鄭桃林 王 哲

老年性癡呆又稱阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s Disease，AD），是由德國精神病和神經病理學家Alzheimer于1906年首先報道，是一種與高齡有關的智能障礙性疾病，以神經炎性斑（又稱老年斑，senile plaque，SP）、神經元纖維纏結（neuro fibrillary tangles，NFTs）和腦血管淀粉樣變性（CAA）為典型病理特征，其起病隱匿，認知功能逐漸受損下降，嚴重威脅人類健康和生存質量及影響社會發(fā)展穩(wěn)定，是繼腫瘤、心血管疾病、腦卒中后的第4大死亡原因［1～3］，已成為65歲以上老人易患的疾?。?］。本文將有關AD診治的研究進展作一綜述。

1 發(fā)病因素

1.1 年齡 高齡是本病最危險的因素［4］，65歲以上人群中發(fā)生率僅為1%，而95歲以上人群中發(fā)生率為40%～50%，AD以65歲為界分為早發(fā)性（EOAD）和遲發(fā)性（LOAD）2種，其中LOAD大約占94%；根據是否與家族發(fā)病有關劃分為家族性（FAD）和散發(fā)性（SAD）2種。在EOAD中以FAD為多，LOAD中則以SAD為主。且臨床和流行病學調查顯示女性發(fā)病率略高于男性。

1.2 基因功能突變 EOAD主要有β－淀粉樣蛋白前體（APP）、早老素-1（PS-1）和早老素-2（PS-2）基因突變引起。LOAD則由多個基因的協(xié)同作用而增強AD的易感性［5］。

1.3 遺傳因素 患者具有家族聚集性，40%有陽性家族史，且一級親屬有極大的患病危險性，是一般人的4.3倍，呈染色體顯性遺傳及多基因遺傳［6］。

1.4 雌激素 絕經后體內雌激素水平減低與AD發(fā)病密切相關。雌激素可能影響了機體對糖皮質激素的反應性，絕經后婦女應激所致的糖皮質激素水平的升高比男性明顯，導致了AD的發(fā)病。Wolley等通過動物實驗證明雌激素水平的減低可能對神經元的功能產生直接影響［7］。

1.5 飲食、生活習慣及其它 每天飲250 ml烈性白酒的人2年后出現(xiàn)人格改變、智力障礙等病癥，數年后有發(fā)生老年癡呆的可能，且嗜酒者通常酒后不吃東西從而體內的維生素B1含量偏低，而維生素B1有維護人的記憶力及動作協(xié)調作用。此外，Perl等發(fā)現(xiàn)鋁可選擇性地儲蓄在AD患者大腦海馬神經元內。Candy等在AD患者大腦的SP核心發(fā)現(xiàn)有鋁硅酸鹽蓄積［8］，而且鋁還介導tau蛋白異常磷酸化。流行病學研究顯示飲水鋁含量與癡呆病死率呈明顯正相關。吃油條和粉絲的人易患AD，因其中含有鋁元素，并且糖尿病、高脂血癥、高血壓病、心臟病、抽煙、高同型半胱氨酸、肥胖癥都與 AD 高風險有關［9，10］。

2 發(fā)病機制

目前對AD的病因尚不十分明確，主要以膽堿能神經損傷學說、自由基學說、糖皮質激素學說、鈣離子平衡失調學說、基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說、慢性炎癥學說等。其中膽堿能神經損傷學說被廣泛接受，乙酰膽堿酯酶（AchE）是生物神經傳導中的一種關建酶。研究表明尸檢中顯示AchE在AD患者尸體腦部水平比在正常無病癥的同年齡尸體腦部的水平明顯降低。AD患者腦內明顯膽堿能神經元的丟失導致突觸部位的乙酰膽堿水平下降，影響人的短期注意力和記憶力［11］。老年斑的主要成分是β淀粉樣蛋白（Aβ）。在這眾多假說中以Aβ（β淀粉樣蛋白沉積假說）是主流學說，1992年由Hardy和Higgins提出，在發(fā)病過程中發(fā)揮核心作用，其是各種原因誘導AD的共同通路，引起一系列神經毒性反應，導致神經細胞功能紊亂和死亡［12］。

