郭妍 吳偉 劉巖 路箏 李兆申

·綜述與講座·

Twist基因在胰腺癌中的研究進(jìn)展

郭妍 吳偉 劉巖 路箏 李兆申

Twist基因于1983年在研究果蠅胚胎異常發(fā)育過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)[1]，隨后在多種動(dòng)物體內(nèi)及人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了該基因的相似結(jié)構(gòu)。它是一種位于常染色體上的編碼堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子，在不同種屬間其核苷酸和氨基酸序列高度保守，在小鼠和人類(lèi)中其氨基酸序列具有96%的同源性。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，Twist不僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中對(duì)胚層的維持、穩(wěn)定起作用，而且在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程對(duì)細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移能力也起促進(jìn)作用。Twist也是一種凋亡抑制蛋白，其過(guò)量表達(dá)往往預(yù)示著腫瘤的侵襲性增加、患者的生存率低和預(yù)后差，因它可促進(jìn)細(xì)胞集落形成、阻止細(xì)胞凋亡、參與腫瘤的耐藥和轉(zhuǎn)移。

胰腺導(dǎo)管腺癌(簡(jiǎn)稱(chēng)胰腺癌)是惡性程度最高的腫瘤之一，高居美國(guó)癌癥死亡原因的第4位[2]。上海市區(qū)胰腺癌標(biāo)化發(fā)病率總體呈持續(xù)上升趨勢(shì)，從1973年的3.38/10萬(wàn)上升至2007年的6.29/10萬(wàn)，升高了86%，年度變化百分比(annual percentage change，APC)為1.8%(95%可信區(qū)間為1.5～2.0)[3]。大約40%的患者在診斷時(shí)就已發(fā)生局部浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，僅10%～20%的患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療，且胰腺癌對(duì)多數(shù)抗腫瘤治療如放療、化療和免疫治療不敏感，因此其預(yù)后差。如何早期診斷、早期治療是提高胰腺癌療效的關(guān)鍵。Twist作為近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的癌相關(guān)基因，在腫瘤中的作用愈來(lái)愈受到關(guān)注，今后有可能為胰腺癌的診療提供新的方向。為此，本文對(duì)Twist及其在胰腺癌中研究進(jìn)展做一綜述。

一、Twist的基本結(jié)構(gòu)與功能

在脊椎動(dòng)物中存在2個(gè)Twist基因，分別為T(mén)wist1(即Twist)和Twist2(dermo-1)。人類(lèi)的Twist基因位于7p21.2，mRNA序列全長(zhǎng)1669 bp，其中包含2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子，其中第1個(gè)外顯子具有編碼蛋白質(zhì)的功能，編碼由202個(gè)氨基酸殘基組成的Twist蛋白。Twist蛋白分子量為26 000，等電點(diǎn)為9.591，是一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic Helix-loop-Helix，bHLH)類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄因子，其可以與自身或者其他蛋白質(zhì)形成二聚體，并結(jié)合于特定的DNA序列E-box，使本來(lái)失活的單體形成同源或異源二聚體而獲得活性，在細(xì)胞核內(nèi)執(zhí)行轉(zhuǎn)錄激活或抑制功能。

人類(lèi)Twist基因突變的類(lèi)型多種多樣，包括無(wú)意義和錯(cuò)意突變、移碼突變和長(zhǎng)片段缺失突變等。這些突變可以導(dǎo)致多種疾病，其中最為典型的是尖頭并指(趾)畸形綜合征(Saethre-Chotzen syndrome)。它是一種常染色體的顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)為顱縫早閉綜合征，包括尖頭畸形，同時(shí)伴有短指(趾)畸形、第2指間并指以及頜面畸形等[4]。

二、Twist與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transitions, EMT)這一概念由Greenberg和Hay在1982年最早提出[5]，是指在某些特殊的生理或病理?xiàng)l件下上皮細(xì)胞表型的缺失及間質(zhì)特性的獲得，細(xì)胞的遷移和運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)[6]。EMT現(xiàn)象在胚胎發(fā)育、組織發(fā)生以及多種慢性疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，同時(shí)其與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程高度相關(guān)[7]。在EMT發(fā)生過(guò)程中，伴有多個(gè)細(xì)胞分子標(biāo)志的改變，例如，上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin)、α-連環(huán)素(α-catenin)、β-連環(huán)素(β-catenin)、γ-連環(huán)素(γ- catenin)、橋粒斑蛋白、緊密連接蛋白、黏蛋白等表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)表型標(biāo)志物波形蛋白(vimentin)、纖維連接蛋白(Fibronectin)、N-鈣黏素(N-cadhenin)、α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-SMA)等表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)EMT發(fā)生的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子Twist、Slug、Snail、TGF-β、Zeb、E47等表達(dá)上調(diào)。其中E-cadherin表達(dá)的變化在EMT過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用[8]，其缺失在EMT中不僅被認(rèn)為是癌細(xì)胞失去上皮特性的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要表現(xiàn)，即導(dǎo)致細(xì)胞失去極性和細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附作用不穩(wěn)定，以及細(xì)胞骨架的改變，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞從原發(fā)灶中的分離。腫瘤形成局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，再次通過(guò)間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化定植形成轉(zhuǎn)移灶。

