張 瓊 楊 哲 戴洪海 王 瑜 韓俊慶

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的腫瘤，60%以上的肺癌在診斷時(shí)已是晚期［1］。對(duì)于晚期或不可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌，根據(jù)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因亞型及病理類(lèi)型決定治療方案是目前的趨勢(shì)［2］，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療是晚期肺腺癌的一線化療方案，但EGFR突變狀態(tài)是否會(huì)對(duì)培美曲塞的療效產(chǎn)生影響尚不明確。因此，本文對(duì)40例應(yīng)用培美曲塞治療的晚期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，探討EGFR突變狀態(tài)是否影響培美曲塞的療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

分析病例包括2010年7月至2013年3月在山東省立醫(yī)院治療的晚期肺癌患者，病理組織診斷為肺腺癌且均有可評(píng)價(jià)病灶，至少接受過(guò)1個(gè)周期培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)的一線化療，所有病例PS評(píng)分為0～2分（0分：無(wú)癥狀；1分，有癥狀，但幾乎完全可自由活動(dòng)；2分：有時(shí)臥床，但白天臥床時(shí)間還超過(guò)50%）。符合上述分析要求的43例患者中，2例治療后無(wú)隨訪資料，1例是否放療不詳，所以可分析的病例共40例。中位年齡55.5（36～75）歲；女性15例，男性25例。EGFR突變組22例（55.0%），野生組18例（45.0%）。兩組病例的性別、年齡、分期、是否吸煙、含鉑類(lèi)化療周期數(shù)、大于3周期化療的人數(shù)等基本資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 全組接受培美曲塞單藥化療病例3例，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)兩藥方案化療病例37例，培美曲塞劑量為500 mg/m2d1，順鉑劑量為25 mg/m2d2～4，卡鉑AUC為5 mg/mL d2，21天為1個(gè)化療周期。全組中位化療周期數(shù)為4（1～6）周期，其中EGFR野生型組中位化療周期數(shù)為4（2～6）周期，突變組為3.5（1～6）周期。

1.2.2 EGFR基因檢測(cè) 獲取冰凍或石蠟病理組織切片，在治療前或治療過(guò)程中經(jīng)益善生物技術(shù)公司采用突變富集液相芯片（mutant-enriched liquid chip，MEL）技術(shù)［3］進(jìn)行EGFR外顯子18、19、20、21基因突變情況檢測(cè)。共22例存在EGFR外顯子突變，其中EGFR外顯子18突變2例，均為G719A型；EGFR外顯子19突變8例，均為delE746-A750型；EGFR外顯子21突變11例，均為L(zhǎng)858R型；EGFR外顯子19和21雙突變1例，為delE746-A750型和L858R型；無(wú)EGFR外顯子20突變者。

表1 晚期肺腺癌患者一般資料Table1 Clinical data of patients with advanced lung adenocarcinoma

1.2.3 療效評(píng)價(jià)方法 按照RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。療效分為完全緩解（complete remission CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。本研究觀察的首要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），次要終點(diǎn)為總有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR包括CR+PR，DCR包括CR+PR+SD。PFS是指首次含培美曲塞方案化療至發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或者研究隨訪終止的生存時(shí)間。根據(jù)NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)含培美曲塞化療方案的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組基線特征及療效比較用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，中位PFS生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。至隨訪結(jié)束時(shí)，突變組14例PD（63.6%，14/22），野生組12例PD（66.7%,12/18），共3例患者仍在治療中。

2.2 療效

全組CR為0，PR為37.5%（15/40），DCR為85%（34/40），中位PFS為7.4個(gè)月。突變組22例，ORR 31.8%（7/22），DCR 81.8%（18/22），中位PFS 5.3個(gè)月；野生組18例，ORR 44.4%（8/18），DCR 88.9%（16/18），中位PFS 8.9個(gè)月；兩組比較ORR和DCR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.412；P=0.673），中位PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2、圖1，P=0.046）。

表2 晚期肺腺癌含培美曲塞方案一線化療結(jié)果Table2 Results of pemetrexed-included first-line chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma

圖1 晚期肺腺癌含培美曲塞方案一線化療無(wú)進(jìn)展生存期Figure1 Progression free survival of pemetrexed-included first-line chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，EGFR基因突變組與野生組各不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。全組無(wú)血小板降低病例。其他少見(jiàn)不良反應(yīng)，兩組各1例Ⅲ度骨髓抑制；各1例腎小球?yàn)V過(guò)率輕度降低；突變組1例竇性心動(dòng)過(guò)速，2例輕微心肌缺血；野生組1例Ⅱ度腹瀉。兩組均無(wú)患者因不良反應(yīng)停藥或減量。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 例（%）Table3 Comparison of adverse reactions between two groups

3 討論

近年來(lái)培美曲塞在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的有效率可達(dá)30.6%（264/862），PFS 4.8個(gè)月［4］，較其他化療藥物有明顯優(yōu)勢(shì)。隨著培美曲塞在肺腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，研究者也在不斷地尋找影響培美曲塞療效的分子標(biāo)志物，旨在通過(guò)精確、經(jīng)濟(jì)的預(yù)測(cè)指標(biāo)篩選出能從培美曲塞中獲益最大的人群。目前研究較多的有：培美曲塞作用的靶酶、ALK基因突變狀態(tài)、EGFR基因突變狀態(tài)等。培美曲塞的主要作用靶酶-胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）已經(jīng)被證實(shí)是培美曲塞療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)［5-6］。同時(shí)，多項(xiàng)研究表明ALK基因異位型肺癌患者培美曲塞化療的療效優(yōu)于ALK基因未異位者［5，7，9］。但ALK基因異位對(duì)培美曲塞療效的影響仍需大樣本的研究進(jìn)一步確定，TS酶對(duì)培美曲塞療效的影響雖然確切，但檢測(cè)技術(shù)尚未推廣，所以目前以ALK基因異位和TS酶作為選擇培美曲塞獲益人群的指標(biāo)仍存在較大的局限性。

