周樹萍 宗憲磊 綜述 牛扶幼 劉林嶓 蔡景龍 審校

皮膚是人體最大的器官，也是人體的第一道天然屏障，由表皮、真皮、皮下組織及其附屬器組成。皮膚具有保持自身結構和正常生理狀態(tài)穩(wěn)定的能力。研究表明，皮膚更新的動態(tài)平衡是由表皮干細胞（Epidermal stem cells，ESCs）增殖和分化之間的平衡決定的。ESCs是各種表皮細胞的祖細胞，是皮膚不斷自我更新的源泉。近年來，ESCs的研究取得了積極進展，本文就ESCs定位、標記物、特性、調(diào)節(jié)機制及其應用前景等研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 定位研究

ESCs并非隨機地分布于皮膚組織中，而是有著與它自己本身結構和功能相關聯(lián)的空間布局模式。一是表皮增殖單位，即表皮細胞呈相互獨立的垂直六角形的微細組織單位，每單位由居于其基底層中心的一個表皮干細胞、基底層上層的八到十個短暫擴充細胞及最上層的多個定向細胞或終末分化細胞組成；二是網(wǎng)狀峪模式，即通常認為的表皮干細胞位于表皮的基底層。

2006年，Moore等[1]發(fā)現(xiàn)，ESCs來源于胚胎的外胚層，是皮膚組織中的專能干細胞，是一種成年組織干細胞，具有增殖并分化成表皮中各種細胞維持皮膚正常表皮結構，及在一定誘導條件下表現(xiàn)出胚胎干細胞性能的雙向分化能力，是一種潛在的多能干細胞。2008年，王聯(lián)群等[2]通過對Ⅳ膠原快速分選的ESCs進行免疫熒光檢測，觀察到ESCs位于表皮基底層，均表達β1整合素、角蛋白19和P63，且隨著年齡不同其含量和分布有所差別，如β1整合素、角蛋白19和P63在胎兒表皮基底層細胞中均呈強陽性表達，在少兒表皮基底層細胞中大部分表達且陽性細胞均勻分布，而在成人表皮基底層細胞中則呈弱陽性表達且陽性細胞散在分布。2012年，Dahl等[3]發(fā)現(xiàn)，成人ESCs主要位于表皮細胞龕、皮脂腺和毛囊的隆突區(qū)域，這些ESCs能夠發(fā)育成表皮的各種細胞，更新死亡的表皮、皮脂腺和毛囊，其中，毛囊干細胞是ESCs的主要來源，毛囊隆突部是ESCs的主要分布部位，對毛囊的生長和新陳代謝，對表皮損傷后的修復均具有重要的作用。

研究表明，不同部位的ESCs功能是不同的。Jensen等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮脂腺至毛囊間的區(qū)域存在一群LRIG1（抑癌基因）陽性的細胞，這些細胞在裸鼠皮膚重建過程中，不僅能發(fā)育成毛囊和皮脂腺，還能發(fā)育成表皮。Plikus等[5]發(fā)現(xiàn)，毛囊部存在ESCs，且在毛囊隆突部區(qū)域的ESCs負責補充毛發(fā)再生，而在毛囊峽部的ESCs（漏斗部和毛囊之間的交界處）主要負責表皮和皮脂腺的再生。

2 標志物研究

ESCs可通過表面標志物進行鑒定，目前用于ESCs分離鑒定的表面標志物眾多。Eckert等[6]報道利用鑒定干細胞的標記物，能夠鑒定干細胞在表皮內(nèi)的特殊區(qū)域，了解這些細胞在正常表皮的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和組織應激條件中的作用。

研究表明，目前ESCs的分選方法主要為，一是根據(jù)細胞表面標記物表達分選，采用流式細胞儀鑒定分選細胞表面的干細胞標記物，包括整合素 α6、整合素 β1、CD71、CD49、CD34、CD 133、P63[7-9]；二是通過角質(zhì)干細胞對細胞外基質(zhì)的差速黏附進行分選；三是密度梯度離心法。

在ESCs研究中，目前應用最多的表面標志物主要有整合素β1、角蛋白19、核蛋白P63等[2]，其他標記物還有 CD71、PCNA、Oct4、Nanog、C8/114B 以及 CD34 等[10]。

賴麒等[11]通過激光共聚焦顯微鏡，將組織切片進行1 μm厚的斷層掃描，發(fā)現(xiàn)在ESCs和短暫擴增的細胞表面整合素β1呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，而在終末分化細胞表面整合素β1不表達，認為整合素β1是區(qū)分ESCs與短暫擴增細胞及終末分化細胞的主要表面標志物。