3 癡呆的檢測量表

包括簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Mattis癡呆評定量表（DRS）、Alzhemier病評估量表（ADAS）、長谷川癡呆量表（HDS）、Blessed 癡 呆 量 表 （BDS）、韋 氏 成 人 智 力 量 表（WAIS）、韋氏記憶量表（WMS）、日常生活能力量表（ADL）等，目前常用MMSE，其使用方便、簡單。

4 診斷標準

金標準是病理診斷，目前采用較多的是2007年Lancet公布的內容詳盡、具體的修訂版的美國國立神經病學及語言障礙和卒中研究中心和Azheimer病及其相關疾（NINCDSADRDA）用于研究AD診斷標準。該標準為“很可能AD標準”，包括：A＋（B、C、D、E中至少一項）。A為早期、持續(xù)6個月以上的顯著地情景記憶障礙，并有客觀檢查依據支持；B為存在內顳葉萎縮：經MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結構、內嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪g人群的常模）；C為腦脊液生物標記物異常：β淀粉樣蛋白（Aβ）1-42水平降低，總 Tau（t-tau）蛋白或磷酸化 Tau（p-tau）蛋白水平增高，或三者同時存在；D為18F-FDG正電子發(fā)射斷層顯像（PET）顯示雙側顳葉糖代謝減低，或18F-FDDNPPET腦顯像顯示Aβ增多；E：直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD。該診斷標準提高了AD診斷的敏感性和特異性，對疾病的早期診斷及相關研究有很大幫助。臨床上老年性癡呆診斷大多基于NINCD-ADRDA所建立的標準，分為確診、很可能及可能3種。診斷標準為（1）記憶缺損；（2）至少有以下一個認知障礙：失語、失用、失認、執(zhí)行管理能力障礙；（3）上述問題導致職業(yè)、社交功能缺損，并與發(fā)病前相比明顯下降；（4）病程特點為逐漸起病，持續(xù)進展；（5）上述認知缺陷并非有以下任何一種原因引起，可引起進行性記憶力和認知功能減退的中樞神經系統(tǒng)疾病：如腦血管病、帕金森氏病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦瘤；已知能導致癡呆的情況：甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、神經梅毒、艾滋病毒感染。物質所致情況：如藥物；（6）以上異常在患者清醒與不清醒時均存在；（7）以上異常，不能用精神疾?。ㄒ钟舭Y、精神分裂癥）進行更合理解釋。

5 治 療

5.1 針灸 AD屬中醫(yī)“呆病”范疇，主要選督脈、膽經、心包經、心經、胃經等經絡上的穴位為主穴，主穴主要選用百會、風池、神門、大椎等，選用膀胱經、膽經、胃經、任脈及心包經等經絡上的穴位為配穴。配穴主要是太溪、足三里、豐隆、太沖、合谷、三陰角、神門及腎俞等，于建春等創(chuàng)建益氣調血、扶本培元針法，從調理三焦氣化角度防治老年性癡呆。取膻中、中脘、氣海、外關、血海、足三里針刺，可顯著改善癡呆患者的認知能力和生活自理能力，療效肯定，其本身不具有藥物的毒副反應［13～15］。

5.2 氣功 氣功入靜，一方面人體弛緩的代謝功能得到加強，另一方面可恢復組織細胞的疲勞，減少營養(yǎng)物質的消耗，從而使人體各部分機理得以調整，有助于AD患者的康復［16］。

5.3 心理治療 （1）加強行為指導，注意營養(yǎng)搭配；（2）矯正不良生活習慣如吸煙、酗酒等；（3）針對不同的患者表現(xiàn)出的負性行為采取相應的心理疏導；（4）通過語言、動作、情景等交流手段之間灌輸；強化認知及社會角色，逐漸改善情感、認知和語言障礙；（5）鼓勵患者盡量參加各種社會日?；顒樱?7］。

