曾雪妮，李　靖

(呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 變態(tài)反應(yīng)科，廣州 510120)

變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，ASIT)至今已有100多年的歷史，從開始用于臨床歷經(jīng)數(shù)十年的研究，于1998年因其可以改變變態(tài)反應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程，被視為唯一的針對(duì)病因的療法而被世界衛(wèi)生組織推薦為過(guò)敏性疾病的有效治療方法[1]。隨著變變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率的增高、變應(yīng)原疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化、治療程序規(guī)范化及長(zhǎng)期療效得到廣泛的認(rèn)識(shí)，ASIT近年受到高度重視。李靖等[2]多位專家發(fā)表了關(guān)于ASIT的治療共識(shí)，以普及和規(guī)范ASIT的臨床應(yīng)用。關(guān)于ASIT的作用機(jī)制一直是備受關(guān)注的問(wèn)題，從20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)“封閉抗體”到目前關(guān)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究，也已經(jīng)有70余年的歷史。本文旨在歸納國(guó)內(nèi)外專家發(fā)表的研究成果，討論目前主要的幾種ASIT作用機(jī)制學(xué)說(shuō)。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

完成分化的T細(xì)胞分成效應(yīng)T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(T regulatory cell，Treg)和記憶T細(xì)胞3類，Treg細(xì)胞通常不對(duì)抗原的刺激直接反應(yīng)，而是以效應(yīng)細(xì)胞為作用對(duì)象，調(diào)控后者介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，在反饋性調(diào)節(jié)中據(jù)核心地位。Treg細(xì)胞可分為天然型Treg細(xì)胞(CD4+CD25+nTreg細(xì)胞)和獲得性Treg細(xì)胞(aTreg細(xì)胞)。CD4+CD25+nTreg細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生，占外周血及其他外周淋巴組織中CD4+T細(xì)胞的5%～10%，其特異性標(biāo)志物為叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3(forkhead Box p3，F(xiàn)OXP3)。有研究證實(shí)，F(xiàn)OXP3選擇性地表達(dá)于人和鼠的nTreg細(xì)胞，nTreg細(xì)胞表達(dá)FOXP3是靜息和活化的普通T細(xì)胞表達(dá)FOXP3的100倍。FOXP3對(duì)CD4+CD25+nTreg細(xì)胞誘導(dǎo)外周免疫耐受功能的維持起重要作用[3]，其在體外通過(guò)細(xì)胞間接觸發(fā)揮對(duì)適應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)的抑制效應(yīng)[4]。

aTreg細(xì)胞一般在外周由初始T細(xì)胞接觸樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)提呈的抗原后產(chǎn)生，也可從nTreg分化而來(lái)，亦可來(lái)自其他初始T細(xì)胞，一般不表達(dá)CD25分子和FOXP3。aTreg細(xì)胞的分化和發(fā)揮功能必須有特定細(xì)胞因子的參與。aTreg細(xì)胞又可分為Ⅰ型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cell 1，Tr1)和輔助T3細(xì)胞(T helper cell 3，Th3)細(xì)胞，分別通過(guò)白介素(interleukin，IL)-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β介導(dǎo)免疫抑制作用。

Radulovic等[5]研究顯示，草花粉患者經(jīng)ASIT后鼻黏膜表達(dá)FOXP3的CD4+CD25+T細(xì)胞明顯增多，同時(shí)可檢測(cè)到表達(dá)IL-10的Tr1細(xì)胞，且與癥狀改善相關(guān)。Lou等[6]關(guān)于變應(yīng)性鼻炎患兒ASIT的治療研究也顯示，外周血Tr1細(xì)胞的上調(diào)在ASIT中起了重要作用，提示Tr1細(xì)胞可能是變應(yīng)性鼻炎ASIT成功的有效指標(biāo)，但并未發(fā)現(xiàn)ASIT后患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞增多。Tsai等[7]的研究顯示，經(jīng)過(guò)1年屋塵螨ASIT治療的患者其Treg細(xì)胞水平顯著高于未進(jìn)行ASIT的對(duì)照組，且NF-κB表達(dá)的下調(diào)也更甚于對(duì)照組。目前，關(guān)于nTreg細(xì)胞在ASIT中的作用仍無(wú)一致的看法，這可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、采集標(biāo)本部位有關(guān)。Treg細(xì)胞可以在DCs周圍聚集，阻止DCs成熟并下調(diào)其共刺激分子，以達(dá)到免疫抑制效應(yīng)。 在小鼠實(shí)驗(yàn)中，Treg被證實(shí)可以通過(guò)OX40-OX40L的相互作用抑制肥大細(xì)胞脫顆粒[8]。