Inoue等[12]通過免疫組化及流式細胞分選等技術，發(fā)現(xiàn)細胞角蛋白 19（CK19）和細胞角蛋白 15（CK15）是 ESCs的陽性標志物。Inoue等在研究干細胞的分化過程中，發(fā)現(xiàn)CK15表達的減少較CK19表達的減少更早，認為CK15陰性而CK19陽性的細胞可能是“早期”短暫增殖細胞，因此認為CK15在鑒別毛囊隆突部ESCs方面可能比CK19更有意義。2012年Nanashima等[13]認為毛囊干細胞標志物是CK15和CD34，未分化角質(zhì)化細胞的標志物是CK5。

Oster[14]認為，p63是具有調(diào)節(jié)并放大細胞增殖分化信號作用的一種蛋白質(zhì)，在ESCs生物性能的維持和增殖分化方面起著決定性作用。Choi等[15]在研究透明質(zhì)酸寡糖增加表皮細胞干細胞特性的作用時發(fā)現(xiàn)，p63基因的表達也增加了，間接表明p63是ESCs的標志物之一。

Oct4基因是POU轉錄因子家族的一員，主要表達于胚胎干細胞、生殖干細胞以及未分化胚胎癌中，對于維持胚胎干細胞的多潛能性和自我更新功能具有極其重要的作用，因此對于來源于胚胎干細胞的ESCs，Oct基因在其保持多潛能性和自我更新中起著同樣重要的作用。Zhang等[16]在研究Wnt/β-catenin信號在體內(nèi)外對表皮細胞去分化的作用時發(fā)現(xiàn)，在活化劑誘導下Oct4的表達增高，細胞呈現(xiàn)干細胞特性。

Nanog基因是近年來在胚胎干細胞（ES細胞）內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一個重要轉錄因子，該因子對維持ES細胞的自我更新起著關鍵作用，不僅能夠促進ES細胞的自我更新，保持ES細胞的未分化特性，而且能夠使終末分化細胞進行增殖活動[17-18]。研究表明，在ESCs中Nanog基因的表達呈現(xiàn)陽性，因此可以通過檢測Nanog的活性及含量來檢測ESCs。

3 特性研究

ESCs屬于未分化細胞，具有未分化細胞的特性，表現(xiàn)為細胞體積小，細胞核大而胞漿少，核漿比例大，細胞內(nèi)RNA含量低，細胞器較少且不成熟，在組織結構中位置相對固定。此外，它還具有三個典型的基本特性，即自我更新能力、慢周期性和黏附特性。

ESCs具備自我更新能力，通過有絲分裂，增殖產(chǎn)生新的ESCs和分化產(chǎn)生子代角質(zhì)細胞，參與皮膚代謝，產(chǎn)生新的表皮[19]。ESCs這種自我更新與分化潛能是其維持著整個表皮組織的穩(wěn)態(tài)。ESCs能夠進行均衡的無分化和有分化的分裂，ESCs的增殖和分化之間的平衡維持著皮膚內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

研究表明，ESCs存在靜止期和活化期兩種細胞[20]，成體ESCs和毛囊干細胞會出現(xiàn)均衡的或單向的命運：①分化，最終從組織中消失；②均衡更新，自我更新。Oshimori等[21]研究認為，休眠的ESCs和下面的間質(zhì)真皮乳頭之間傳遞信息，產(chǎn)生充足的激活信號，超過抑制性的BMP信號，毛囊再生開始，ESCs在毛發(fā)生長和皮膚創(chuàng)傷后被活化和遷移；Frances等[22]研究證實毛囊間ESCs和皮脂腺前體細胞是兩種具有單一分化潛能的干細胞，分別維持它們各自的組織穩(wěn)態(tài)。

離體培養(yǎng)時，ESCs呈克隆性生長，如進行連續(xù)傳代培養(yǎng)，ESCs可進行140次分裂，即能產(chǎn)生1×1040個子代細胞，這一特性對維持表皮的再生和長期動態(tài)平衡具有重要意義。Zhang等[23]報道，從小鼠觸須部毛囊的隆突部取得一個毛囊干細胞，通過單克隆培養(yǎng)后得到了足夠數(shù)量的毛囊干細胞，并移植到了裸鼠背部，發(fā)育成了新的毛囊。

ESCs具有慢周期性（Slow cycling），即ESCs在體內(nèi)表現(xiàn)為標記滯留細胞（Label-retaining cell），如在新生動物細胞分裂活躍時加入氚標的胸苷，由于ESCs分裂緩慢，因而可長期探測到放射活性，以保證其巨大的增殖潛能。Fuchs等[24]在干細胞的慢周期性的研究中，研究了毛囊干細胞在增殖與分化之間的平衡關系，發(fā)現(xiàn)毛囊干細胞具有慢周期性，同時是降低DNA復制時出錯幾率的關鍵。

