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        龍葵中的生物活性成分及其抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

        2013-01-21 15:52:07朱勁華劉美輝
        中國腫瘤外科雜志 2013年4期
        關(guān)鍵詞:龍葵糖蛋白荷瘤

        秦 璐, 孫 悅, 朱勁華, 劉美輝

        龍葵(Solanum nigrumLinn)又名天茄子、苦葵、水茄、天泡草、老鴉酸漿草、天泡果、山海椒等[1]。是廣東民間常用的道地藥材,主要藥理作用為抗腫瘤,在《廣東中藥志》、《嶺南中草藥撮要》及《廣東地產(chǎn)藥材研究》等多部廣東地方性本草著作中均有記載[2]。龍葵全草均能入藥,以干燥、色綠、肥嫩者為佳,性寒,味苦、微甘,有小毒,歸肺、胃、膀胱經(jīng),具清熱解毒、活血散瘀、利水消腫、止咳祛痰之功[2]。近年來,龍葵的抗腫瘤作用得到了海內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注,對其抗癌有效成分進(jìn)行了大量的化學(xué)及藥理研究[3-4],臨床上也廣泛運(yùn)用龍葵及其復(fù)方制劑治療各類腫瘤[5-6]。本文對其抗腫瘤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制的研究近況進(jìn)行綜述,以為相關(guān)的研究提供參考。

        1 生物堿與抗腫瘤作用

        中藥龍葵中富含生物堿類成分,主要有茄堿(solanine),澳洲茄堿(solaonine),澳洲茄邊堿(solamargine),β-澳洲茄邊堿(β-solamargine)等。澳洲茄堿與澳洲茄邊堿水解后的苷元為澳洲茄胺(solasodine)。生物堿在龍葵嫩葉中含量較高,且隨葉的長大逐漸減少;生物堿在未成熟的果實(shí)含量可達(dá)4.2%,研究表明在未成熟果實(shí)中含量最高,在果實(shí)成熟后則減少甚至消失[7]。

        龍葵抗中的生物堿抗腫瘤作用已被普遍證實(shí),賈艷菊等[8]用MTT法觀察龍葵生物堿的體外抗腫瘤作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)100~800 μg/mL的龍葵生物堿對HeLa細(xì)胞的生長均呈現(xiàn)出一定的抑制作用。李明慧等[9]觀察龍葵甾體類生物堿對荷瘤(S180)小鼠及對Lewis肺癌移植瘤小鼠的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍葵甾體類生物堿不僅具有抑制腫瘤增長的作用,還可顯著提高荷瘤小鼠血清TNF-a、IL-2、IL-6、IL8的水平。目前,關(guān)于龍葵生物堿抗腫瘤機(jī)制研究不多,具體為以下幾種機(jī)制:(1)細(xì)胞周期阻滯:李志雄等[10]研究龍葵堿對前列腺癌LNCaP及Du145細(xì)胞系的抑制作用機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),龍葵堿可以通過線粒體途徑誘導(dǎo)兩種細(xì)胞凋亡的發(fā)生,能將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在S期,由此產(chǎn)生抑制增殖作用。也有研究認(rèn)為龍葵堿通過改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞核糖核酸的合成來抑制腫瘤生長[11]。(2)提高免疫:季宇彬等[12]研究龍葵生物堿對荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),龍葵生物堿可提高紅細(xì)胞的膜流動性,同時增強(qiáng)紅細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫粘附作用,從而抑制了腫瘤生長。(3)抑制癌基因(蛋白):高世勇等[13]研究發(fā)現(xiàn),龍葵堿是HepG2細(xì)胞NAT1酶(癌基因誘導(dǎo))的非競爭性抑制劑,龍葵堿可通過作用于NAT1與PABA結(jié)合位點(diǎn)以外的其他位點(diǎn)抑制NAT1酶的活性而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的凋亡。還有研究發(fā)現(xiàn)含有龍葵生物堿的復(fù)方中藥煎劑對小鼠肝癌(H22)、腹水型癌細(xì)胞增殖的抑制作用是通過抑制癌細(xì)胞表面的磷酸二酯酶和Na+-K+ATP酶活性來實(shí)現(xiàn)的[14]。