2004年，Yang等[9]首先經(jīng)體內(nèi)、體外研究證實(shí)Twist基因與EMT現(xiàn)象及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，Twist在腫瘤轉(zhuǎn)移階段表達(dá)明顯增強(qiáng)，采用RNA干擾其表達(dá)后，乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性降低。其可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平啟動(dòng)N-cadherin，間接作用于E-cadherin的合成，抑制其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。同時(shí)Twist的表達(dá)上調(diào)可以直接與E-cadherin的啟動(dòng)子結(jié)合，抑制E-cadherin的表達(dá)下調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，Twist是參與EMT過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，在多種腫瘤細(xì)胞的增殖分化、轉(zhuǎn)移、侵襲以及抗凋亡等過(guò)程中起了重要作用[10-13]，與多種腫瘤例如乳腺癌、食管癌、胃癌及前列腺癌等[14-17]的病理分期、預(yù)后較差及轉(zhuǎn)移相關(guān)。

Satoh等[18]通過(guò)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染的方法獲得穩(wěn)定過(guò)表達(dá)MSX2的人胰腺癌細(xì)胞株BxPC3，結(jié)果顯示E-cadhenin和β-catenin的低表達(dá)。將此種細(xì)胞注射到裸鼠的胰腺內(nèi)，其肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯增加。使用siRNA干擾MSX2的表達(dá)后，Twist的表達(dá)下調(diào)。因此該研究認(rèn)為，MSX2的表達(dá)與胰腺癌分級(jí)、血管侵襲等密切相關(guān)，而這一過(guò)程是通過(guò)提高Twist的表達(dá)介導(dǎo)EMT發(fā)生而實(shí)現(xiàn)的。童玲等[19]采用免疫組織化學(xué)法分別檢測(cè)60例胰腺癌組織和20例癌旁正常胰腺中Twist及E-cadherin的表達(dá)，結(jié)果顯示Twist的異常表達(dá)與胰腺癌的侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且與E-cadherin的表達(dá)負(fù)相關(guān)，對(duì)患者術(shù)后生存時(shí)間有顯著影響，可能是評(píng)估胰腺癌預(yù)后的潛在指標(biāo)。Hotz等[20]將5株人胰腺癌細(xì)胞株(AsPC1、CaPan-1、HPAF-2、MiaPaCa-2和PANC1)暴露于缺氧環(huán)境48 h后，細(xì)胞Twist基因的表達(dá)均明顯增加。Twist在含氧量正常的腫瘤組織中不表達(dá)或微弱表達(dá)，而在缺氧條件下表達(dá)增加，亦提示Twist在胰腺腫瘤的侵襲行為中發(fā)揮重要的作用。然而，也有不同的研究結(jié)果存在。Cates等[21]采用組織芯片的方法對(duì)68例胰腺癌組織與38例正常胰腺組織及慢性胰腺炎組織進(jìn)行免疫組化染色分析，結(jié)果顯示正常胰腺、慢性胰腺炎及胰腺導(dǎo)管腺癌組織中均有Twist表達(dá)。在胰腺癌組織中，癌細(xì)胞的核內(nèi)Twist水平較正常胰腺細(xì)胞降低。作者認(rèn)為EMT相關(guān)因子的表達(dá)與胰腺癌患者的組織學(xué)分期、預(yù)后及生存期無(wú)相關(guān)性。

三、Twist與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是機(jī)體重要的生理過(guò)程，也是機(jī)體維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定的重要機(jī)制。當(dāng)局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的調(diào)控，導(dǎo)致單克隆性異常增生，細(xì)胞增殖失控和細(xì)胞凋亡抑制，則很可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Twist通過(guò)抑制ARF-p53依賴(lài)的通路觸發(fā)凋亡反應(yīng)[22]。它與p53啟動(dòng)子上的一個(gè)重要反式激活子HOXA5相互作用，并調(diào)節(jié)其活性；同時(shí)，在Twist過(guò)表達(dá)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞中使p53對(duì)γ射線(xiàn)的反應(yīng)降低，同時(shí)對(duì)下游靶基因的調(diào)控能力也降低，從而達(dá)到抑制凋亡的作用。采用小干擾RNA抑制非雄激素依賴(lài)的前列腺癌細(xì)胞株DU145和PC3中Twist的表達(dá)，可以激活凋亡通路，增加抗腫瘤藥物介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。而此細(xì)胞系本身缺乏功能性的p53表達(dá)，因此表明Twist能夠通過(guò)p53依賴(lài)性或p53非依賴(lài)性的通路調(diào)控細(xì)胞凋亡[23]。

