路榮建 劉洪臣

鉭有“親生物”金屬之稱，其元素符號(hào)為Ta，原子序數(shù)為73。早在1802年，瑞典化學(xué)家Ekeberg就從鉭礦中發(fā)現(xiàn)了鉭，并以tantalus的名字命名。1866年羅茲用鈉還原Na2TaF7得到了純度較高的鉭。1903年德國(guó)化學(xué)家Bolton制取了塑性金屬鉭用作燈絲材料。類似于其他過(guò)渡金屬，鉭的硬度高達(dá)6.5莫氏，熔點(diǎn)近3000℃。鉭粉呈藍(lán)灰色，延展性良好，可以拉成比頭發(fā)絲還細(xì)的鉭絲；鉭的化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，耐腐蝕性極強(qiáng)，除氫氟酸、三氧化硫、熱濃硫酸和堿外，能抗所有無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的腐蝕。憑借優(yōu)異的物理和化學(xué)特性，鉭廣泛應(yīng)用于電容器、化工、原子能、電子以及航天航空工業(yè)[1]。鉭具有極佳的生物惰性和生物相容性，被視為理想的骨植入材料。它應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已半世紀(jì)余，包括心臟起搏器、顱骨缺損修補(bǔ)、血管夾制造、骨關(guān)節(jié)假體和手術(shù)縫合線等[2]。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明，鉭與骨組織的彈性模量相差過(guò)大，不利于其與骨組織有效的結(jié)合，增大了植入物的失敗率。隨著加工工藝的發(fā)展,醫(yī)用多孔鉭應(yīng)運(yùn)而生，表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。多孔鉭骨植入物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于股骨頭壞死、關(guān)節(jié)置換、骨缺損等骨科領(lǐng)域，取得了理想的臨床療效。近來(lái)，多孔鉭牙種植體的研發(fā)也日益引起人們的關(guān)注。

1.多孔鉭的結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性

早在1990年代，Kaplan[3]就研發(fā)了具有開(kāi)孔結(jié)構(gòu)的鉭植入材料，首先熱降解聚亞安酯前體得到網(wǎng)狀的碳骨架，其整體分布微孔且相互連通。再采用化學(xué)氣相沉積法將鉭粉附著至低密度的碳骨架上，即得到了類似松質(zhì)骨的多孔鉭。鉭層厚度40-60μm，幾乎100%致密。美國(guó)的Implex公司開(kāi)發(fā)了多孔鉭骨科植入材料，商品名為Hedrocel。2003年Zimmer公司將其并購(gòu)，并更名為Trabecular MetalTM(骨小梁金屬)。多孔鉭呈三維連通的孔隙結(jié)構(gòu)，孔隙率為75-85%，孔徑400-600μm[4]。

多孔鉭的孔隙率高過(guò)CoCr燒結(jié)體(30-50%)及鈦纖維網(wǎng)(40-50%)，高孔隙率結(jié)構(gòu)決定了其優(yōu)異的力學(xué)性能。首先，多孔鉭最大抗彎曲強(qiáng)度達(dá)110MPa，可為新生骨組織提供足夠的生理支持；其次，它與骨組織的摩擦系數(shù)比傳統(tǒng)金屬植入材料高40～80%，有助于與宿主骨的結(jié)合，增強(qiáng)初期穩(wěn)定性[5]；再者，其彈性模量約3GPa，介于皮質(zhì)骨(12-18GPa)和松質(zhì)骨(0.2-0.5GPa)之間，明顯低于鈦合金和鈷鉻合金[6]，與人骨組織匹配的彈性模量可有效降低應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，有利于骨組織重塑。

2.多孔鉭的生物學(xué)特性

2.1 生物相容性 在空氣中，鉭表面極易形成一層致密的氧化膜(Ta2O5)，使其具有穩(wěn)定的生物惰性。所以，鉭具有強(qiáng)耐腐蝕性，只溶解于氫氟酸、發(fā)煙硝酸和三氧化硫等。鉭在體內(nèi)不發(fā)生電化學(xué)腐蝕，無(wú)金屬離子刺激，無(wú)細(xì)胞毒性[7]。醫(yī)用多孔鉭生物安全性極佳，與人體組織無(wú)不良反應(yīng)，其周圍未見(jiàn)明顯的巨噬細(xì)胞。有報(bào)道[8]稱鉭涂層有效阻止鈦離子的釋放，改善了其生物相容性，MTT比色法評(píng)價(jià)鉭涂層浸提液對(duì)L929細(xì)胞毒性為0級(jí)。細(xì)菌黏附是植入物感染的始動(dòng)因素[9]，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在鉭表面的黏附力顯著低于鈦合金、不銹鋼等，大大降低因感染導(dǎo)致的植入體失敗率[10]。