        2 多糖及多糖蛋白與抗腫瘤作用

        龍葵多糖為水溶性有效成分,其由鼠李糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖等組成。多糖的提取可先將龍葵全草經(jīng)氯仿-甲醇(2∶1)脫脂、脫色后80%乙醇脫小分子糖;再以水提取,減壓蒸餾濃縮,乙醇沉淀,有機(jī)溶劑脫水;最后真空干燥得龍葵粗多糖。糖蛋白是以共價鍵與糖相連接的蛋白質(zhì),糖肽鏈的連接方式有4類:(1)β-構(gòu)型的N-乙酰氨基葡萄糖和天冬氨酰胺的酞胺基形成的糖苷鍵,稱為N-糖苷鍵。(2)某一種單糖和含氫基的氨基酸,主要是蘇氨酸和絲氨酸等形成的糖苷鍵,稱為O-糖苷鍵。(3)以半胱氨酸為連接點(diǎn)的糖肽鍵,稱為S-糖苷鍵型。(4)是以谷氨酸、天冬氨酸的游離羧基為連接點(diǎn)的糖肽鍵,稱為酯糖苷鍵型。龍葵的糖蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜,幾乎涉及以上的所有的連接方式。糖蛋白的提取方法多采用DAEA-52-離子交換纖維素樹脂來提取,再利用凝膠色譜進(jìn)行純化[15]。此外,也有報道可采用先質(zhì)膜制備,然后用Triton X-114相分離有機(jī)溶劑萃取或CHAPS等去污劑釋放等方法來提取[16]。

        目前已有較多文獻(xiàn)證實(shí),龍葵多糖及多糖蛋白具有良好的抗腫瘤作用。李健等[17]研究龍葵多糖對小鼠荷宮頸癌(U14)生長的抑制及對荷瘤小鼠免疫調(diào)節(jié)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍葵多糖具有抑制腹水型腫瘤U14生長、延長荷瘤小鼠存活時間的作用,推測該多糖可能是通過激活機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)的活動,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌而發(fā)揮其抗腫瘤作用。常樂等[18]研究龍葵多糖(solanum nigrum polysaccharide,SNPS)粗提物對人胃癌MGC-803細(xì)胞株的作用及其對其細(xì)胞周期的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SNPS能顯著抑制MGC-803細(xì)胞的增殖,阻止胃癌細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程。高世勇等[19]考察了龍葵多糖對S180及H22荷瘤小鼠紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1(CR1)數(shù)量及活性的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能提高荷瘤小鼠紅細(xì)胞膜上唾液酸含量,以提高CR1的活性和數(shù)量,進(jìn)而改善荷瘤小鼠紅細(xì)胞的免疫粘附能力,發(fā)揮抗腫瘤的作用。Ooi等[20]報道,當(dāng)對荷瘤小鼠灌胃龍葵多糖8 d后,其血清中IFN-γ含量顯著增加,而IL-4含量顯著降低,這使得荷瘤小鼠體內(nèi)Th1/Th2向Th1亞群方向轉(zhuǎn)移,激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生快速免疫應(yīng)答,產(chǎn)生抗腫瘤作用。MTT試驗結(jié)果進(jìn)一步表明,龍葵多糖劑量為1 mg/mL時并無體外抗腫瘤作用。由此可知,龍葵多糖對腫瘤的抑制作用可能是通過機(jī)體中免疫因子的激活而實(shí)現(xiàn)的。有研究表明,龍葵糖蛋白抗腫瘤可能是通過阻斷NF-κB通路來實(shí)現(xiàn)的。NF-κB通路的異常激活可導(dǎo)致一系列與腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá),從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究采用電泳遷移實(shí)驗和Western印跡實(shí)驗觀察到龍葵糖蛋白能夠明顯抑制促癌劑佛波酯(IPA)刺激后腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶活性、NF-κB因子活性、Bax的表達(dá)。通過進(jìn)一步的深入研究發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白主要通過抑制NF-κB因子的蛋白活性、阻斷蛋白激酶的跨膜易位,而使NF-κB因子與活化劑蛋白-1的DNA結(jié)合后活性降低,由此阻斷了NF-κB抗腫瘤細(xì)胞凋亡通路[21-22]。還有研究表明龍葵在抑制抗凋亡通路的同時,還能通過激活細(xì)胞凋亡終末剪切蛋白酶Caspase級聯(lián)反應(yīng)來促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Lee等[23]研究發(fā)現(xiàn),在HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞株中加入龍葵糖蛋白培養(yǎng)后,其中線粒體細(xì)胞色素C、Caspase-3和Caspase-9的酶原片斷及多聚聚合酶PARP蛋白增多,而細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)的數(shù)量沒有明顯的改變,因此認(rèn)為Caspase活化級聯(lián)與ROS無關(guān)。

