李　宏，顧建青，譚國林，程　雷，王珮華，張　羅，李添應(yīng)，王德輝，尹　佳#

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

變應(yīng)性鼻炎是全球性的鼻部變態(tài)反應(yīng)性疾病，人群患病率為10%～20%[1]。變應(yīng)性鼻炎是IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)，組胺作為其中最重要的炎性介質(zhì)，在誘發(fā)打噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞等鼻部癥狀時起關(guān)鍵作用。因此，抗組胺藥被推薦為輕度變應(yīng)性鼻炎的首選治療藥物?；A(chǔ)研究顯示，鹽酸奧洛他定做為一種新型第二代H1受體拮抗劑不僅具有抗組胺作用，還能抑制調(diào)節(jié)激活正常T-細(xì)胞表達分泌因子(regulated upon activation normal T-expressed and secreted，RANTES)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放，抑制嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞浸潤[2-3]。本試驗旨在評價抗組胺藥鹽酸奧洛他定治療變應(yīng)性鼻炎的有效性和安全性。

對象和方法

試驗設(shè)計

采用多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照設(shè)計。

研究對象

病例選擇：2007年8月至2008年1月7個研究中心(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院耳鼻喉科、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻喉科、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉科、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科)就診的變應(yīng)性鼻炎患者。凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)、無任何1項排除標(biāo)準(zhǔn)，且自愿參加者均納入試驗。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，男女不限。(2)符合變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。病史：具有打噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢4項癥狀中的3項，季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎常伴有眼癢、結(jié)膜充血、流淚，病程≥1年；鼻腔檢查：鼻黏膜蒼白、水腫、水樣或黏液樣鼻涕，可有程度不等的通氣不暢，眼結(jié)膜充血和水腫等；變應(yīng)原皮膚試驗呈陽性反應(yīng)；并可通過熒光酶聯(lián)免疫反應(yīng)UniCAP方法進行特異性sIgE(≥2級)檢測輔以診斷。(3)癥狀積分中至少有2個鼻部癥狀達到2分及以上。(4)愿意接受治療并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦及未采取有效避孕措施的育齡婦女(視必要進行妊娠檢查)，以及哺乳期婦女。(2)從事危險工作的人員及駕駛員。(3)正在參加其他臨床試驗或在近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗的受試者。(4)非變應(yīng)性鼻炎患者(指未查出變應(yīng)原者)。(5)嚴(yán)重鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻竇炎、肥厚性鼻炎者。(6)正處于哮喘發(fā)作期的患者。(7)器質(zhì)性心臟病或心律失常者，心電圖參數(shù)異常者。(8)肝腎功能異常者。(9)對試驗藥或?qū)φ账幾儜?yīng)者。(10)阿司咪唑停藥時間小于6周，其他抗組胺藥停藥時間小于1周。(11)鼻吸入抗組胺藥停藥時間小于1周。(12)皮質(zhì)激素滴鼻劑或噴鼻劑停藥時間小于1周。(13)系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇停藥時間小于4周。(14)正在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，和(或)正在系統(tǒng)使用咪唑類抗真菌劑。(15)正罹患嚴(yán)重疾病者(如癌癥、心肌梗死等)的患者。(16)需要維持服用精神類安定藥、鎮(zhèn)靜藥的患者。(17)研究者認(rèn)為其他不宜入選的患者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)。(2)入選后未曾用藥者。(3)無任何隨訪記錄者。

試驗用藥

受試藥安慰劑：同受試藥外觀相同，但是不含鹽酸奧洛他定。由協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社提供。批號為0198-A，生產(chǎn)日期為2006年11月21日，有效期為2009年11月20日。

對照藥安慰劑：同對照藥外觀相同，但是不含鹽酸西替利嗪。由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司為此次臨床試驗專門定制。批號為20061101，生產(chǎn)日期為2006年11月10日，有效期為2009年11月9日。

用藥方法

鹽酸奧洛他定組：早飯后服用鹽酸奧洛他定(5 mg)1片+模擬鹽酸西替利嗪安慰劑1片；晚飯后服用鹽酸奧洛他定(5 mg)1片+模擬鹽酸西替利嗪安慰劑1片。

鹽酸西替利嗪組：早飯后服用鹽酸奧洛他定安慰劑1片+鹽酸西替利嗪(10 mg)1片；晚飯后服用鹽酸奧洛他定安慰劑1片+鹽酸西替利嗪安慰劑1片。

兩組均連續(xù)用藥14 d。

療效評估

主要療效指標(biāo)：本試驗采用癥狀積分下降指數(shù)(symptom score reduce index，SSRI)作為療效評定的主要終點指標(biāo)。本藥系H1受體拮抗劑，評價該類藥物療效主要根據(jù)患者癥狀的改善程度。由于入組時患者病情輕重不同，所以評定療效時要參考患者入組時的癥狀積分，根據(jù)用藥前與用藥后癥狀積分之差顯示患者癥狀改善程度，以用藥前與用藥后癥狀積分之差與治療前癥狀積分比值表示癥狀改善幅度。SSRI越大說明療效越顯著。計算公式為SSRI=(治療前積分-治療后積分)治療前積分。癥狀積分按4級評分法記錄受試者噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞情況(表1)，上述4項評分相加即為癥狀積分，試驗期間要求患者每日如實記錄癥狀變化情況，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度進行評分。