高孔隙率結(jié)構(gòu)增加了多孔鉭的表面自由性能和親水性，有助于蛋白的吸附，后者促進(jìn)了成骨細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)[11]。Welldon等[12]研究發(fā)現(xiàn)多孔鉭促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化，兩者生物相容性良好。他用共聚焦顯微鏡觀察多孔鉭、純鉭和塑料培養(yǎng)板上的HOB。第3d，細(xì)胞就開(kāi)始黏附于多孔鉭表面，并進(jìn)入孔隙內(nèi)。第14d，ALP檢測(cè)結(jié)果表明多孔鉭顯著高于其他培養(yǎng)基，而且孔內(nèi)的細(xì)胞分化程度更高。這與Justesen[13]的研究結(jié)果一致：孔隙深處的成骨細(xì)胞多呈瘦長(zhǎng)形，其生物活性和分化能力也越強(qiáng)。

2.2 生物活性 植入材料的表面生物活性對(duì)化學(xué)性骨結(jié)合的形成有重要影響。鉭穩(wěn)定的生物惰性，使之不易與宿主骨形成強(qiáng)有力的骨鍵合。通常在金屬表面形成末端羥基(-OH)有助于誘導(dǎo)羥基磷灰石沉積[14]。Kokudo等[15]將多孔鉭置于 0.2-0.5mol/LNaOH溶液中，在無(wú)定形的鉭水凝膠表面形成類骨質(zhì)的磷灰石涂層，該涂層經(jīng)300℃熱處理后變?yōu)榉€(wěn)定的鉭酸鈉。在人工模擬體液(SBF)中,經(jīng)過(guò)堿和熱處理的多孔鉭表面一周內(nèi)即可形成磷灰石涂層。鉭酸鈉與H3O+置換Na+形成Ta-OH,后者吸收SBF中的Ca2+和PO43+形成磷灰石涂層沉積到多孔鉭和宿主骨之間，使兩者緊密結(jié)合。Barrere等[16]對(duì)比研究碳酸磷灰石(BCA)和磷酸八鈣(OCP)，兩者均具有一定的生物活性，后者更粗糙且吸收緩慢，骨誘導(dǎo)活性更強(qiáng)。將兩種涂層的多孔鉭柱植入山羊股骨中，組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)磷酸八鈣涂層的成骨作用高于碳酸磷灰石，有利于達(dá)成遠(yuǎn)期穩(wěn)定的骨結(jié)合。

2.3 骨誘導(dǎo)及骨傳導(dǎo)作用 有研究報(bào)道種植體的微米形貌影響間充質(zhì)干細(xì)胞骨向分化能力[17]。Tang等[18]研究了hBMSC在多孔鉭涂層上的生物活性，發(fā)現(xiàn)hBMSC在多孔鉭涂層上黏附力和增殖力顯著高于多孔鈦，ALP和Runx2檢測(cè)水平也較高，表明hBMSC與多孔鉭的生物相容性良好，骨向分化能力更強(qiáng)。將不同涂層金屬植入兔股骨內(nèi)，3個(gè)月后進(jìn)行組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)多孔鉭涂層表面新骨生成速度更快，骨量更多，進(jìn)一步說(shuō)明多孔鉭具有較強(qiáng)的骨誘導(dǎo)能力。

多孔鉭與天然骨組織相似的孔隙結(jié)構(gòu)，為骨組織的長(zhǎng)入提供了良好支架，與有助于血管化形成更迅速，通?？讖皆?00～600μm時(shí)適合骨細(xì)胞長(zhǎng)入[19]。有學(xué)者認(rèn)為，材料孔隙之間的連通大小比孔徑大小更能影響骨傳導(dǎo)性能[20]。Sinclair等[21]在山羊模型上研究聚醚醚酮樹(shù)脂與多孔鉭頸椎融合裝置的骨長(zhǎng)入情況，在第6、12、26周是觀察發(fā)現(xiàn)多孔鉭植入物表面的骨覆蓋率及骨長(zhǎng)入顯著高于聚醚醚酮樹(shù)脂，孔隙內(nèi)有穩(wěn)定的骨-植入物交界面，并且隨時(shí)間而增加，具有哈佛氏骨重塑的跡象。D'Angelo等[22]報(bào)道了1例全髖置換術(shù)失敗的病例，患者術(shù)后因反復(fù)性脫位而拆除多孔鉭髖臼，多孔鉭假體上有大片骨組織黏附，組織學(xué)分析證實(shí)約90%的孔隙有骨長(zhǎng)入。

