■ 楊小浪 董江濤 陳文彬 繆曉青

(作者楊小浪、董江濤、陳文彬、繆曉青單位為福建農(nóng)林大學(xué)蜂學(xué)學(xué)院、蜂療研究所)

蜂毒是蜜蜂工蜂毒腺分泌出來(lái)的一種具有芳香氣味成分復(fù)雜的混合物，主要含有蜂毒肽、蜂毒明肽、肥大細(xì)胞脫粒肽等多肽類；另外還有透明質(zhì)酸酶、磷脂酶A2等50多種活性酶類，以及組織胺、多巴胺等生物活性物質(zhì)。蜂毒中研究較多的是蜂毒肽，它是一種水溶性陽(yáng)離子兩親性細(xì)胞毒肽。蜂毒肽占蜂毒比重的45～50%，是蜂毒中的主要功能物質(zhì)。蜂毒肽呈堿性和正電性，易溶于水，相對(duì)分子質(zhì)量為2800左右，具有消炎、降壓、鎮(zhèn)痛、抑制血小板凝集、抗輻射、抗菌、抗病毒(如抗HSV—l病毒、抗HIV)、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及抗腫瘤等多種藥理活性[1-2]。近年來(lái)研究較多的抗腫瘤、抗艾滋病毒的作用，引起了人們的極大關(guān)注。

近幾年關(guān)于蜂毒肽抗腫瘤作用及其相關(guān)機(jī)理的研究很多。已有研究表明，可以有效地抑制骨肉瘤細(xì)胞、胃癌細(xì)胞SGC一7901、肺癌細(xì)胞NCI—H1299、肝癌細(xì)胞SMMC一7721，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；促進(jìn)IL-2生成、NK細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。因此，蜂毒肽是一個(gè)非常具有應(yīng)用前景的抗腫瘤天然藥物。

但是，其臨床應(yīng)用卻有很多局限，具有溶血活性，致敏反應(yīng)，非特異性，非靶向毒性等可能引起的毒副作用，以及血液中的血清肽酶的裂解，降低其有效的藥理作用等。另外蜂毒肽的獲得還有一定局限性，現(xiàn)有的技術(shù)還難以將蜂毒中有致敏反應(yīng)且與蜂毒肽分子量接近的磷脂酶A2完全去除。基因工程的出現(xiàn)不失為一條有效途徑。通過(guò)基因工程獲得蜂毒肽的方法已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但仍有許多不足之處，距離大規(guī)模生產(chǎn)還有很長(zhǎng)的一段路。

多靶點(diǎn)、多種機(jī)制協(xié)同作用的蜂毒肽

人類社會(huì)利用蜂毒的歷史悠久，同時(shí)人們對(duì)蜂毒和蜂毒肽的研究也在不斷深入。自從1952年Netumar等人用電泳法分離獲得蜂毒肽以來(lái)，關(guān)于蜂毒肽的研究拉開(kāi)了帷幕，很多研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽對(duì)體內(nèi)外多種腫瘤細(xì)胞都有殺傷作用。1972年，Habermant報(bào)道1μmol/L的蜂毒肽就能阻止腫瘤細(xì)胞增殖但卻不抑制正常細(xì)胞的生長(zhǎng)與克隆率。1996年，Arora通過(guò)對(duì)正常大鼠肝細(xì)胞與大鼠肝癌細(xì)胞抗缺氧損傷能力的實(shí)驗(yàn)對(duì)比，證實(shí)蜂毒肽激活磷脂酶A2(PLA2)能夠解除肝癌細(xì)胞對(duì)缺氧的抵抗。DUnn等將來(lái)自于鼠抗人骨髓瘤細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞表面特異蛋白的抗體SCFV基因同蜂毒肽基因相融合，構(gòu)建了能殺腫瘤細(xì)胞的抗毒素基因，大腸桿菌中融合基因并表達(dá)，精制的抗毒素顯示了體外殺死腫瘤細(xì)胞的效能。國(guó)內(nèi)外關(guān)于蜂毒肽抗腫瘤作用研究比較多，認(rèn)為其抗腫瘤作用是一個(gè)多靶點(diǎn)、多種機(jī)制協(xié)同作用的結(jié)果，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制細(xì)胞周期、抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫力等相關(guān)機(jī)制各類文獻(xiàn)均有報(bào)道。