5.4 藥物治療

5.4.1 膽堿能藥物 20世紀70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能受體受損是導致癡呆的主要原因，目前該學說已得到普遍認同。且AD患者大多有大腦基底部M膽堿能神經元對海馬、皮層投射明顯減少及前腦基底核的膽堿能神經元損害?；颊吣X內基底核和前腦膽堿能神經最易受損，并且隨著疾病進展，90%的膽堿能神經元會被破壞，使腦內乙酰膽堿（Ach）水平降低，且降低程度與患者認知能力降低呈顯著相關。因此認為提高腦內乙酰膽堿水平，患者記憶力及認知力能得到改善。但這些藥物雖然可以減輕癥狀，改善功能，并不能阻止或逆轉疾病的進程。

5.4.1.1 膽堿酯酶抑制劑 他克林是1993年第1個獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于治療AD的藥物，非選擇性可逆性抗膽堿酯酶藥，但因該藥物的肝臟毒性現(xiàn)已不用。目前常用的藥物有多奈哌齊、毒扁豆堿、加蘭他敏、石杉堿甲、利斯的明、美曲膦酯等，一般適用于輕度至中度AD患者，可改善癥狀但不能根治該病。多奈哌齊是選擇性可逆的第2代AchE1，具有高度選擇性，高敏感的作用區(qū)域是皮質和海馬回，極大的減緩膽堿能缺乏導致的學習功能缺陷，減緩海馬萎縮的進程，保護神經細胞。石杉堿甲（Huperzine，Hup A）是蛇足石杉提取的一種新生物堿，劑量依賴的AchE抑制劑，具有高效、可逆和高選擇性，作用強度僅次于多奈哌齊，選擇性優(yōu)于多奈哌齊。加蘭他敏是從石蒜科植物中提取的雪花蓮胺堿，對神經原性乙酰膽堿有高度特異性作用。利斯的明是毒扁豆堿的氨基甲酸衍生物，選擇性作用于腦部的長效可逆性非競爭性AchE1。因AD是一種多基因異質疾病，若長時間服用一種AchE抑制劑會出現(xiàn)療效下降，因此可改為其他 AchE 抑制劑［18，19］。

5.4.1.2 膽堿能受體激動劑 主要是M和N受體，尤其是M1受體的選擇性激動劑，直接興奮毒覃堿、煙堿樣膽堿受體改善AD患者的認知功能。毒覃堿M1受體主要分布在額葉皮層、海馬，不僅能提高腦內膽堿能神經系統(tǒng)的功能，同時還可以減少Aβ的產生，從而改善腦內膽堿能神經系統(tǒng)的蛻變。代表藥物有占諾美林（Xanomeline），口服易透過血腦屏障，對海馬、紋狀體部位的M1受體有較高的親和力。

5.4.2 鈣離子拮抗劑 AD患者膽堿能神經元的死亡與鈣離子激活釋放細胞毒性有關。因此應用鈣離子拮抗劑可通過阻斷鈣通道或鈣蛋白酶，減少鈣內流造成的神經細胞損傷和死亡，從而改善記憶和認知能力。目前常用的是尼莫地平、腦益嗪及氟桂利嗪等。芹菜甲素從芹菜籽中分離得出，改善局部腦缺血區(qū)血流量，增加ATP，抑制iNOS合酶，保護腦細胞。山豆根分離的蝙蝠葛蘇林堿屬芐異喹琳類生物堿，對神經元上的鈣通道有較高的選擇性。

5.4.3 非甾體抗炎藥物 Aβ在腦內沉積可激活小膠質細胞引起炎癥反應，環(huán)氧化酶-2被激活導致神經元損害。布洛芬可改變Y－分泌酶的活性，影響APP的加工過程，可降低AD動物模型Aβ的產生和沉積。如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生等［20］。

