周益峰 劉巖 李兆申

·綜述與講座·

膽胰管可降解支架的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

周益峰 劉巖 李兆申

隨著人們生活水平的提高以及生活習(xí)慣和膳食結(jié)構(gòu)的改變，膽胰系統(tǒng)疾病正呈現(xiàn)上升的趨勢，而且向低齡化發(fā)展。膽胰管狹窄或梗阻是膽胰系統(tǒng)疾病的常見表現(xiàn)，分為良性和惡性狹窄或梗阻兩大類。尤其針對良性的狹窄或梗阻性疾病，傳統(tǒng)的藥物治療和外科手術(shù)(如膽道手術(shù)損傷、慢性纖維增生、慢性胰腺炎等可引起膽總管、胰管局部狹窄)的治療效果有限，而植入內(nèi)支架在近年來發(fā)展成為一種有效的微創(chuàng)治療手段[1-2]，為此類良性疾病開拓了新的治療途徑，也為腫瘤患者提高了生存期限和生命質(zhì)量。

目前廣泛使用的支架從材料的角度來看主要是金屬及其合金支架，其次是塑膠支架。這兩類支架最終都作為一種異物長期或永久留存體內(nèi)，可造成膽胰管的慢性損傷，久而久之容易引起內(nèi)層肌肉的萎縮、反應(yīng)性的內(nèi)膜增生，甚至導(dǎo)致膽胰管的再狹窄[3]。而要移除金屬內(nèi)支架或塑料支架也不得不再次接受內(nèi)鏡治療，客觀上增加醫(yī)療費(fèi)用和醫(yī)源性風(fēng)險(xiǎn)，患者依從性也不高。尤其是通過內(nèi)鏡或手術(shù)強(qiáng)行取出金屬內(nèi)支架都不可避免地會造成新的膽管內(nèi)膜或膽管壁損傷。但倘若不及時(shí)取出需要移除的內(nèi)支架，又會造成繼發(fā)的膽胰管阻塞、結(jié)石以及相關(guān)的嚴(yán)重感染。所以對部分需要短暫留置內(nèi)支架的膽胰疾病，可降解內(nèi)支架就很有應(yīng)用的前景。國外已經(jīng)有少數(shù)研究將可降解生物膽管、胰管支架運(yùn)用于修補(bǔ)膽總管損傷和膽總管瘺、輔助胰腸吻合等領(lǐng)域，基本上處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，現(xiàn)對這些研究做一綜述。

一、可降解膽管內(nèi)支架的研究

目前金屬支架主要用于晚期惡性膽管狹窄的治療，塑料內(nèi)支架多用于良性膽管狹窄、膽瘺患者，或晚期惡性膽管狹窄的姑息性引流。對于膽總管良性狹窄或疑似惡性膽管狹窄患者，永久性金屬支架一般視為禁忌，可回收金屬支架由于必須通過內(nèi)鏡再次取出而限制了臨床推廣。膽總管可吸收支架最初運(yùn)用于膽道損傷和膽管狹窄的外科手術(shù)治療中。以往手術(shù)常應(yīng)用T形管(乳膠)等支撐膽管來防止再狹窄，然而這種支撐管對膽管不僅有壓迫作用，同時(shí)也會引起膽管上皮增生和纖維化，且容易形成膽泥，造成膽總管堵塞。張凱等[4]篩選符合膽道塑形時(shí)間要求的共聚物可降解材料來制造可生物降解的膽道支架，通過膽總管探查后置入犬的膽道內(nèi)，并一期縫合膽總管。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示可降解支架可取代膽總管探查后放置的T管引流。樊超等[5]也在家犬膽腸吻合術(shù)中應(yīng)用可降解支架，結(jié)果表明聚乳酸可降解支架在膽管內(nèi)起到支撐作用長達(dá)3個(gè)月以上，顯微鏡下觀察支架不僅沒有嵌入膽管壁，亦沒有引起膽管的內(nèi)皮化和增生性改變，具有良好的組織相容性，能有效防止膽腸吻合術(shù)后膽漏、膽腸吻合口狹窄的發(fā)生。Ginsberg等[6]將聚乳酸制成的可降解生物支架通過手術(shù)置入豬的膽總管內(nèi)，也得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Meng等[7]通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)測試一種自膨螺旋型可降解支架，結(jié)果表明生物可降解支架不但具有很好的生物相容性，還具有一定的自凈能力，可以清除粘附的膽泥等。Heistermann等[8]研制了一種被覆以自體靜脈的可降解膽管支架，支架材料為聚乳酸。該支架被植入豬體內(nèi)用于連接膽管，4個(gè)月后支架完全降解，自體靜脈移植物很好地襯于膽道內(nèi)皮，從而起到膽道連接作用。Laukkarinen等[9]在膽囊切除術(shù)后的膽瘺中分別置入可降解支架和普通聚乙烯支架，6個(gè)月后可降解支架消失，兩組膽管的內(nèi)徑與組織學(xué)改變沒有顯著差異。Tashiro等[10]在研究肝移植后膽管狹窄的動物實(shí)驗(yàn)中，在豬的膽管中置入可降解支架術(shù)后沒有發(fā)生膽汁淤積和膽管狹窄，且6個(gè)月后支架完全吸收。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可降解膽管支架具有很好的開放性和生物安全性，為未來所有膽管手術(shù)損傷、預(yù)防膽管狹窄等提供了切實(shí)可行的手段。