輔助性T細(xì)胞

T細(xì)胞的2個(gè)亞群Th1和Th2是在20多年前由Mosmann等首先提出的，關(guān)于Th2與支氣管哮喘的相關(guān)性也被報(bào)道了近20年。二十世紀(jì)末，關(guān)于ASIT作用機(jī)制的觀點(diǎn)是ASIT可以造成Th1Th2平衡紊亂，既由分泌IL-4為主的Th2型轉(zhuǎn)化為分泌γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)為主的Th1型。然而，上述觀點(diǎn)并未得到統(tǒng)一。一些臨床實(shí)驗(yàn)顯示，ASIT后患者Th2反應(yīng)降低，但Th1反應(yīng)并未像預(yù)想的上調(diào)。另外一些研究則發(fā)現(xiàn)，ASIT后患者Th1和Th2反應(yīng)均下降[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到Th1反應(yīng)的存在與臨床癥狀的改善相關(guān)，但也并不是所有研究都有相似結(jié)果。近年來(lái)，免疫偏倚至Th1反應(yīng)型機(jī)制已經(jīng)被Treg細(xì)胞誘導(dǎo)外周T細(xì)胞耐受學(xué)說(shuō)所替代。

IgG4抗體

研究證明，ASIT后患者IgE會(huì)出現(xiàn)短暫上升、再逐漸下降；但也有研究發(fā)現(xiàn)，IgE在ASIT過(guò)程中沒(méi)有任何改變，且IgE的改變與臨床癥狀改善無(wú)關(guān)。然而，IgEIgG4比例在ASIT后6個(gè)月至3年是顯著下降的。IgEIgG4比例可作為Th2Treg轉(zhuǎn)化的典型代表，其比例的降低意味著Th2優(yōu)勢(shì)向Treg優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化[10]。

與IgE不同，IgG4在ASIT期間是持續(xù)升高的，其水平在停止ASIT治療后仍可維持很長(zhǎng)時(shí)間。IgG4活性強(qiáng)，在IgG亞群中具有特殊的結(jié)構(gòu)和功能，IgG4可通過(guò)一條重鏈和附著的輕鏈進(jìn)行持續(xù)的Fab-臂交換，從而形成“雙特異性”[11]。IgG4與其受體Fcγ受體的親和力低，且不激活補(bǔ)體，可抑制其他同型免疫復(fù)合物，從而在ASIT中扮演重要的抗炎作用。肖曉雄等[12]的研究證明，屋塵螨ASIT后，患者IgG4顯著上升，且增長(zhǎng)水平與治療時(shí)間呈正相關(guān)。但亦有研究證明，IgG水平與臨床癥狀改善并不一致。