5.4.4 胰島素增敏劑 近年來的一些研究表明，2型糖尿病與AD的發(fā)病存在內在的聯(lián)系，而胰島素抵抗（IR）在AD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。胰島素具有α－分泌酶的活性，使APP產生可溶性APPα而減少Aβ的產生。當胰島素缺乏時可使具有神經營養(yǎng)作用的可溶性APP減少，而Aβ大量增加，促進老年斑的形成和神經元退化。同時胰島素降解酶的底物是胰島素和Aβ，胰島素是Aβ競爭性結合底物，抑制Aβ降解，加重中樞神經細胞Aβ的沉積，促進AD的發(fā)生。此類藥物有羅格列酮、吡格列酮等［21］。

5.4.5 調脂及降壓藥物 高膽固醇與Aβ的生成有密切關系，他汀類藥物是TC合成的限速酶的抑制劑，抑制高膽固醇的合成，降低Aβ的生成。此類藥物有辛伐他汀、普伐他汀等。腎素血管緊張素系統(tǒng)在學習和記憶過程中起決定作用，血管緊張素轉換酶在AD患者海馬、額葉、尾狀核過分表達。有研究顯示卡托普利、培哚普利能通過血腦屏障從而降低老年原發(fā)性高血壓患者的AD發(fā)病率，延緩輕中度AD患者的認知障礙［22］。

5.4.6 雌激素 大量的研究顯示女性發(fā)病率是男性的1.5～3倍，流行病學資料表明絕經后的婦女雌激素替代治療可降低AD的發(fā)病率。使用雌激素可緩解AD女性的癥狀，其原因可能是雌激素有抗氧化阻止自由基的作用，以及增強膽堿酯酶抑制劑療效，同時促進膽堿能神經元生長和存活，減輕腦淀粉樣蛋白沉積對細胞的損傷，防止神經細胞死亡等有關，但目前不推廣［23］。

5.4.7 神經營養(yǎng)因子（NGF） 藥理動物實驗證明NGF可阻止基底前腦損傷所致的膽堿能神經元變性和死亡，改善老年動物的認知障礙。國內的臨床研究結果亦顯示NGF對AD有一定的臨床療效，尤其對重癥癡呆的患者可改善癡呆程度、提高生活質量，考慮與其透過血腦屏障促進病灶區(qū)神經元和神經纖維的再生有關。

5.4.8 腦活素 其是一種促進神經系統(tǒng)發(fā)育和維持其功能的營養(yǎng)物質，含神經遞質、肽類激素及輔酶的前體物，可以直接透過血腦屏障進入神經細胞，從而使受損未變性的神經細胞恢復功能，促進神經細胞蛋白質的合成，同時有抗缺氧保護功能，加速葡萄糖通過血腦屏障的轉運速度，改善腦部能量供應，進而改善學習記憶及社會行為。

5.4.9 免疫療法 Aβ的免疫治療是近年興起的，但AD的免疫治療尚不能應用于臨床。其主要針對Aβ淀粉樣沉淀，包括主動免疫（直接給予Aβ）和被動免疫（直接給予Aβ抗體）兩種。主動免疫法需可產生抗體的抗原的引入。而被動免疫的優(yōu)點是不依賴于患者產生足夠的免疫反應，且是相對安全的。因在灌注之后抗體往往數小時內迅速消除。被動免疫的另一方式是選用已顯示包括Aβ抗體或很可能是Aβ低聚物的混合抗體（例如靜脈滴注免疫球蛋白）。一項通過血漿置換方式將輕到中度的AD患者的白蛋白與5%的人血白蛋白進行交換的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)該療法在認知功能方面有較好的改善。但被動免疫亦有重大風險，如腦膜炎，有助于防止Aβ斑塊形成的AN-1792試驗已被叫停。

5.4.10 自由基清除劑和抗氧化劑 衰老伴隨著大量自由基產生，而自由基有極強的氧化能力，破壞細胞膜結構完整性，損傷線粒體、DNA／RNA，導致神經元過氧化損傷，引起神經元退行性變化。常用的有維生素E膠丸、內源性抗氧化激素褪黑素（Melatonin）、銀杏制劑、丹參及單胺氧化酶抑制劑等。丹酚酸類似物（Salivianolic acid，Sal A）是從丹參中提取出的水溶性化合物，比維生素E強100倍以上，是目前發(fā)現(xiàn)抗氧化作用最強的天然產物之一。茶葉的提取物茶多酚、銀杏提取物Egb中的雙黃酮類化合物和萜類、人參皂苷、銀杏內酯、黃皮酰胺等具有上述作用。