二、可降解胰管內(nèi)支架的研究

Parviainen等[11]2000年在體外及體內(nèi)人胰腺十二指腸切除術(shù)中胰腺與空腸吻合時(shí)置入可降解支架，起到了較滿意的臨床效果。這種支架由直徑0．4 mm的多聚乳酸化合物制成的線編織而成，其中含有可顯影劑硫酸鋇成分(比重占23%)。體外支架的降解時(shí)間在24～52周之間不等。在胰酶的堿性環(huán)境中更易降解，在胰液環(huán)境中比在膽汁環(huán)境中更易降解，且顯影劑硫酸鋇不影響降解的時(shí)間。在2例人體試驗(yàn)中術(shù)后沒有發(fā)生任何并發(fā)癥。Nordback等[12]于2008年報(bào)道了在人胰空腸吻合術(shù)中應(yīng)用可降解胰管支架。這也是一種可降解的不透射線的自膨式支架，支架置入于3例患者，術(shù)中胰腺組織不需用線縫合。術(shù)后沒發(fā)生并發(fā)癥，且2例支架于1個(gè)月后消失，1例3個(gè)月后仍可見。這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明可吸收材料內(nèi)支架在胰管內(nèi)同樣具有較高開放效果和優(yōu)秀的生物安全性。Nordback等[13]2012年總結(jié)了一項(xiàng)包括23例患者的臨床I期實(shí)驗(yàn)，他們在對這些患者進(jìn)行胰十二指腸吻合術(shù)的過程中置入了可降解胰管支架。隨訪12個(gè)月，支架完全降解的平均時(shí)間是3個(gè)月，57%的病例胰管開放良好，13%出現(xiàn)輕度狹窄，30%出現(xiàn)重度狹窄，臨床預(yù)期優(yōu)于單純手術(shù)病例。Itoi等[14]2011年則在少量的動物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用了十二指腸鏡技術(shù)成功將編織型生物可降解胰管支架通過豬十二指腸乳頭置入胰管，其在胰管內(nèi)成功擴(kuò)張，且擴(kuò)張直徑顯著優(yōu)于普通塑料支架，表明內(nèi)鏡下置入可降解胰管支架在大型哺乳動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)具有可行性。這些研究都說明可降解支架正在為胰管損傷后狹窄、吻合術(shù)后狹窄以及慢性胰腺炎合并胰管狹窄、胰管結(jié)石病例在取石后進(jìn)一步治療開辟了新的道路。