在細(xì)胞外就可破壞腫瘤細(xì)胞的毒性

蜂毒肽是陽(yáng)離子兩親性多肽，而兩親性是膜結(jié)合肽和膜蛋白跨膜螺旋的基礎(chǔ)，所以具有膜活性，能直接對(duì)細(xì)胞的磷脂膜起溶解作用，破壞細(xì)胞膜而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因此它不用進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞外即可顯示出其破壞腫瘤細(xì)胞的毒性。蜂毒肽與膜作用時(shí)，隨著時(shí)間的變化、四聚體衰變?yōu)榉€(wěn)定的三聚體和單體。這個(gè)持續(xù)的構(gòu)型變化將伴隨著含水孔的橫向擴(kuò)張，主要由α一螺旋之間的靜電排斥造成孔增加，因此細(xì)胞裂解。

1999年，Kubo等用5種細(xì)胞毒的測(cè)定方法對(duì)蜂毒肽與嗜酸性粒細(xì)胞的主要堿性蛋白進(jìn)行比較，結(jié)果證實(shí)蜂毒肽能插入K562細(xì)胞的胞膜中進(jìn)而形成孔道，引起Ca2+內(nèi)流使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，細(xì)胞裂解，最后導(dǎo)致在lh內(nèi)蜂毒肽對(duì)實(shí)驗(yàn)的白血病細(xì)胞均具殺傷效果。2008年，Van den Bogaart G等關(guān)于蜂毒肽對(duì)細(xì)胞膜的鉆孔機(jī)理的研究，提出了蜂毒肽對(duì)兩親性磷脂體組成的細(xì)胞膜同時(shí)存在著兩種作用模式：鍵合和鉆孔，而且這兩種模式互相競(jìng)爭(zhēng)。這個(gè)與Kourie JI和Trinh LB提出的毯式和穿孔模型相吻合，蜂毒肽能直接作用于細(xì)胞磷脂膜使之裂解，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育。鍵合模式中蜂毒肽分子與細(xì)胞膜表面平行，鉆孔模式中蜂毒肽分子則垂直插入到細(xì)胞膜表面內(nèi)。并提出了一種蜂毒肽分子對(duì)細(xì)胞膜鉆孔的兩步模型：低濃度時(shí)平行鍵合，高濃度時(shí)轉(zhuǎn)向垂直朝向(A、B中的2)，引起鉆孔。但從乎行狀態(tài)轉(zhuǎn)向垂直狀態(tài)很難被理解，因?yàn)?5價(jià)中性pH值蜂毒肽分子和磷脂體首基團(tuán)有強(qiáng)烈的相互作用，轉(zhuǎn)變的能量很高。

另外，研究發(fā)現(xiàn)蜂毒肽會(huì)以同樣的方式作用于細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的膜，如蜂毒肽滲透線粒體膜，并使其腫脹，進(jìn)一步釋放細(xì)胞色素C和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)蜂毒素使細(xì)胞線粒體膜溶解，使細(xì)胞的正常呼吸受到抑制，因而腫瘤組織氧化磷酸化的過(guò)程受到抑制，氧化功能被破壞，導(dǎo)致腫瘤組織生長(zhǎng)抑制。

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞凋亡受阻有關(guān)

細(xì)胞凋亡(Apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death，PCD)，是細(xì)胞的一種不同于壞死的死亡方式，是細(xì)胞由基因控制的一種生理性死亡，同細(xì)胞的增殖、分化一樣，是由基因控制的主動(dòng)的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅是細(xì)胞增殖和分化異常的結(jié)果，也與細(xì)胞凋亡受阻有關(guān)。

近幾年來(lái)，有關(guān)蜂毒及蜂毒肽抗腫瘤的機(jī)制研究取得新的進(jìn)展，眾多研究發(fā)現(xiàn)蜂毒及蜂毒肽的抗腫瘤生物活性是通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的，而誘導(dǎo)凋亡又是通過(guò)誘導(dǎo)相關(guān)凋亡基因和蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)，如通過(guò)Caspases途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、Bcl-2和BaX的蛋白表達(dá)。2001年，黃雪強(qiáng)等通過(guò)人白血病細(xì)胞觀察蜂毒肽促凋亡的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)白血病細(xì)胞5 mg／mL蜂毒肽作用4 h與4μg／mL蜂毒肽作用24h都可見(jiàn)典型凋亡特征，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡同bcl-2基因表達(dá)顯著下降相關(guān)。2004年，Ahn等報(bào)道，蜂毒素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡與增加Bax蛋白表達(dá)、激活半胱氨酸蛋白酶有關(guān)。2007年，張晨等研究顯示蜂毒素可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞BEL-7402線粒體膜蛋白7A6的表達(dá)和凋亡相關(guān)基因產(chǎn)物Fas及其配體FasL信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。2012年王怡蘋(píng)等認(rèn)為蜂毒素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞系SGC-790l細(xì)胞凋亡的機(jī)制與調(diào)節(jié)p53、BaX和Bcl-2等相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。可以看出蜂毒肽誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與其調(diào)節(jié)相關(guān)基因及蛋白的表達(dá)有關(guān)。

