倪嘉延 許林鋒 陳耀庭 孫宏亮 譚綺尹 胡仁美

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一。綜合介入治療現(xiàn)已成為不能手術(shù)肝癌患者的重要治療手段，與以往單一介入療法相比較，可明顯改善肝癌患者的預(yù)后，延長患者的生存期［1-2］。本研究旨在探討影響TACE序貫聯(lián)合PMCT治療原發(fā)性肝癌預(yù)后的主要因素，便于對患者的病情有更為科學(xué)的分析，對制定個(gè)體化的治療方案及判斷預(yù)后具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年1月至2010年12月間，在我科接受TACE序貫聯(lián)合PMCT治療的97例原發(fā)性肝癌患者。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年9月“第十三屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議”肝癌診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 1）明確診斷為原發(fā)性肝癌；2）肝癌巴塞羅那分期（BCLC）為A、B或C期［3］；3）肝臟功能為Child-Pugh A或B級；4）不適合手術(shù)治療；5）只接受過本研究涉及的介入治療。

1.2.3 主要治療設(shè)備及材料 飛利浦INTERGRIS V3000大C臂數(shù)字減影血管造影X光機(jī)；南京億高公司ECO-100型水冷微波治療儀；西門子64排多層螺旋CT機(jī)；單極微波天線（18 G）；常規(guī)介入器械、栓塞劑及化療藥。

1.2.4 治療方法TACE治療 采用Seldinger穿刺技術(shù)，通過選擇性或超選擇性插管，緩慢注射化療藥物和碘化油的混合劑對腫瘤血管進(jìn)行栓塞，根據(jù)情況加用明膠海綿顆粒強(qiáng)化栓塞。對合并有動靜（門）脈瘺患者，瘺口采用明膠海綿顆?；蛎髂z海綿條栓塞。PMCT治療：PMCT治療在TACE后2～4周進(jìn)行。CT引導(dǎo)定位，局部麻醉，穿刺定位成功后，引入微波天線。視情況采用單個(gè)微波天線或兩個(gè)微波天線、針對一個(gè)消融區(qū)域或多個(gè)消融區(qū)域、單次或分次治療。

1.2.5 隨訪 所有納入病例均通過門診或電話咨詢隨訪，以生存時(shí)間作為判斷TACE序貫聯(lián)合PMCT術(shù)后遠(yuǎn)期療效的主要標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 17.0軟件，對各變量進(jìn)行單因素分析，再用多因素Cox逐步回歸分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算累計(jì)生存率，Log Rank檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，繪制生存率曲線。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 累積生存率

研究截止時(shí)隨訪時(shí)間為85個(gè)月。本組病例死亡86例，終檢11例。 1、2、3、5年的累積生存率分別為68.2%、43.2%、28.8%、13.4%。中位生存時(shí)間為19.5個(gè)月，患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 97例肝癌患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure1 Kaplan-Meier survival curve for the 97 patients

2.2 單因素分析

與預(yù)后有關(guān)的變量有腫瘤大小、肝癌臨床分期（BCLC）、Child-Pugh分級、門脈癌栓、動靜脈瘺、PMCT治療次數(shù)及體力狀況（ECOG評分）預(yù)后相關(guān)因素與中位生存時(shí)間見表1。

表1 納入研究病例基本特征及結(jié)果Table1 Baseline and case study results

2.3 多因素分析

將以上7項(xiàng)指標(biāo)引入Cox逐步回歸分析模型，得到與預(yù)后相關(guān)的有顯著意義的因素變量的參數(shù)為腫瘤大小、BCLC分期、門脈癌栓、PMCT治療次數(shù)及ECOG評分（表2）。

2.4 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛。發(fā)熱患者體溫一般在37.5～38.5℃，腹痛多為上腹部及肝區(qū)疼痛，在3～7 d內(nèi)經(jīng)過對癥處理后能夠緩解。

表2 Cox逐步回歸分析結(jié)果Table2 Results of multivariate analysis using stepwise Cox regression

3 討論

3.1 肝癌臨床分期和肝功能分級與預(yù)后

肝癌巴塞羅那（BCLC）臨床分期是惟一的一個(gè)綜合考慮了腫瘤情況、肝功能和患者體力情況的分期系統(tǒng)。該分期標(biāo)準(zhǔn)通過患者的不同病程來確定肝癌的治療，對肝癌的臨床治療有較好的指導(dǎo)意義［4］。對肝功能評估，目前臨床上多采用Child-Pugh分級作為標(biāo)準(zhǔn)。肝功能儲備是肝癌的獨(dú)立預(yù)后因素，與患者預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示臨床分期等級越高、Child-Pugh分級越差，患者的遠(yuǎn)期生存時(shí)間越短、生存率越低。由此可見，BCLC分期和Child-Pugh分級為肝癌患者預(yù)后的重要影響因素，與以往學(xué)者研究的結(jié)論相一致［5］。