三、可降解高分子材料研究現(xiàn)況

可降解材料大多是高分子材料，包括天然可降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降解高分子三類。前兩類由于力學(xué)性能較差、降解速度容易受環(huán)境及pH值影響，目前研究及應(yīng)用尚較少。合成高分子種類比較多，常見的有聚丙交酯(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙二醇(PGA)等?，F(xiàn)在研究最為廣泛、生物相容性和力學(xué)性能較好的材料是PLA和PGA系列的材料。左旋PLA(PLLA)纖維具有較高的抗張力強(qiáng)度、柔軟性好、耐熱性和熱穩(wěn)定性好，纖維結(jié)構(gòu)規(guī)整，機(jī)械性能較好。盡管PLLA具有良好的生物相容性，但由于其降解緩慢，植入后期往往會引發(fā)不同程度的并發(fā)癥狀[15]。隨著降解過程進(jìn)行，PLLA的結(jié)晶度逐漸提高可抑制降解，以致于PLLA長期在組織內(nèi)存在從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。Palmer等[16]發(fā)現(xiàn)，相對低分子質(zhì)量(80 000)聚乳酸可引起內(nèi)膜炎性增生，而相對高分子質(zhì)量(321 000)聚乳酸則不引起明顯的內(nèi)膜增生。

PGA由乙交酯共聚而成。比較乳酸而言，乙交酯不僅有與PLLA類似的抗張力強(qiáng)度、柔軟度、穩(wěn)定性及生物安全性，而且親水性較好，降解比較快。如果能夠?qū)LA和PGA按不同配比融合，就能按照治療膽胰管良性狹窄的臨床特點(diǎn)，研制相對較短降解時(shí)間且具有臨床療效的內(nèi)支架。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物[(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是現(xiàn)今開發(fā)最為成功的生物可降解聚合物。其具備以下突出優(yōu)勢： (1)良好的生物降解性和生物相容性；(2)通過FDA認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典；(3)與各種藥物穩(wěn)定相容并可避免藥物降解；(4)可塑造成多種形態(tài)，比如成膜可提高器械表面剛性與彈性，可與多種生物材料良好交互；(5)可以納米微粒成形。目前PLGA開始被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域。

不同的單體比例可以制備出不同類型的PLGA，例如PLGA 75∶25表示該聚合物由75%乳酸和25%羥基乙酸組成。純的乳酸或羥基乙酸聚合物比較難溶，是因?yàn)镻LLA具有的甲基側(cè)基導(dǎo)致的位阻現(xiàn)象可減少酯鍵受到破壞而減緩降解；而 PLGA不同，破壞酯鍵會導(dǎo)致PLGA的降解，降解程度隨單體比不同而有差異，乙交酯比例越大越易降解。

PLGA的降解產(chǎn)物是乳酸和羥基乙酸，同時(shí)也是人代謝途徑的副產(chǎn)物，所以當(dāng)它應(yīng)用在醫(yī)藥和生物材料中時(shí)不會有不良反應(yīng)。當(dāng)然，乳糖缺陷者除外。通過調(diào)整單體比，進(jìn)而改變PLGA的降解時(shí)間，這種方法已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，如：皮膚移植、傷口縫合、體內(nèi)植入、微納米粒投藥輔助等。PLGA這些優(yōu)異的特性正逐步在臨床上得到重視，尤其是在膽胰管狹窄治療方面比PLLA具有更為突出的優(yōu)勢。目前，PLGA材料在其他生物醫(yī)藥領(lǐng)域初步運(yùn)用如心血管支架、前列腺支架等[17]，但以PLGA為主要原料、適用于消化內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療膽胰管良性狹窄的可降解支架的相關(guān)研究及運(yùn)用還非常有限。