另外有研究顯示通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)、影響細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)以及影響細(xì)胞周期從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)方面，如對(duì)凋亡誘導(dǎo)劑Ca2+的影響和誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺合成(神經(jīng)酰胺是一種新的細(xì)胞內(nèi)第二信使，具有激活蛋白激酶、調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化和影響磷脂酶A2(PLA2)活性等多種生物學(xué)功能，而且神經(jīng)酰胺被認(rèn)為是引起細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的有效誘導(dǎo)劑)。影響細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)方面，Hao等在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MAPK通路中的FRK、P38、JNK的表達(dá)受到蜂毒肽的影響。Wang等報(bào)道蜂毒肽能夠通過(guò)活化CaMKII-TAK1-JNK／p38途徑，同時(shí)抑制IKKNF-KB途徑誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡，并且能夠通過(guò)此方式增強(qiáng)HCC細(xì)胞對(duì)凋亡誘導(dǎo)劑TRAIL的敏感性。蜂毒肽作用于細(xì)胞膜后觸發(fā)了PI3K—Akt和MARK—ERK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而引起Caspase家族和bcl-2家族的變化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。影響細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面，張晨等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明蜂毒素通過(guò)減少PCNA陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)、影響細(xì)胞周期的比率來(lái)抑制肝癌細(xì)胞SMMC7721的生長(zhǎng)、增殖。李玉梅等亦證明蜂毒素可減少骨肉瘤U20S細(xì)胞的PCNA陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)，干擾腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期、阻止S期細(xì)胞進(jìn)入G2／M期，造成S期細(xì)胞的聚集，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

直接作用于機(jī)體免疫抑制腫瘤血管生成

國(guó)內(nèi)外有研究報(bào)道，蜂毒肽可能通過(guò)參與免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。王秋波等的研究表明，蜂療后機(jī)體血漿及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2含量明顯增高，而IL-4含量無(wú)明顯變化，同時(shí)血漿中的IgG、IgA、IgM，C3的量在蜂療前后無(wú)明顯變化，證實(shí)了蜂毒肽對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)有直接作用，蜂毒肽通過(guò)增強(qiáng)THl細(xì)胞功能，對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能起正向調(diào)節(jié)作用。宋長(zhǎng)城等認(rèn)為下調(diào)VEGF和bFGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌血管生成可能是其抗腫瘤作用的重要機(jī)理之一。高啟龍等在蜂毒素對(duì)骨肉瘤UMR-106細(xì)胞裸鼠移植瘤血管生成影響的試驗(yàn)中證明，蜂毒素治療組VEGF、HIF-1α蛋白陽(yáng)性表達(dá)率均有所降低，同時(shí)檢測(cè)到CDl05陽(yáng)性率明顯降低，表明新生血管數(shù)目明顯減少。亦有實(shí)驗(yàn)證明，蜂毒素可顯著抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成，并且呈現(xiàn)濃度依賴關(guān)系。

減毒增效研究

由于蜂毒肽具有破壞細(xì)胞膜、溶血活性、致敏反應(yīng)的毒副作用，以及存在易被血液中的血清肽酶的裂解而降低其藥效的問(wèn)題，限制了蜂毒或蜂毒肽的臨床應(yīng)用。另外其為水溶性多肽，通過(guò)口服給藥會(huì)破壞其活性。為了解決這一系列問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的減毒增效研究。