一般認(rèn)為，IgG4通過(guò)以下及2種機(jī)制發(fā)揮免疫抑制功能。(1)直接與變應(yīng)原特異性IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合變應(yīng)原。IgG4可在變應(yīng)原達(dá)到效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合IgE之前將其捕獲，從而防止肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞激活，抑制組胺釋放。IgG4也可直接與抗原表位相結(jié)合，導(dǎo)致其與IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合變應(yīng)原，發(fā)揮其“封閉抗體”的功能[13]。ASIT誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG4具有抑制IgE介導(dǎo)反應(yīng)的功能已被廣泛證實(shí)。通過(guò)流式細(xì)胞儀技術(shù)測(cè)定IgE與過(guò)敏原的結(jié)合能力發(fā)現(xiàn)，ASIT誘導(dǎo)的IgG抗體功能的改變可使IgE與過(guò)敏原的結(jié)合力下降，這提示ASIT不僅與IgG的數(shù)量有關(guān)，更與其封閉能力有關(guān)[14]。小鼠模型研究顯示，IgG4的封閉作用是通過(guò)FcγRⅡB介導(dǎo)的[15]。但在1項(xiàng)關(guān)于人的“封閉抗體”研究中發(fā)現(xiàn)，用抗CD23單抗封鎖FcγRⅡB的下游信號(hào)并不能抑制IgG介導(dǎo)的封閉功能，這意味著人類IgG發(fā)揮封閉功能是通過(guò)與IgE競(jìng)爭(zhēng)抗原實(shí)現(xiàn)的，而非小鼠模型的阻斷IgE受體信號(hào)。(2)阻斷IgE的促抗原提呈作用。 van Neerven等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)ASIT的患者血清可以抑制IgE通過(guò)B細(xì)胞的促抗原提呈作用，致使抗原被提成至抗原特異性T細(xì)胞的活性減弱，導(dǎo)致T細(xì)胞擴(kuò)增及釋放細(xì)胞因子減少。

免疫抑制性細(xì)胞因子

白介素-10

目前，關(guān)于ASIT中發(fā)揮抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子的研究最為透徹的是IL-10和TGF-β。IL-10由以Th2、巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞為主的多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的抑制促炎性細(xì)胞因子的作用[17]，是公認(rèn)的介導(dǎo)免疫抑制的細(xì)胞因子。IL-10以同源二聚體的形式發(fā)揮效應(yīng)，可抑制Th細(xì)胞應(yīng)答及其細(xì)胞因子合成、抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力及其細(xì)胞因子的合成，并促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化及抗體產(chǎn)生。IL-10可下調(diào)IgE依賴的肥大細(xì)胞的活性，減少肥大細(xì)胞釋放促炎性因子，下調(diào)嗜酸粒細(xì)胞的功能、活性及存活時(shí)間，抑制Th0和Th2細(xì)胞釋放IL-5。IL-10可通過(guò)抑制CD2、CD28和可誘導(dǎo)性刺激分子共刺激信號(hào)來(lái)抑制針對(duì)不同變應(yīng)原的外周T細(xì)胞擴(kuò)增，并在抑制CD28與下游信號(hào)分子結(jié)合誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能中起重要作用[18]。除了抑制T細(xì)胞擴(kuò)增，IL-10也能通過(guò)抑制共刺激分子和下調(diào)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類分子和下調(diào)抗原提呈細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞和DCs發(fā)揮抑制效應(yīng)，且可抑制大量促炎性因子、趨化因子及其受體的表達(dá)[19]。IL-10在ASIT期間持續(xù)分泌，對(duì)IgG4和IgE的調(diào)節(jié)表現(xiàn)為相反作用，即強(qiáng)烈抑制特異性IgE產(chǎn)生的同時(shí)促進(jìn)IgG4產(chǎn)生，從而降低變應(yīng)性炎性反應(yīng)。由此可見，IL-10在同型轉(zhuǎn)化中也起了重要作用。 另外，IL-10還可促進(jìn)nTreg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達(dá)[20]。致耐受性的DCs誘導(dǎo)Tr1細(xì)胞分化必須通過(guò)依賴IL-10的免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物-4人白細(xì)胞抗原-G途徑[21]。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