綜上所述，在膽胰管內(nèi)置入可降解支架進(jìn)行治療是可行的。不過由于可降解材料的限制，很多已經(jīng)投入研究的支架存在降解持續(xù)時(shí)間過長、支架形態(tài)局限，制約了臨床使用的范圍。因而需要不斷摸索新型材料以及研制更貼合臨床需要的專用支架。新型生物可降解材料PLGA有眾多適合用來制作膽胰管可降解支架的優(yōu)勢，相信通過調(diào)整成分比例及制作工藝，可以根據(jù)臨床需要改變PLGA的降解時(shí)間、支架的力學(xué)性能及生物安全性。同時(shí)結(jié)合十二指腸鏡診斷和治療膽胰管狹窄具有手術(shù)時(shí)機(jī)和方式靈活、安全性及療效突出等優(yōu)點(diǎn)，相關(guān)技術(shù)革新將會為臨床治療膽胰管狹窄，尤其是良性狹窄帶來新的進(jìn)展。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡分會ERCP學(xué)組. ERCP診治指南. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2010，27:169-172.

[2] 袁晉華，廖專，高瑞，等. 慢性胰腺炎膽胰管狹窄的支架治療. 胰腺病學(xué), 2007,7:193-195.

[3] 毛曉楠, 盧再鳴, 郭啟勇，等. 犬膽管金屬支架誘導(dǎo)膽管內(nèi)皮的增殖規(guī)律. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 90:1204-1207.

[4] 張凱, 劉銅軍, 景遐斌，等. 聚乳酸/羥基乙酸膽總管支架在體外膽汁中的降解.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版,2005,31:909-911.

[5] 樊超, 翟超, 呂毅，等. 膽道可吸收支架的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2011,28:763-767.

[6] Ginsberg G, Cope C, Shah J,et al. In vivo evaluation of a new bioabsorbable self-expanding biliary stent. Gastrointest Endosc,2003,58:777-784.

[7] Meng B, Wang J, Zhu N,et al. Study of biodegradable and self-expandable PLLA helical biliary stent in vivo and in vitro. J Mater Sci Mater Med,2006,17:611-617.

[8] Heistermann HP，Palmes D，Stratmann U，et al．A new technique for reconstruction of the common bile duct by an autologous vein graft and a biodegradable endoluminal stent. J Invest Surg, 2006，19：57-60．

[9] Laukkarinen J，Nordback I, Mikkonen J，et al. A novel biodegradable biliary stent in the endoscopic treatment of cystiPduct leakage after cholecystectomy. Gastrointest Endosc，2007,65：1063-1068．

[10] Tashiro H, Ogawa T, Itamoto T,et al. Synthetic bioabsorbable stent material for duct-to-duct biliary reconstruction. J Surg Res,2009,151:85-88.

[11] Parviainen M，Sand J, Hamoinen A，et al．A new biodegradable stent for the pancreaticojejunal anastomosis after pancreaticoduodenal resection；in vitro examination and pilot experiences in humans．Pancreas，2000，21：14-21．

[12] Nordback I, Lamsa T, Laukkarinen J, et al. Pancreatico-jejunostomy with a biodegradable pancreatic stent and without stitches through the pancreas. Hepatogastroenterology, 2008,55:319-322.

[13] Nordback I, Raty S, Laukkarinen J, et al. A novel radiopaque biodegradable stent for pancreatobiliary applications-the first human phase I trial in the pancreas. Pancreatology,2012,12:264-271.

[14] Itoi T, Kasuya K, Abe Y, et al. Endoscopic placement of a new short-term biodegradable pancreatic and biliary stent in an animal model: a preliminary feasibility study (with video9). J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2011, 18:463-467.

[15] Bergsma JE，Bruijn WC, Rozema FR，et al．Late degradation tissue response to poly (L-lactide) bone plates and screws．Biomaterials，1995，16：25-31．

[16] Palmer RR, Lewis AL, Kirkwood LC，et al．Biological evaluation and drug delivery application of cationically modified phospholipid polymers．BiomateriaIs，2004，25：4785-4796．

[17] Kotsar A, Isotalo T, Mikkonen J, et al. A New Biodegradable Braided Self-Expandable PLGA Prostatic Stent: An Experimental Study in the Rabbit. J Endourol, 2008, 22:1065-70.

2013-01-17)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.023

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email：zhsli@81890.net