表1　變應(yīng)性鼻炎癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1　Symptoms scoring of allergic rhinitis

*1次連續(xù)噴嚏個數(shù)；#每日擤鼻次數(shù)

癥狀積分下降指數(shù)為負(fù)數(shù)時的數(shù)據(jù)處理：當(dāng)中期隨訪和最終隨訪后癥狀積分大于用藥前積分時，下降指數(shù)可能為負(fù)數(shù)，此時記分均為0。負(fù)值的出現(xiàn)往往與疾病自身有關(guān)，并非因藥物所致。在花粉季節(jié)空氣中花粉計數(shù)隨時間和氣象條件變化，如果入組時空氣花粉濃度較低，結(jié)束時花粉濃度陡然上升，藥物應(yīng)用又不能控制癥狀時，可出現(xiàn)此種情況，故將負(fù)值計為0是合理的。

次要療效指標(biāo)：變應(yīng)性鼻炎是一種嚴(yán)重困擾生活質(zhì)量的疾病，除了應(yīng)用癥狀積分的方法評價療效外，還應(yīng)從鼻炎癥狀對生活質(zhì)量影響程度的角度綜合分析，據(jù)此評定出總體療效。為便于進行總體療效評價，將病情分為4級，并將4級繪制成4個階梯(圖1)。總體療效評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后癥狀消失或基本消失(下降2級或2級以上)；良效：癥狀明顯改善(下降1級)；微效：癥狀略有改善；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加劇?？傆行室燥@效加良效之和計算。

安全性評估

記錄治療過程中患者出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種不良事件，說明其程度、持續(xù)時間、是否需要處理及轉(zhuǎn)歸等情況。對所有不良事件與治療藥物的相關(guān)性均按“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”及“不可能有關(guān)”5項進行分析，并將前3種定為藥物不良反應(yīng)。

圖1　病情分級階梯圖Fig 1　Disease grades ladder diagram

測定用藥前后患者的血、尿常規(guī)、肝腎功能等實驗室指標(biāo)，并進行心電圖檢查。

統(tǒng)計學(xué)處理

用SAS V8.2版統(tǒng)計軟件進行分析，所有試驗均采用雙側(cè)檢驗，當(dāng)P≤0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分別描述用藥2周和1周時SSRI的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差，并用t檢驗或wilcoxon秩和檢驗比較兩組有無差別，計算兩組95%可信區(qū)間及兩組之差的95%可信區(qū)間。檢驗假設(shè)為非劣效性假設(shè)，以0.1作為主要評價指標(biāo)SSRI的非劣效界值。分別描述兩組試驗前后病情分級評分分布及總體療效分布，并用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗作兩組比較。安全性分析包括不良事件反應(yīng)例數(shù)及其百分比、實驗室異常例數(shù)及其百分比。用藥后的主要和次要療效指標(biāo)對全分析數(shù)據(jù)集(full analysis set，F(xiàn)AS)進行分析，安全性分析對安全集(safety set，SS)進行分析。

結(jié)　　果

一般資料

7個研究中心共篩選了200例受試者，篩選合格180例。鹽酸奧洛他定組91例，鹽酸西替利嗪組89例。其中173例受試者數(shù)據(jù)進入FAS，鹽酸奧洛他定組87例、鹽酸西替利嗪組86例。7例未進入FAS原因：未服藥(兩組各1例)，違反方案用藥(兩組各1例)，受試者無療效評價數(shù)據(jù)(兩組各1例)，不符合入選標(biāo)準(zhǔn)(鹽酸奧洛他定組1例)。178例數(shù)據(jù)進入SS，其中鹽酸奧洛他定組90例、鹽酸西替利嗪組88例。兩組患者入組年齡、性別、總癥狀積分等均具有可比性(表2)。

療效分析

SSRI：FAS集分析結(jié)果顯示，治療中，鹽酸奧洛他定組及鹽酸西替利嗪組分析例數(shù)(缺失數(shù))分別為85(2)例、83(3)例。鹽酸奧洛他定組癥狀積分下降指數(shù)0.460±0.223，95%可信區(qū)間為(0.412～0.508)，鹽酸西替利嗪組癥狀積分下降指數(shù)0.422±0.281，95%可信區(qū)間為(0.360～0.483)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.329)；兩組間差及95%可信區(qū)間為0.038(-0.039～0.115)。治療后，鹽酸奧洛他定組及鹽酸西替利嗪組分析例數(shù)(缺失數(shù))分別為87(0)例、86(0)例。鹽酸奧洛他定組癥狀積分下降指數(shù)0.597±0.266，95%可信區(qū)間為(0.540～0.654)，鹽酸西替利嗪組癥狀積分下降指數(shù)0.596±0.282，95%可信區(qū)間為(0.536～0.657)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.984)；兩組間差及95%可信區(qū)間為0.001(-0.082～0.083)。