TGF-β主要由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，是多功能細(xì)胞因子。有報(bào)道TGF-β與變應(yīng)性哮喘的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[22]。TGF-β在哮喘中的作用十分復(fù)雜，在氣道炎性中，TGF-β1由活化的的嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生并同時(shí)介導(dǎo)這些細(xì)胞因子的抑制作用。有人認(rèn)為，局部TGF-β主要促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，而全身性TGF-β則可能具有抑制炎性反應(yīng)的作用。TGF-β的多功能性表現(xiàn)為可抑制多種類型細(xì)胞生長(zhǎng)，并刺激另一些細(xì)胞的生長(zhǎng)；在不同的培養(yǎng)條件下，TGF-β可對(duì)同一類細(xì)胞即發(fā)揮抑制作用也發(fā)揮刺激作用。TGF-β能拮抗淋巴細(xì)胞反應(yīng)、抑制淋巴細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞成熟、抑制巨噬細(xì)胞激活、抑制促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，并可作為信號(hào)關(guān)閉免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)，因此將其視為免疫抑制性細(xì)胞因子。TGF-β具有強(qiáng)效的調(diào)節(jié)功能，對(duì)CD4+T細(xì)胞的自體耐受具有重要意義。TGF-β對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶使轉(zhuǎn)錄因子Smad3發(fā)生磷酸化，抑制T細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA-3的表達(dá)、抑制Th1和Th2的細(xì)胞分化，導(dǎo)致T細(xì)胞分化時(shí)缺少Th1和Th2細(xì)胞的極化而造成Treg細(xì)胞產(chǎn)生[23]。也可通過(guò)FOXP3途徑誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生[24]。TGF-β對(duì)CD4+CD25+T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增和發(fā)揮免疫抑制功能也是必要的[25]。TGF-β可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4，從而抑制外周T細(xì)胞的激活[26]。TGF-β可調(diào)節(jié)IgE、FcεRⅠ在朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell)表面的表達(dá)，導(dǎo)致抗體同型轉(zhuǎn)化為非炎性IgA抗體[27]。

樹突狀細(xì)胞

DCs是目前已知功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，也是唯一能激活初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)者。同時(shí)，因其具有誘導(dǎo)免疫耐受的潛在能力，DCs在ASIT中扮演著重要角色。在過(guò)去的10余年里，DCs通過(guò)促進(jìn)aTreg細(xì)胞的產(chǎn)生，使其在不同變應(yīng)原引起的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中的重要作用被逐漸認(rèn)識(shí)。

DCs是引發(fā)免疫反應(yīng)還是免疫耐受取決于其成熟階段，致耐受性DCs是半成熟狀態(tài)，表達(dá)MHCⅡ類分子和CD86較多而表達(dá)CD40較少，且缺乏促炎性細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子-α[28]，可誘導(dǎo)高分泌IL-10的aTreg細(xì)胞產(chǎn)生[29]。DCs在IL-2的參與下可通過(guò)抗原依賴或非依賴的互相作用誘導(dǎo)Treg細(xì)胞擴(kuò)增[30]。最近有研究顯示，ASIT可加強(qiáng)已經(jīng)在變應(yīng)性疾病患者中被損害的DC-TLR9介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)屋塵螨過(guò)敏的患者進(jìn)行ASIT，隨后發(fā)現(xiàn)孤立漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)被重建，導(dǎo)致其對(duì)CpG刺激后產(chǎn)生的IFN-γ提升3～5倍[31]?？傊?，外周血DCs數(shù)量和表型的改變與ASIT所致變應(yīng)性炎性反應(yīng)的抑制作用密切相關(guān)。除此之外，最近的研究還顯示，DCs可通過(guò)高表達(dá)色氨酸分解酶吲哚胺2，3-加雙氧酶(IDO)誘導(dǎo)aTreg細(xì)胞產(chǎn)生[32]。表達(dá)IDO的DCs可在體外抑制T細(xì)胞的擴(kuò)增，在體內(nèi)促進(jìn)免疫耐受。而IDO在免疫耐受中的作用是通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4，也可能通過(guò)消耗色氨酸或其代謝產(chǎn)物而直接抑制T細(xì)胞擴(kuò)增[33]。

ASIT對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的影響

ASIT可有效調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的閾值，降低IgE介導(dǎo)的組胺釋放[34]。ASIT也可降低募集至炎性部位的活化嗜酸粒細(xì)胞，降低嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放的嗜酸性陽(yáng)離子蛋白和其它趨化因子，從而降低氣道反應(yīng)性，使臨床癥狀得以改善。有研究發(fā)現(xiàn)，在ASIT的過(guò)程中，炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)(如組胺)雖有減少，但并未停止釋放。然而，對(duì)昆蟲毒液過(guò)敏的個(gè)體在被叮咬后不會(huì)再次出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)則歸因于致耐受性組胺受體。目前，已發(fā)現(xiàn)了4種組胺受體，其中組胺受體2——HR2通過(guò)耦合腺苷酸環(huán)化酶和磷酸肌酸第二信使發(fā)揮致耐受作用[35]。