        3 皂苷類成分及其抗腫瘤作用

        龍葵中富含甾體皂苷類成分,周新蘭等[24]將龍葵全草60%乙醇提取物經(jīng)D-101大孔樹脂柱吸附,獲得的60%乙醇洗脫部分再經(jīng)分離得到8個化合物。利用波譜分析確定這些化合物結(jié)構(gòu)分別為uttroside B(Ⅰ)、uttroside A(Ⅱ)、22α,25R-26-O-β-D吡哺葡萄糖基-22-羥基-呋甾-△^2-3β.26-二醇-3-D-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)O-[β-D-吡哺木糖基-(1→3)-O-β-D-吡哺葡萄糖基-(1→4)-O-β-D-吡喃半乳糖苷(Ⅲ)、22α.25R-26O-β-D-吡喃葡萄糖基-22-甲氧基-呋甾-△^3-3β等。

        目前,有關(guān)龍葵皂苷抗腫瘤活性的報道并不多見,羅文娟[25]等研究發(fā)現(xiàn)從龍葵中分離的3種螺甾皂苷類化合物(分別為solamargine,degalactotigonin,solasonine)對人肝癌高侵襲轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株FHCC298具有一定的細(xì)胞增殖抑制作用。王勝惠等[26]對荷瘤H22(肝癌腹水型)及S180荷瘤小鼠模型皮下注射龍葵皂苷醇提取物,結(jié)果提示龍葵皂苷醇提取物能明顯延長荷瘤小鼠的生存時間,并具一定的抑瘤效果。

        4 結(jié)語

        近年來的大量研究表明,龍葵中多種生物活性成分具有很好的抗腫瘤作用,這些成分可通過多個環(huán)節(jié)促進(jìn)細(xì)胞凋亡,阻止細(xì)胞的惡性增殖,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但是,筆者認(rèn)為,龍葵的化學(xué)及藥理研究還應(yīng)向以下幾個方面努力:(1)目前有關(guān)龍葵抗腫瘤藥理作用的研究僅限于某一單體或某一活性部位,有關(guān)整體藥效研究以及各活性成分間協(xié)同作用,抑制腫瘤生長的機(jī)制尚不完全清楚,有待進(jìn)一步深入的研究。(2)龍葵的提取、分離手段還需進(jìn)一步提升,當(dāng)前龍葵活性成分的提取、純化多限于小規(guī)模的實(shí)驗室研究,如何進(jìn)一步擴(kuò)大提取規(guī)模,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn),是龍葵走向臨床的必經(jīng)之路。(3)還需進(jìn)一步探究龍葵中活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)母核,為臨床上抗腫瘤新藥的研發(fā)提供新思路。

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