化學(xué)或基因重組的蜂毒肽優(yōu)化

針對(duì)蜂毒肽較差的藥代動(dòng)力學(xué)和非靶向毒性，一些科學(xué)家通過(guò)化學(xué)或基因重組方法改變蜂毒肽的結(jié)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。1993年，Baker等通過(guò)化學(xué)方法改性陽(yáng)離子兩親性多肽-Melittin，以改善其在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和降低毒性。Melittin由于自身存在的L-amino acids，易于被肽酶水解，這限制了蜂毒肽在血液中的半衰期，并減少了它們的口服生物利用度。因此用D-amino acids或含有不同側(cè)鏈的非天然氨基酸部分或全部取代L-amino acids，但不影響其抗腫瘤效應(yīng)。另外，通過(guò)與靶向肽共軛鏈接，達(dá)到靶向組織或靶向細(xì)胞，以改變其較差的藥代動(dòng)力學(xué)和非靶向毒性，如蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，整合素受體配體和5個(gè)氨基酸的線性長(zhǎng)肽CREKA均能選擇性地識(shí)別腫瘤血管和基質(zhì)中的凝結(jié)血漿蛋白類。

通過(guò)載體介導(dǎo)重組基因編碼蛋白，導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，可以避免其較差的藥代動(dòng)力學(xué)和非靶向毒性。1996年，Dunn領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對(duì)蜂毒肽抗癌作用進(jìn)行了研究，通過(guò)融合基因編碼并在大腸桿菌中進(jìn)行表達(dá)，得到由一個(gè)肽鏈接器將蜂毒肽與scFV抗體片段結(jié)合的具有靶向腫瘤細(xì)胞的蜂毒肽(scFv-mel)，其解決了蜂毒肽的非特異性毒性，同時(shí)增加了其靶向性和抗腫瘤活性。在此基礎(chǔ)上研發(fā)出的以蜂毒肽為“彈頭”的抗毒素，對(duì)前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等都具很好的療效。2008年，姬聰慧以Melittin為毒性部分，RGD(精一甘一天冬氨酸三肽)為靶向部分，通過(guò)基因重組融合表達(dá)，構(gòu)建了膜毒性免疫毒素RGD—Mel，在體外表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性。

與傳統(tǒng)抑癌藥物結(jié)合帶來(lái)的療效

常見(jiàn)的化療藥物有很強(qiáng)的非靶向毒副作用和產(chǎn)生耐藥性，因此有科學(xué)家嘗試通過(guò)傳統(tǒng)抗癌化療藥物與具有膜活性的陽(yáng)離子兩親性細(xì)胞毒肽結(jié)合達(dá)到降低各自使用劑量，既能增加抗腫瘤效果和降低毒副作用，同時(shí)避免耐藥性問(wèn)題。與蜂毒肽類似的陽(yáng)離子兩親性肽如天蠶素抗菌肽與抗癌藥物氟尿嘧啶及S一阿糖胞苷、蛙皮素類似物與順鉑、阿霉素和依托泊苷協(xié)同作用都顯示了增強(qiáng)抗腫瘤作用和減少或避免耐藥性問(wèn)題。

2006年，王居祥等報(bào)道，將蜂毒注射液與化療相結(jié)合，觀察患者近期客觀療效、臨床證候改善情況和對(duì)生活質(zhì)量的影響，結(jié)果在改善臨床證候方面，聯(lián)合治療組的作用優(yōu)于單純化療組與蜂毒注射液組。

應(yīng)用微納米藥物傳遞系統(tǒng)

2001年，凌昌全等報(bào)道，將蜂毒素——泊洛沙姆407緩釋劑注入H22荷瘤小鼠瘤體內(nèi)，結(jié)果證明蜂毒素緩釋制劑的毒性明顯低于單純蜂毒素，且治療后平均生存期明顯延長(zhǎng)，綜合療效優(yōu)于單純蜂毒素組。表明蜂毒素的緩慢釋放延長(zhǎng)了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)減輕了蜂毒素對(duì)機(jī)體的毒性，表現(xiàn)出明顯的減毒增效作用。

2004年，李琦等報(bào)道，采用改良的復(fù)乳-液中干燥法制備蜂毒素——聚乳酸羥乙酸微球，介入治療大鼠移植性肝癌，藥物在腫瘤局部緩慢釋放，局部藥物濃度高，全身濃度低，蜂毒素微球在抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤大鼠生存時(shí)間方面明顯優(yōu)于蜂毒素和空白微球，起到了很好的減毒增效作用，但其使用的是肝動(dòng)脈插管法給藥，需要剖腹。