5.4.11 干擾Aβ沉積藥物 抗B淀粉樣蛋白（Am ylo id B，AB）類療法AB的積累已經被認為是形成AD的最早期因素。清除淀粉樣蛋白的母體蛋白（am y lo id precursor pro tein，APP）可以通過A分泌酶將其溶解為片段，或通過B分泌酶、C分泌酶而產生長度為37～42的氨基酸片段。與AD病理學聯(lián)系最緊密的是AB42，通過寡具體化后聚集形成斑塊。

5.4.12 金屬螯合劑 其可選擇性結合銅離子，目前仍在試驗階段，未臨床推廣。

5.4.13 谷氨酸受體拮抗劑 酸性氨基酸如谷氨酸在哺乳動物神經系統(tǒng)傳遞興奮信息的過程中起重要作用，與中樞神經的存活，突觸形成、突觸可塑性、學習記憶等密切相關。由高度磷酸化的Tau蛋白組成的神經纖維纏結是AD病理學的另一特征。研究表明這種改變是本病的最早特征。研究發(fā)現(xiàn)β－淀粉樣蛋白可通過參與谷氨酸相互作用而損傷神經元，谷氨酸可促進tau蛋白的產生，使其發(fā)生更具活性的磷酸化反應。谷氨酸通過激活 N－甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）型受體，改變Ca2＋、Na＋、Cl-等離子的通透性，使細胞腫脹、變性和死亡。美金剛是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，能保護神經元免受谷氨酸的興奮性毒性。眾所周知，高度磷酸化的Tau蛋白干擾微管組織，這或許會破壞神經元網絡。目前，針對Tau蛋白的措施并沒有施行與人類，但有這些效果的藥物正在動物體內被評估［24，25］。

5.4.14 抗精神病藥物 主要應用的藥物包括帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、氟哌啶醇或奮乃靜等。

5.4.15 中醫(yī)復方的應用體現(xiàn)了中醫(yī)治療本病的辯證論治、標本兼顧特點，分為補氣、補血、補陽、補陰及氣血雙補等。補氣抗衰方劑有黃芪湯、生脈散、五補人參丸、四君子湯、紅棗燉兔肉等。補血抗衰方有二地膏、四五湯、蔥膠湯、歸脾湯等。補陰有六味地黃丸、左歸丸、一貫煎、二至丸、蟲草紅棗燉甲魚等。補陽有腎氣丸、四精丸、右歸飲、蟲草燉雄雞、秘精丸等。氣血雙補湯、大棗粥、當歸補血湯、八珍湯等。

5.4.16 其它 科學合理地訂制老年性癡呆患者的進食時間，糖類、脂肪、蛋白質、維生素及微量元素等合理搭配，確保營養(yǎng)全面、飲食清淡、易于消化、戒酒、多吃新鮮蔬菜及水果等飲食知識宣教。

綜上所述，盡管AD的機制尚不明確，但自從發(fā)現(xiàn)該病以來人們就一直研究其發(fā)病機制和治療藥物。目前臨床上治療AD的藥物還是以抑制膽堿酯酶，提高腦內膽堿能神經元活性為主。隨著動物模型及臨床實踐的研究，中藥從多層面、多途徑、多靶點作用，影響神經遞質抗氧化、抗神經毒素、調節(jié)內分泌，改善免疫功能，影響基因的表達等。但中醫(yī)藥的主要表現(xiàn)：遣方、選藥、劑量方面因人而異，靈活有余，規(guī)范不足；未采用統(tǒng)一的診斷、分型、療效評定標準；未采用公認的陽性藥物對照。而西醫(yī)在防治AD的研究中已取得一定進展，但對AD某一特定病理環(huán)節(jié)進行干預，缺乏根本性治療的特效藥物。

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