3.多孔鉭作為骨科植入物的應(yīng)用

多孔鉭優(yōu)異的生物學(xué)性使其成為理想的骨植入材料，它廣泛應(yīng)用于骨科領(lǐng)域，如用作關(guān)節(jié)假體、椎間植入物以及骨移植替代物等。Frigg等[23]對(duì)9例踝關(guān)節(jié)融合術(shù)中使用多孔鉭墊片的患者進(jìn)行追蹤隨訪,平均隨訪期為2年,美國(guó)足踝協(xié)會(huì)的系統(tǒng)評(píng)分，由術(shù)前32增至術(shù)后74，說(shuō)明功能恢復(fù)良好，顯微CT顯示有明顯的骨小梁長(zhǎng)入多孔鉭，X線片結(jié)果關(guān)節(jié)融合良好。Nadeau等[24]研究了18例行多孔鉭棒聯(lián)合髓芯減壓術(shù)治療股骨頭壞死病例，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12個(gè)月成功率為77.8%，23個(gè)月成功率為44.5%，Harris評(píng)分平均提高了21.7分，結(jié)果表明治療早期股骨頭壞死的早期臨床效果令人滿意。Davies等[25]對(duì)46例PaproskyⅡ和Ⅲ型髖臼骨缺損患者行多孔鉭假體置換術(shù)，術(shù)后隨訪50個(gè)月，Harris評(píng)分平均78.2分，優(yōu)良率為58%，多孔鉭假體治療嚴(yán)重髖臼骨缺損可獲滿意療效。Lachiewicz等[26]對(duì)33例多孔鉭人工全膝關(guān)節(jié)假體進(jìn)行翻修，術(shù)后3.3年隨訪，除1例感染去除和3例上端骨折外，其余假體固位良好，無(wú)松動(dòng)移位，功能評(píng)分從術(shù)前19分提高到47分，提示多孔鉭人工假體安全、有效。Lofgren等[27]報(bào)道了80例椎間盤切除聯(lián)合融合術(shù)臨床對(duì)照研究，40例多孔鉭融合組和40自體髂骨組，術(shù)后2年放射影像學(xué)及臨床隨訪，兩組臨床效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多孔鉭椎間融合器組手術(shù)時(shí)間短，并發(fā)癥少。

4.多孔鉭作為牙種植體的應(yīng)用

隨著多孔鉭植入材料在骨科領(lǐng)域取得了令人矚目的臨床療效，人們開(kāi)始關(guān)注其作為人工種植牙材料的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。Kim等[28]將多孔鉭加載到鈦種植體上，制得了組合式牙科種植體。此種植體包括三部分包括Ti-6Al-4V柱、Trabecular MetalTM套筒和頂端部分，三者分別制作、組合而成。鈦合金柱的頸部和頂端部分為螺紋狀并HA層以增加粗糙度，中段直徑略小以容納多孔鉭套筒厚2mm，最后將頂端部分激光焊接到鈦合金柱上。將該種植體和鈦種植體植入犬頜骨內(nèi)，發(fā)現(xiàn)兩者的穩(wěn)定性均良好，骨接觸面積無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多孔鉭內(nèi)有明顯的骨組織長(zhǎng)入。這可與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量較少有關(guān)。葉雷等[29]研發(fā)了替代牙骨的多孔鉭醫(yī)用植入材料：將鉭粉與聚乙烯醇、碳酸氫鈉混合造粒后，壓制到有機(jī)泡沫體中成型，再經(jīng)脫脂、燒結(jié)、冷卻和熱處理制得。新型多孔鉭孔隙率約30-38%,孔徑30-50μm，彈性模量 4.5-6.0GPa，彎曲強(qiáng)度120-130MPa，抗壓強(qiáng)度100-140MPa，符合人體骨力學(xué)特征。由于雜質(zhì)的含量極低，多孔鉭的生物相容性和生物安全性得到有效地提高。雖然多孔鉭牙種植體的研究越來(lái)越受到重視，但目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，還需通過(guò)更多的臨床實(shí)驗(yàn)去證實(shí)其治療效果。

作為新一代骨植入材料，多孔鉭具有出色的生物相容性和力學(xué)特性，有望解決現(xiàn)有醫(yī)用骨植入材料的諸多不足。在優(yōu)異性能的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)制備簡(jiǎn)便、成本低廉的多孔鉭骨植入材料成為研究的熱點(diǎn)。多孔鉭人工種植牙還處于基礎(chǔ)研究階段，其向臨床的轉(zhuǎn)化仍面臨許多問(wèn)題。隨著研究將深入化和多元化，多孔鉭必將在醫(yī)用金屬骨植入材料領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

5.展望

骨植入式緩釋給藥系統(tǒng)具有增強(qiáng)藥物活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間及提高利用度等特點(diǎn)，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。多孔鉭骨植入物表面的微孔形貌有利于負(fù)載各種藥物和細(xì)胞因子，展現(xiàn)了載藥方面的巨大潛力。有學(xué)者[30]利用靜電自組裝法在多孔鉭表面制備三元共聚物復(fù)合膜，將抗癌藥物阿霉素包覆在多層共聚物膜里，體外實(shí)驗(yàn)顯示其有效的抑制了骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。劉洪臣教授[31]提出了人工種植牙給藥的理念，多孔鉭人工牙載藥有望在促進(jìn)種植體骨結(jié)合的基礎(chǔ)上，改善骨代謝疾病狀態(tài)下受損的骨愈合能力。骨植入物緩釋給藥的研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，其臨床效果還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

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