2008年，蘇永華等制備蜂毒素磁性納米制劑并作用于小鼠H22移植腫瘤，結(jié)果顯示蜂毒素磁性納米制劑對(duì)小鼠肝癌皮下瘤模型有明顯的抗腫瘤作用。2011年，代坤坤等報(bào)道以全氟碳為納米核心，通過(guò)高壓均質(zhì)法制備蜂毒素納米囊，用于蜂毒肽減毒增效抗腫瘤研究。2011年，鐘鐵誠(chéng)等報(bào)道了，制備載有蜂毒素的磷酸鈣納米粒用于體外抑瘤活性的研究，其釋放行為具有酸敏性特點(diǎn)，緩釋作用提高了抑瘤活性。

另外，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Wickkline SA等相關(guān)課題組近幾年做了以蜂毒肽為代表的陽(yáng)離子兩親性肽(Cytolytic peptides)減毒增效的一系列研究。該課題組制備的非靶向和整合素αvβ3靶向的全氟化碳納米粒子裝載蜂毒肽(melittin NP and αvβ3-targeted melittin NP)與單純蜂毒肽相比，明顯的降低了其對(duì)小鼠體內(nèi)血細(xì)胞的溶血作用，延長(zhǎng)了在血液中的循環(huán)時(shí)間，同時(shí)避免蜂毒肽被降解和非靶向副作用，增加了傳遞到腫瘤細(xì)胞的濃度和增強(qiáng)了抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

在此基礎(chǔ)上他們還發(fā)明了一種兩親性肽鏈接器，該鏈接器本身是一個(gè)被截?cái)嗳笔Р糠职被┒说姆涠倦钠?VLTTGLPALISWIKRKRQQ-ggVHPKQHR)，其保留膜結(jié)合性，但不具有溶解細(xì)胞性，可快速將anti-VCAM靶向肽段(靶向血管細(xì)胞粘附因子)連接到全氟化碳納米粒子(單層脂質(zhì)傳遞系統(tǒng))和脂質(zhì)體(雙層脂質(zhì)傳遞系統(tǒng))藥物載體表面，靶向新生血管或癌細(xì)胞，用于針對(duì)特定病理的人或特定病例階段靈活和個(gè)性化定制藥物運(yùn)輸系統(tǒng)。

進(jìn)一步研究和完善早日造福人類

根據(jù)研究蜂毒肽雖有抗腫瘤作用，但對(duì)于具體的抗腫瘤機(jī)制還沒(méi)有一個(gè)定論。蜂毒肽本身具相對(duì)分子質(zhì)量小、結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，沒(méi)有現(xiàn)今的一些抗癌藥物毒副作用強(qiáng)，且不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，為低毒或無(wú)毒副作用的抗腫瘤新藥研發(fā)提供了有利的條件。另一方面，其仍存在的毒副作用和較差的藥代動(dòng)力學(xué)阻礙了其抗腫瘤臨床應(yīng)用的開(kāi)展，為了改善藥代動(dòng)力學(xué)性能，降低其毒副作用，科學(xué)家們都進(jìn)行了相關(guān)嘗試。

通過(guò)化學(xué)或基因重組的方法改變蜂毒肽的結(jié)構(gòu)、與其他化療藥物相結(jié)合和應(yīng)用各種新型的微納米藥物運(yùn)輸系統(tǒng)靶向腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到減毒增效和減少或避免產(chǎn)生耐藥性。這些嘗試較傳統(tǒng)的化療治療癌癥有了一定的進(jìn)步性，但目前很多局限于細(xì)胞水平或在鼠體內(nèi)進(jìn)行研究。雖然研究顯示在改善藥代動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)在血液中的半衰期，降低其非靶向性毒副作用，增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)，都取得了很好的效果。但蜂毒肽及藥物傳遞體系在其他活體體內(nèi)包括人體內(nèi)的作用，如藥代動(dòng)力學(xué)，生物相容性，可降解性，是否有潛在的毒副作用等方面需要進(jìn)一步的研究和完善，以期早日造福人類。另外，通過(guò)基因重組的方式獲得具有靶向性的改性蜂毒肽或結(jié)合基因治療，以此降低蜂毒肽的溶血作用和非靶向毒性，同時(shí)避免耐藥性問(wèn)題，仍然是未來(lái)研究蜂毒肽抗腫瘤很好的方向。

[1] 楊文超.蜂毒肽的分離純化及其抗輻射作用機(jī)理研究[D].福建農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文 2007.

[2] 張麗娟.蜂毒肽分離純化與體內(nèi)外抗HSV-1病毒作用的研究[D].福建農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文，2010.