Twist蛋白也是受NF-κB調(diào)控的抗凋亡成分，對(duì)NF-κB起到抑制作用。一方面，NF-κB在下游接收Twist的調(diào)控而激活；另一方面，它還可以通過(guò)自身的轉(zhuǎn)錄因子活性促進(jìn)Twist的表達(dá)。Twist作為NF-κB調(diào)控的保守的轉(zhuǎn)錄因子，可以阻止化療藥物和NF-κB缺陷細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡，對(duì)阻止腫瘤細(xì)胞的程序性死亡有重要的作用[24]。

四、Twist與腫瘤干細(xì)胞

近年來(lái)人們相繼在多種實(shí)體腫瘤中證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)的存在[25-26]。CSCs是一群具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，雖然在腫瘤細(xì)胞總數(shù)中只占很小比例，但與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和治療失敗等密切相關(guān)。已經(jīng)有研究證實(shí)，胰腺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移均與胰腺癌干細(xì)胞相關(guān)。胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案的客觀反應(yīng)率仍然較低，這可能是由于目前的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案只是針對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞有效，而對(duì)CSCs的作用較弱有關(guān)[26]。表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的細(xì)胞亞群已經(jīng)在多種實(shí)體腫瘤上發(fā)現(xiàn)，它們與腫瘤細(xì)胞的放化療抵抗相關(guān)。有研究[27]采用高濃度的吉西他濱干預(yù)胰腺癌細(xì)胞株，收集干預(yù)后耐藥存活的細(xì)胞，對(duì)包括Twist在內(nèi)的若干個(gè)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物和EMT標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，在給予吉西他濱處理6 d后，所有的檢測(cè)指標(biāo)均上調(diào)，胰腺癌細(xì)胞的遷移能力明顯增強(qiáng)，說(shuō)明干細(xì)胞基因表達(dá)增強(qiáng)表現(xiàn)為EMT的發(fā)生以及細(xì)胞增殖能力的增強(qiáng)。另外，有研究報(bào)道[28]，采用siRNA干擾腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物DCAMKL-1后發(fā)現(xiàn)，人胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的EMT抑制因子miR-200a被活化，從而下調(diào)包括Twist在內(nèi)的多個(gè)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，抑制了EMT的發(fā)生。

五、Twist與腫瘤的化、放療抵抗

化、放療在腫瘤的綜合治療當(dāng)中占有相當(dāng)重要的地位，但與之伴隨的腫瘤多藥耐藥性以及低放射敏感性在很大程度上影響并限制了腫瘤的治療。通過(guò)對(duì)腫瘤多藥耐藥性的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)Twist通過(guò)調(diào)控EMT參與了這一過(guò)程。Frederick等[29]報(bào)道，EMT介導(dǎo)了頭頸部鱗癌、非小細(xì)胞肺癌對(duì)表皮生長(zhǎng)因子吉非替尼(gefitinib)的耐藥過(guò)程。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)腸癌細(xì)胞株EMT特異性分子的表達(dá)量不同，其對(duì)化療藥物的敏感性也不同。Cheng等[31]指出，乳腺癌細(xì)胞系中有Twist轉(zhuǎn)錄上調(diào)時(shí)，腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲以及對(duì)紫杉醇的耐藥性增加。在鼻咽癌細(xì)胞系及其耐藥株的研究中發(fā)現(xiàn)，Twist的上調(diào)使細(xì)胞獲得對(duì)紫杉醇的耐藥性[32]。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌、膀胱癌、卵巢癌以及前列腺癌中，Twist水平的升高與這4種腫瘤對(duì)長(zhǎng)春新堿的耐藥有相關(guān)性，并參與了鼻咽癌對(duì)紫杉醇的耐藥。Li等[12]報(bào)道，Twist的高表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞株對(duì)阿霉素的耐藥有關(guān)。

同樣有研究表明，Twist也參與放療抵抗。Tsukamoto等[34]觀察到低劑量的照射可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC1A發(fā)生EMT現(xiàn)象，同樣條件照射另一株子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株Ishikawa后，雖然也發(fā)生了EMT現(xiàn)象，但卻較HEC1A明顯輕微。進(jìn)一步研究后證實(shí)，照射后HEC1A細(xì)胞E-cadherin的表達(dá)顯著降低，Twist表達(dá)顯著增高。

六、展望

綜上所述，Twist是參與EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與腫瘤發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程；并通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)凋亡抑制作用。另外，在腫瘤細(xì)胞耐藥以及放療抵抗中也發(fā)揮重要作用。然而，從目前來(lái)看，Twist在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及化、放療抵抗中的作用尚缺乏深入的研究，其分子調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。因此，進(jìn)一步對(duì)Twist的深入研究，有可能將為胰腺癌的基因治療、抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)提供新的作用靶點(diǎn)，為患者制定新型的、合理的放療方案、改善患者的預(yù)后，提供新的理論依據(jù)。

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2013-01-04)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.025

國(guó)家自然科學(xué)青年基金(8001074)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科(郭妍、劉巖、路箏、李兆申)；石家莊解放軍66010部隊(duì)(吳偉)；郭妍現(xiàn)單位：解放軍第456中心醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email：zhaoshenli@hotmail.com