總體療效評價及總有效率：FAS集分析結(jié)果顯示，治療中，兩組在總體療效的顯效、良效、微效、無效的分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.517)；鹽酸奧洛他定組的總有效率及95%可信區(qū)間為70.6%(60.9～80.3)，鹽酸西替利嗪組的總有效率及95%可信區(qū)間為60.2%(49.7～70.8)，兩組間總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.158)。兩組間總有效率差及95%可信區(qū)間為10.3%(-4.0～24.7)(表3)。治療后，兩組在總體療效的顯效、良效、微效、無效的分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.917)。鹽酸奧洛他定組的總有效率及95%可信區(qū)間為79.3%(70.8～87.8)，鹽酸西替利嗪組的總有效率及95%可信區(qū)間為81.4%(73.2～89.6)，兩組間總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.730)，兩組間總有效率差及95%可信區(qū)間為-2.1%(-13.9～9.8)(表4)。

表2　受試者一般資料Table 2　Analysis of clinical basic information

*參考值為0.70 kUAL，檢測對象為全數(shù)據(jù)分析集患者

根據(jù)主要和次要療效指標(biāo)分析結(jié)果，兩組各項療效指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)非劣效性檢驗結(jié)果，證明鹽酸奧洛他定臨床療效非劣效于鹽酸西替利嗪。

安全性評價

所有患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。鹽酸奧洛他定組發(fā)生不良反應(yīng)28例(31.1%)，鹽酸西替利嗪組發(fā)生不良反應(yīng)24例(27.3%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.573)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、鼻干、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常、心電圖異常和出血。兩組均以嗜睡和口干發(fā)生最多，其中鹽酸奧洛他定組出現(xiàn)18例嗜睡(20.0%)和7例口干(7.8%)，鹽酸西替利嗪組出現(xiàn)17例嗜睡(19.3%)和6例口干(6.8%)。有關(guān)出血傾向的不良反應(yīng)，鹽酸奧洛他定組發(fā)生子宮異常出血1例(1.1%)和鼻出血1例(1.1%)，鹽酸西替利嗪組發(fā)生1例痰中帶血(1.1%)(表5)。

討　　論

表3　治療中兩組總體療效評估統(tǒng)計描述(全分析數(shù)據(jù)集)Table 3　Global efficacy of the two groups during treatments (full analysis set)

表4　治療后兩組總體療效評估統(tǒng)計描述(全分析數(shù)據(jù)集)Table 4　Global efficacy of the two groups after treatments (full analysis set)

表5　兩組主要不良反應(yīng)發(fā)生率Table 5　Incidence of adverse drug reactions between two groups　[n(%)]

a丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平分別為72、68、59、62、53 UL；b天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平分別為68、30 UL；cⅠ°房室傳導(dǎo)阻滯1例、T波倒置低平1例；dST段抬高、T波高尖及QRS波呈M型

鹽酸奧洛他定除了具有抑制組胺H1受體的作用外，還具有抑制白三烯、血栓素、血小板活化因子等介質(zhì)產(chǎn)生和釋放的作用[4-6]，對速激肽(tachykinin)釋放和嗜酸粒細(xì)胞浸潤也有抑制作用[7]。在變應(yīng)性鼻炎豚鼠、大鼠模型試驗中，對抗原誘發(fā)的血管通透性增加和鼻塞有抑制作用[8-9]。

第一代H1受體拮抗劑常見不良反應(yīng)有困倦感、口干等。本試驗患者也以上述不良反應(yīng)為主，但程度較輕。以往研究顯示，鹽酸奧洛他定對組胺H1受體選擇性高，通過血腦屏障少[2]。對蕈毒堿M1受體幾乎無親合性[10]。

口服鹽酸奧洛他定后，約30%經(jīng)肝臟代謝，70%通過腎臟以藥物原形排泄。對血清蛋白結(jié)合率和肝藥酶影響較小，藥物相互作用小。本臨床試驗發(fā)現(xiàn)2例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常者及5例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常，所有肝功能異常者停藥后均恢復(fù)。說明鹽酸奧洛他定治療后對肝酶影響程度較輕。

H1受體拮抗劑對心肌的毒性作用受到重視[11]。本研究中，鹽酸奧洛他定組有2例患者出現(xiàn)心電圖異常，鹽酸西替利嗪組有1例患者心電圖異常，患者均無心血管系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀，且停藥后心電圖均恢復(fù)正常。

在本臨床研究中，鹽酸奧洛他定組發(fā)現(xiàn)子宮異常出血1例、鼻出血1例。根據(jù)日本上市前及上市后9620例臨床調(diào)查結(jié)果顯示，與上述病例相似的不良反應(yīng)僅發(fā)現(xiàn)1例(0.01%)，表現(xiàn)為鼻出血。另外，在日本自發(fā)呈報的報告中，有數(shù)例患者出現(xiàn)月經(jīng)異常。鹽酸奧洛他定與異常出血傾向的相互機制還有待進一步研究。

鹽酸奧洛他定能改善變應(yīng)性鼻炎患者噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞等癥狀，其療效與鹽酸西替利嗪相似，較為安全，具有一定的臨床使用價值。

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