結(jié)　　語(yǔ)

ASIT可能是目前針對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病最有效的方法，其作用機(jī)制主要是通過(guò)阻礙DCs成熟，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，釋放大量免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體同型轉(zhuǎn)化為IgG4，IgG4通過(guò)其“封閉抗體”能力及抑制IgE促抗原提呈功能，抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞)表面IgE高親和力受體FcεRⅠ結(jié)合，抑制效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒，減少炎性介質(zhì)的釋放，從而達(dá)到緩解臨床癥狀的效果。然而，關(guān)于ASIT的作用機(jī)制仍有許多未被闡明，且不同變應(yīng)原疫苗及佐劑、不同給藥方式都會(huì)使ASIT的效果不同。ASIT作用機(jī)制的明確將會(huì)給治療帶來(lái)新的策略，這需要更多臨床及實(shí)驗(yàn)室研究去探討。

[1]WHO. Position paper allergen immunotherapy：therapeutic vaccines for allergic diseases[J]. Allergy，1998， Suppl：1-42.

[2]李靖，孔維佳，林江濤，等. 中國(guó)特異性免疫治療的臨床實(shí)踐專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志， 2012， 35：163-166.

[3]Hori S， Nomura T， Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor FOXP3[J]. Science， 2003， 299：1057-1061.

[4]Fehervari Z， Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+regulatory T cells[J]. Curr Opin Immunol， 2004， 16：203-208.

[5]Radulovic S， Jacobson MR， Durham SR， et al. Nouri-Aria. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+CD25+cells in the nasal mucosa[J]. J Allergy Clin Immunol， 2008，121：1467-1472.

[6]Lou W， Wang CS， Wang Y， et al. Responses of CD4+CD25+Foxp3+and IL-10-secreting type I T regulatory cells to cluster-specific immunotherapy for allergic rhinitis in children[J]. Pediatr Allergy Immunology， 2012， 23：140-149.

[7]Tsai YG， Chiou YL， Chien JW， et al. Induction of IL-10+CD4+CD25+regulatory T cells with decreased NF-kappaB expression during immunotherapy[J]. Pediatr Allergy Immunol， 2010， 21：166-173.

[8]Gri G， Piconese S， Frossi B et al. CD4+CD25+regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through OX40-OX40L interaction[J]. Immunity， 2008， 29：771-781.

[9]Akdis CA， Akdis M， Blesken T， et al. Epitope-specific T cell tolerance to phospholipase A2 in bee venom immunotherapy and recovery by IL-2 and IL-15 in vitro[J]. J Clin Invest， 1996， 98：1676-1683.

[10] Meiler F， Klunker S， Zimmermann M， et al. Distinct regulation of IgE， IgG4 and IgA by T regulatory cells and Toll-like receptors[J]. Allergy， 2008， 63：1455-1463.

[11] Aalberse RC， Stapel SO， Schuurman J， et al. Immunoglobulin G4： an odd antibody [J]. Experimental Allergy， 2009， 39：469-477.

[12] 肖曉雄，黃東明，崔碧云，等. 屋塵螨脫敏治療對(duì)變應(yīng)性鼻炎及哮喘患者血清粉塵螨特異性IgG4抗體的影響[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志， 2009，3：34-38.

[13] Mothes N， Heinzkill M， Drachenberg KJ， et al. Allergen-specific immunotherapywith a monophosphoryl lipid A-adjuvanted vaccine： reduced seasonally boosted immunoglobulin E production and inhibition of basophil histamine release by therapy-induced blocking antibodies[J]. Clin Exp Allergy， 2003， 33：1198-1208.

[14] Daeron M， Malbec O， Latour S， et al. Regulation of high-affinity IgE receptor-mediated mast cell activation by murine low-affinity IgG receptors[J]. J Clin Invest， 1995， 95：577-585.

[15] Kepley CL， Taghavi S， Mackay G， et al. Co-aggregation of FcgammaRII with FcepsilonRI on human mast cells inhibits antigen-induced secretion and involves SHIP-Grb2-Dok complexes[J]. J Biol Chem， 2004， 279：35139-35149.

