高，預(yù)防血栓可用抗小板藥物，如氯吡格雷（clopidogrel）片75mg，1次/d。（4）化療前要行胸部CT檢查，繼續(xù)抗感染治療，根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗生素。（5）高齡老年人不適合高劑量化療，亦無(wú)骨髓移植指征。

呼吸內(nèi)科施毅主任醫(yī)師：患者為白血病晚期，服用羥基脲后把正常的白細(xì)胞也抑制，造成外周血白細(xì)胞降低，同時(shí)患者免疫力低下、抵抗力差，容易誘發(fā)感染。多次痰液細(xì)菌培養(yǎng)為嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌，用藥選擇困難，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，暫時(shí)可選擇碳?xì)涿赶╊悾懒_培南）。在抗細(xì)菌感染的同時(shí)還需注意預(yù)防真菌感染，如高熱不退，行痰假絲酵母（念珠菌）及血真菌G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)檢查。能否度過(guò)感染關(guān)的關(guān)鍵還是粒細(xì)胞能否升上來(lái)。另外一定要注意環(huán)境清潔，加強(qiáng)房間、物品消毒及手衛(wèi)生，同時(shí)也要加強(qiáng)口腔護(hù)理。

萬(wàn)文輝主任醫(yī)師：患者于2007年診斷為“真性紅細(xì)胞增生癥”，一直服用羥基脲，2012年上半年因血小板進(jìn)行性上升，考慮演變?yōu)椤霸l(fā)性血小板增多癥”，后對(duì)羥基脲和阿那格雷治療均無(wú)效，骨髓涂片示原始細(xì)胞16.5%，診斷為“骨骼增生異常綜合征”，加大羥基脲劑量效果不佳，后復(fù)查外周血分類示原始細(xì)胞21%～22%，考慮疾病轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病?；颊吣壳霸\斷明確，治療主要矛盾在于老年白血病化療強(qiáng)度與感染、臟器功能不全之間的平衡，治療策略主要是降低白細(xì)胞、血小板，抗感染，成分輸血支持，改善臟器功能，控制血糖、血壓，對(duì)癥支持治療等，以盡可能改善患者生存質(zhì)量。

3 總 結(jié)

慢性骨髓增殖性疾病，又稱骨髓增殖性腫瘤，是一組造血干細(xì)胞腫瘤增生性疾病，在骨髓細(xì)胞普遍增生的基礎(chǔ)上有一個(gè)系列細(xì)胞尤其突出，呈持續(xù)不斷的過(guò)度增殖，包括慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化，以老年人多見(jiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，真性紅細(xì)胞增多癥10年轉(zhuǎn)為急性白血病的概率僅為6.3%，可起源于JAK2陽(yáng)性克隆，或者更常見(jiàn)的起源于沒(méi)有攜帶JAK2突變的造血干細(xì)胞[1]。然而，本例老年患者以紅細(xì)胞增多起病，經(jīng)羥基脲化療病情反復(fù)，最終衍變?yōu)榧毙粤＜?xì)胞白血病。由于存在前驅(qū)性克隆性疾病，以及可使用強(qiáng)烈化療方案耐受性降低，老年白血病誘導(dǎo)緩解率相對(duì)較低，＜10%的患者活過(guò)1年[2]。醫(yī)師和患者應(yīng)共同決定使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案還是減低劑量的治療，或是特殊治療，合并癥和患者的體能狀況是患者能否緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]。口服化療藥物、以及預(yù)激方案耐受相對(duì)較好，同時(shí)應(yīng)注意化療可導(dǎo)致血細(xì)胞減少，進(jìn)一步加重感染、出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而利用粒細(xì)胞集落刺激因子可以促進(jìn)化療后粒細(xì)胞的恢復(fù)[4]。另外，最佳支持治療起到很重要的作用。

血液病患者由于疾病本身造成的免疫缺陷以及化療、免疫抑制劑藥物的應(yīng)用，容易發(fā)生感染，已成為惡性血液病患者最常見(jiàn)死亡原因之一。銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌之一，由于銅綠假單胞菌耐藥性強(qiáng)，近年來(lái)多藥耐藥銅綠假單胞菌感染日益增多，耐藥率不斷增加，耐藥譜廣泛，為抗菌藥物治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。亞胺培南類是目前抗銅綠假單胞菌最有效的藥物之一，但近年來(lái)，亞胺培南耐藥率呈上升趨勢(shì)。臨床上在治療銅綠假單胞菌感染時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥的適應(yīng)證，避免長(zhǎng)期使用廣譜或超廣譜抗菌藥物，減小抗菌藥物選擇性壓力，以防交叉耐藥，并且要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇抗生素。另外積極治療原發(fā)病，提高機(jī)體免疫力，減少各種高危因素，特別是應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的藥敏報(bào)告及患者的具體情況，對(duì)菌下藥，合理使用抗生素是治療的關(guān)鍵[5]。

[1] Theocharides A, Boissinot M, Girodon F,. Leukemic blasts in transformed JAK2-V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation[J]. Blood, 2007, 110(1): 375-379.

[2] DeLima M, Ghaddar H, Pierce S,. Treatment of newly-diagnosed acute myelogenous leukaemia in patients aged 80 years and above[J]. Br J Haematol, 1996, 93(1): 89-95.

[3] Gupta V, Xu W, Keng C,. The outcome of intensive induction therapy in patients ＞or＝70 years with acute myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2007, 21(6): 1321-1324.

[4] Kalaycio M, Pohlman B, Elson P,. Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in the elderly with cytarabine, mitoxantrone, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor[J]. Am J Clin Oncol, 2001, 24(1): 58-63.

[5] Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB,. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(3): 268-281.

（編輯: 周宇紅）

Acute myeloid leukemia transformed from chronic myeloproliferative disease: a very elderly case

CHEN Xue-Song1, WAN Wen-Hui1*, ZHANG Xing-Hu1, ZHAI Yong-Ping2, SHI Yi3, QIAN Xiao-Ming1, QI Yu-Qin1, WU Ning1

(1First Department of Cadre’s Ward,2Department of Hematology,3Department of Respiratory Diseases, Nanjing General Hospital, Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China)

A very old patient (82 years old) with chronic proliferative disease was treated by hydroxyurea, and its dose was adjusted according to the counts of platelets and leukocytes. Subsequently, the disease transformed into acute myeloid leukemia (AML). When the dose of hydroxyurea is increased, agranulocytosis and infection appeared. Since the patient was very old and had a few multiple comorbid diseases, it was very difficult for his treatment. After a consultation attended by physicians from disciplines of hematology and respiratory diseases, The comprehensive adjustment was made to strengthen supporting treatment. In present, the condition of the patients is fair, and relatively stable, but the overall prognosis is poor. How to improve the treatment of hematological diseases in very old patients is the issue urgent to be solved by non-hematological geriatric physicians.

chronic proliferative disease; aged, 80 and over; chemotherapy; lung infection; drug resistance

R592; R733.71

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00238

2013-05-03;

2013-05-31

萬(wàn)文輝, Tel: 025-80863133, E-mail: wanwhnj@sina.com