ESCs的另一個顯著特點是對基底膜的黏附。研究表明，ESCs主要通過表達整合素（Integrins）實現(xiàn)其對基底膜各種成分的黏附功能。干細胞對基底膜的黏附是干細胞維持其特性的基本條件，干細胞對基底膜的脫黏附是誘導干細胞脫離干細胞群落，進入分化周期的重要調(diào)控機制之一。

4 調(diào)節(jié)機制研究

干細胞具有多向分化潛能，周邊微環(huán)境對其增殖、分化有重要調(diào)節(jié)作用。細胞與細胞間、細胞與細胞外基質(zhì)間及各種細胞因子均構成對干細胞分化的調(diào)控，其調(diào)節(jié)機制相當復雜，一直是研究的重點和需要解決的難題。ESCs的分化增殖調(diào)節(jié)機制也是如此，目前的研究還在初步階段。

微環(huán)境，包括外在因素、生長因子、細胞外基質(zhì)和細胞間通信等，對于細胞命運有重要影響。受到外部信號的影響，角質(zhì)化細胞協(xié)同其他種類的細胞調(diào)節(jié)創(chuàng)面愈合過程中的創(chuàng)面微環(huán)境。Lin等[25]的研究表明，TGF-β信號通路在毛囊中不同干細胞群的增殖、分化和編程性細胞死亡中起到重要作用；Connelly[26]證實了ESCs與細胞外基質(zhì)之間的相互作用具有調(diào)節(jié) ESCs 的終末分化作用；Martínez-Martínez 等[27]的臨床和實驗研究顯示，延遲愈合的創(chuàng)面感覺神經(jīng)分布減少，認為感覺神經(jīng)分布可能在創(chuàng)面愈合過程中對毛發(fā)干細胞的生理學起到功能性作用；Doles等[28]研究認為，老化對細胞因子和干細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有破壞作用，干細胞會隨著老化而衰退，影響老年人的皮膚損傷修復；Li等[29]報道了ESCs向創(chuàng)面遷移在創(chuàng)面愈合過程中起到重要作用，內(nèi)源性的電場出現(xiàn)于創(chuàng)面，ESCs表現(xiàn)出明顯的趨電性，以調(diào)節(jié)創(chuàng)面愈合；賴麒等[11]綜述近年來文獻認為，ESCs的增殖分化受到壁龕及Wnt信號通路、MAPK、c-Myc、Notch信號傳導通路、細胞因子等的調(diào)控；Firestone等[30]研究認為,要使干細胞按照需要分化為特定的細胞株，需要有選擇地活化特定信號通路，使特定靶基因表達，并通過表觀遺傳機制維持相應的細胞表型狀態(tài)。

近期研究發(fā)現(xiàn)，成人皮膚表皮中存在不連續(xù)的多個ESCs群，存在于皮膚的不同位置，稱為細胞龕，能分化成不同的細胞譜系，維持著表皮不同部分的再生。但是，每個干細胞群在生理條件下的確切作用還不清楚，調(diào)控ESCs的增殖和分化的精確機制尚不清楚。研究表明，毛囊濾泡膨脹部的干細胞可短暫擴增表皮類的后代細胞，參與初期的再上皮化；位于毛囊峽部的干細胞群體，產(chǎn)生長效后代細胞，修復創(chuàng)面表皮，產(chǎn)生新的濾泡間ESCs；位于膨出部的干細胞補充毛囊譜系，位于峽部的干細胞再生濾泡間上皮和皮脂腺。近期研究顯示，毛囊干細胞對皮脂腺譜系和染色體畸變具有重要作用、micro-RNAs(miRs)對ESCs更新和分化具有調(diào)整作用[31]，黑色素干細胞存在于毛囊的膨脹部，皮膚干細胞分化為有功能的表皮黑色素細胞，可以調(diào)整皮膚的色素含量[32]?？傊ㄟ^譜系研究可以了解干細胞分布及其后代，從而利于研究ESCs的生物學特性[33-35]。

近年來，一些動物模型系統(tǒng)的建立，例如人源化的小鼠或體外器官培養(yǎng)，促進了人皮膚維持和重建，以及表皮再生的研究。這些動物模型可用于譜系示蹤實驗，采用遺傳學的方法改良細胞類型，進行人干細胞的研究，了解皮膚干細胞群的位置、微環(huán)境及其重要性，探討干細胞的命運和再生潛能的關鍵調(diào)整因素[36]。