[16] van Neerven RJ， Wikborg T， Lund G， et al. Blocking antibodies induced by specific allergy vaccination prevent theactivation of CD41 T cells by inhibiting serum-IgE-facilitated allergen presentation[J]. J Immunol， 1999， 163：2944-2952.

[17] Conti P， Kempuraj D， Kandere K， et al. IL-10， an inflammatoryinhibi tory cytokine， but not always[J ]. Immunol Lett， 2003， 86：123.

[18] Taylor A， Akdis M， Joss A， et al. IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1[J]. J Allergy Clin Immunol， 2007，120：76-83.

[19] Akdis CA， Blesken T， Akdis M， et al. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy[J]. J Clin Invest， 1998，102：98-106.

[20] Karagiannidis C， Akdis M， Holopainen P， et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma[J]. J Allergy Clin Immunol， 2004， 114：1425-1433.

[21] Gregori S， Tomasoni D， Pacciani V， et al. Differentiation of type 1 T regulatory cells (Tr1) by tolerogenic DC-10 requires theIL-10-dependent ILT4HLA-G pathway[J]. Blood， 2010，116：935-944.

[22] Gorelik L， Constant S， Flavell RA. Mechanism of transforming growth factor b-induced inhibition of T helper type 1 differentiation[J]. J Exp Med， 2002， 195：1499-1505.

[23] Gorelik L， Fields PE， Flavell RA. Cutting edge： TGF-b inhibits Th type 2 development through inhibition of GATA-3 expression[J]. J Immunol， 2000， 165：4773.

[24] Chen W， Jin W， Hardegen N， et al. Conversion of peripheral CD4+CD25-naive T cells to CD4+CD25+regulatory T cells by TGF-b induction of transcription factor Foxp3[J]. J Exp Med， 2003， 198：1875-1886.

[25] Huber S， Schramm C， Lehr HA， et al. Cutting edge： TGF-beta signaling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+T cells[J]. J Immunol， 2004，173)：6526-6531.

[26] Oida T， Xu L， Weiner HL， et al. TGF-b-mediated suppression by CD4+CD25+T cells is facilitated by CTLA-4 signaling[J]. J Immunol， 2006， 177：2331-2339.

[27] Lutz MB， Schuler G. Immature， semi-mature and fully mature dendritic cells： which signals induce tolerance or immunity? [J]. Trends Immunol， 2002， 23：445-449.

[28] Jonuleit H， Schmitt E， Steinbrink K， et al. Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells[J]. Trends Immunol， 2001， 22：394-400.

[29] Zou T， Caton AJ， Koretzky GA， et al. Dendritic cells induce regulatory T cell proliferation through antigen-dependent and -independent interactions[J]. J Immunol， 2010， 185：2790-2799.

[30] Tversky JR， Bieneman AP， Chichester KL， et al. Subcutaneous allergen immunotherapy restores human dendritic cell innate immune function[J]. Clin Exp Allergy， 2010， 40：94-102.

[31] Belladonna ML， Grohmann U， Guidetti P， et al. Kynurenine pathway enzymes in dendritic cells initiate tolerogenesis in the absence of functional IDO[J]. J Immunol， 2006， 177：130-137.

[32] Frumento G， Rotondo R， Tonetti M， et al. Tryptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T and natural killer cell proliferation induced by indoleamine 2，3-dioxygenase[J]. J Exp Med， 2002， 196：459-468.

[33] Terness P， Bauer TM， Rose L， et al. Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine2，3-dioxygenase-expressing dendritic cells： mediation of suppression by tryptophan metabolites[J]. J Exp Med， 2002， 196：447-457.

[34] Pierkes M， Bellinghausen I， Hultsch T， et al. Decreased release of histamine and sulfidoleukotrienes by human peripheral blood leukocytes after was Pvenom immunotherapy is partially due to induction of IL-10 and IFNgamma production of T cells[J]. J Allergy Clin Immunol， 1999， 103：326-332.

[35] Meiler F， Zumkehr J， Klunker S， et al. In vivo switch to IL-10-secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure[J]. J Exp Med， 2008， 205：2887-2898.