3.2 腫瘤大小與預(yù)后

無論是手術(shù)，還是非手術(shù)方法治療原發(fā)性肝癌，小肝癌患者的預(yù)后都明顯好于大肝癌患者，Arii等［6］報(bào)道單發(fā)腫瘤＜2 cm的Ⅲ期患者5年生存率為71.5%，而2～5 cm 者為42.8%。Liang等［7］報(bào)告PMCT治療228例小肝癌，其1和3年生存率分別高達(dá)92%和72%，而PMCT治療大肝癌的1和2年生存率卻分別為62.29%和42.86%［8］。腫瘤的大小同樣對TACE治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后有著重要的影響，商春雨等［9］對120例接受單獨(dú)TACE治療的原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析得出，隨著腫瘤的增大患者的中位生存時(shí)間依次縮短。本研究中，小肝癌、結(jié)節(jié)型、塊狀型、巨塊型肝癌患者的中位生存時(shí)間亦呈逐漸縮短趨勢。提示，大肝癌為接受TACE聯(lián)合PMCT治療患者預(yù)后的危險(xiǎn)性因素。

3.3 門脈癌栓和動靜脈瘺與預(yù)后

門靜脈癌栓形成后，肝癌組織極易發(fā)生肝內(nèi)擴(kuò)散和肝外轉(zhuǎn)移，癌栓增大阻塞門靜脈時(shí)，可導(dǎo)致門脈高壓，進(jìn)一步損傷肝功能。門脈癌栓常常伴發(fā)肝動脈-門靜脈瘺，后者會升高門靜脈壓，減少肝組織的有效灌注，對肝癌患者的預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。有學(xué)者認(rèn)為動靜脈瘺是影響肝癌預(yù)后的因素［10］。肝動脈-靜脈瘺常導(dǎo)致肝靜脈癌栓形成，后者侵犯到下腔靜脈還可以引起布-加氏綜合征，嚴(yán)重影響肝癌患者的預(yù)后。本研究中，伴有門脈主干及門脈分支癌栓肝癌患者的遠(yuǎn)期生存時(shí)間，較無門脈癌栓的肝癌患者明顯縮短。提示，門脈癌栓以及動靜脈瘺是肝癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)性因素，與多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)論相一致。

3.4 PMCT治療次數(shù)與預(yù)后

TACE是目前不可切除肝癌治療最常用的診療技術(shù)，但是其遠(yuǎn)期療效并不理想，TACE栓塞治療的腫瘤完全壞死率僅為10%～20%［11-12］。然而，由于TACE術(shù)后肝動脈結(jié)構(gòu)的改變和微小新生血管側(cè)枝循環(huán)的生成，難以對腫瘤供血動脈多次實(shí)施選擇性插管栓塞治療。序貫聯(lián)合PMCT治療可以直接作用于肝內(nèi)殘留或新生病灶，提高局部殘留或復(fù)發(fā)瘤組織的壞死率，最大程度上減少瘤組織的殘留，避免了腫瘤復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的發(fā)生，克服單獨(dú)應(yīng)用TACE治療腫瘤壞死不徹底的缺陷。與此同時(shí)，多次實(shí)施TACE治療累積的化療及栓塞效應(yīng)會加大對肝臟功能的損害，對患者的預(yù)后造成負(fù)面影響，TACE后序貫應(yīng)用PMCT可以減少TACE的治療次數(shù)，減輕TACE引發(fā)的肝臟損害，在一定程度上起到保護(hù)肝臟功能和改善預(yù)后的作用。

本研究中，接受≥3次PMCT治療肝癌患者的中位生存時(shí)間較僅接受1次PMCT治療或2次PMCT治療肝患者的中位生存時(shí)間顯著延長。提示，在一般情況及肝臟功能允許的情況下，適當(dāng)增加PMCT治療的次數(shù)，可以對腫瘤局部病灶有較好控制、提高腫瘤的壞死率，延長腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存時(shí)間。

3.5 體力狀況（ECOG評分）與預(yù)后

本研究結(jié)果顯示，ECOG評分為0及1分患者的中位生存時(shí)間明顯長于ECOG評分為≥2分的患者。說明體能狀況好的患者，對多次介入治療的承受能力、化療藥物的耐受以及肝臟功能的恢復(fù)都比較好，機(jī)體的免疫力也較體能狀況差的患者高。因此，本研究中肝癌患者的體能狀況越好，其中位生存時(shí)間越長，預(yù)后越好。

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