5 應用研究

付小兵等[37]提出了ESCs可成為實現(xiàn)創(chuàng)面由解剖修復到功能修復飛躍的新策略，經(jīng)過十余年的研究更加證明了這一認識的重要性。ESCs具有多向分化潛能、自我更新能力和高度的增殖能力，在創(chuàng)面功能修復、皮膚組織工程、皮膚遺傳病治療等方面的作用日益顯現(xiàn)。

研究創(chuàng)面愈合延遲和過度增生的機制及應對措施并用于臨床，是轉化醫(yī)學的重要任務之一[38]。當皮膚受到損傷時，特別是大面積深度燒傷時，由于毛囊和汗腺等皮膚附屬器嚴重受損而影響傷者的生活質(zhì)量，近年來細胞生物學的發(fā)展為臨床應用ESCs治療大面積皮膚損傷帶來了希望。如創(chuàng)面愈合的標志是創(chuàng)面的上皮化，ESCs在創(chuàng)面上皮化中具有重要作用，成為目前的研究熱點。隨著ESCs研究的深入，應用ESCs促進創(chuàng)面愈合、治療增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩有著廣闊的應用前景[39]。Zhang等[23]報道即使是單個毛囊也能夠提供研究所需的毛囊干細胞，來自于毛囊膨脹部的干細胞高表達基底層標志物CK14、整合素α6、P63和CK15，將其移植于裸鼠背部，長期體內(nèi)培養(yǎng)，GFP標記的毛囊干細胞形成新的毛囊、表皮和皮脂腺，說明毛囊干細胞對治療皮膚損傷和疾病有潛在的應用前景。Plikus等[35]研究發(fā)現(xiàn)一個ESCs池，提出了表皮再生醫(yī)學，即當皮膚損傷時，位于表皮中的ESCs就會在內(nèi)外因素的調(diào)控下，增殖分化成相關細胞，以修復機體損傷的表皮。Ghadially報道加快對ESCs的了解可能有助于改善患者的治療[40]。但是，實現(xiàn)創(chuàng)傷無瘢痕愈合等問題仍需更深入的研究。

研究和制備出與皮膚結構和功能一致的皮膚替代物，一直是皮膚組織工程的研究方向，ESCs可作為皮膚組織工程的種子細胞，在皮膚組織工程研究中具有重要作用。董麗等[41]報道，采用以Ⅳ型膠原和成纖維細胞聯(lián)合修飾的同種脫細胞真皮基質(zhì)為支架，與ESCs復合后制備的組織工程皮膚具有表皮和真皮雙層結構，可滿足全層皮膚替代物的基本組織學要求；楊青等[42]通過對體外分離培養(yǎng)的ESCs和毛囊干細胞的生物學特性進行比較，發(fā)現(xiàn)二者均可作為皮膚組織工程的種子細胞，而毛囊干細胞較ESCs更具優(yōu)勢。

隨著基因研究的深入，基因治療的臨床應用進入到一個新的階段。ESCs的基因治療包括導入標志性基因或一個異源基因，使細胞內(nèi)原有基因過度表達，或誘導某個基因的突變等，可用于治療皮膚基因性疾病。如交界型大皰性表皮松解癥（JEB）是由于表皮基底膜內(nèi)的層黏連蛋白5基因突變所致，Mavilio等[43]把表達層黏連蛋白 5β3(LAM5-bata3)的基因片段整合到病毒載體形成cDNA，再將其轉移到LAM5-bata3缺陷的JEB患者的ESCs內(nèi)并進行體外培養(yǎng)，然后再將這些培養(yǎng)傳代的細胞移植到患者病變部位，1年隨訪發(fā)現(xiàn)移植部位皮膚完好，沒有發(fā)生水皰、感染、炎癥及免疫排斥反應，并且移植部位新生的表皮更新是由基因轉染的干細胞維持的，這表明ESCs的基因治療是可取的。

Su等[44]通過對敲除小鼠的p63基因研究發(fā)現(xiàn)，小鼠皮膚出現(xiàn)過早衰老、水皰、潰瘍，因此可知ESCs通過調(diào)節(jié)細胞衰老和基因組的穩(wěn)定性，從而防止過早的組織老化。

6 結語

ESCs是維持皮膚新陳代謝的主要功能細胞，是皮膚及附屬器發(fā)生、分化的搖籃。ESCs能主動參與創(chuàng)面修復，促進創(chuàng)面再上皮化，在很多皮膚性疾病的治療、皮膚干細胞的組織工程學療法、基因治療中都有很好的應用前景。但是目前尚有許多問題亟待解決，如定義干細胞的分子標記物、祖細胞亞群的分子標記物，確定干細胞的位置、不同譜系干細胞的環(huán)境對ESCs增殖和分化的調(diào)節(jié)通路等方面[41]，應進一步加快對ESCs的研究，使得ESCs更好地應用于臨床。

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