EGFR基因檢測(cè)逐漸成為肺腺癌的常規(guī)檢查項(xiàng)目。EGFR突變狀態(tài)不同的肺腺癌對(duì)EGFR-TKIs（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors）療效有很大的不同，那么EGFR突變狀態(tài)是否會(huì)對(duì)培美曲塞的療效產(chǎn)生影響？研究者進(jìn)行了相關(guān)研究，Wu等［8］對(duì)晚期肺腺癌患者采用培美曲塞單藥二線及以上治療，EGFR突變組RR和中位PFS均優(yōu)于野生組（12.9%vs.1.6%，P=0.016；中位 PFS 3.9個(gè)月 vs.2.3個(gè)月，P=0.030）；Camidge等［9］對(duì)Ⅳ期 NSCLC（non-small cell lung cancer）患者進(jìn)行含培美曲塞一線及以上化療，EGFR突變組和EGFR、KRAS、ALK（anaplastic lymphoma kinase）均未突變組中位PFS分別為5.5、4個(gè)月。Lee等［7］對(duì)晚期NSCLC患者應(yīng)用培美曲塞單藥二線及以上化療，EGFR突變組和EGFR、ALK均未突變組ORR分別為4.7%（2/43）和16.2%（6/37）、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為1.4個(gè)月和2.9個(gè)月。Okamoto等［10］對(duì)非鱗型NSCLC采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療，結(jié)論：EGFR野生組和突變組患者ORR（36.1%（22/61）vs.37.5%（9/24））相似，但中位PFS野生組較突變組有延長(zhǎng)趨勢(shì)（6.9 vs.5.7個(gè)月）。

本研究總ORR、中位PFS均優(yōu)于Scagliotti等［4］的培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果（37.5%（15/40）vs.30.6%（264/862），7.4個(gè)月vs.4.8個(gè)月），可能與本研究病例均為肺腺癌有關(guān)。本研究野生組較突變組有較好的ORR（44.4%（8/18）vs.31.8%（7/22）；P=0.412）和 DCR（88.9%（16/18）vs.81.8%（18/22）；P=0.673），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；野生組中位PFS優(yōu)于突變組（8.9 vs.5.3個(gè)月；P=0.046）。此結(jié)果與Wu等［8］的采用培美曲塞單藥二線及以上方案治療肺腺癌的研究結(jié)論不一致，而與Okamoto等［10］的培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療非鱗型NSCLC的研究結(jié)論相近，產(chǎn)生這種差異的原因可能有：1）本研究病例均為含培美曲塞一線化療；2）本研究有92.5%（37/40例）病例為培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥化療；3）培美曲塞療效與TS酶低表達(dá)有關(guān)［6］，而WU等［8］報(bào)道化療藥物可能改變患者體內(nèi)的TS酶，從而使本研究與既往采用培美曲塞二線及二線以上化療的研究結(jié)果不一致。此外，Giovannetti等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與EGFR野生型相比，有突變的H1650細(xì)胞株表達(dá)低水平的TS酶，本研究未進(jìn)行TS酶檢測(cè)，無(wú)法判斷本研究EGFR突變組與野生組的療效差別是否與兩組各自的TS酶表達(dá)水平及其差異有關(guān)。Bai等［12］報(bào)道化療可能改變EGFR突變狀態(tài)，本研究化療過(guò)程中患者可能存在EGFR突變狀態(tài)的改變，從而可能使本研究的結(jié)果產(chǎn)生偏倚。本研究為小樣本回顧性研究，尚有待于大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)于EGFR突變型肺腺癌，EGFR-TKIs和培美曲塞化療均對(duì)延長(zhǎng)其生存期有意義［13］，目前臨床證據(jù)［14］顯示讓患者有機(jī)會(huì)接受兩種治療策略，才能使患者獲益最多。但爭(zhēng)議在于該類(lèi)患者首先選擇哪種治療策略。結(jié)合本研究結(jié)果，培美曲塞對(duì)EGFR突變型療效不如野生型理想，因此作者傾向于EGFR突變型肺腺癌一線藥物首選EGFR-TKIs。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)治療EGFR野生型晚期肺腺癌較突變型PFS延長(zhǎng)，ORR、DCR有改善趨勢(shì)。晚期肺腺癌EGFR突變狀態(tài)對(duì)培美曲塞的療效有影響。

1 劉雨桃,郟 博,石元?jiǎng)P,等.2011年非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2012,10(2):124-128.

2 Leighl NB.Treatment paradigms for patients with metastatic non-small-cell lung cancer:first-,second-,and third-line[J].Curr Oncol,2012,19(Suppl 1):S52-S58.

3 Zhang L,Yang H,Zhao Y,et al.Detection of EGFR Somatic Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)Using a Novel Mutant-Enriched Liquidchip(MEL)Technology[J].Curr Drug Metab,2012,13(7):1007-1011.

4 Scagliotti GV,Parikh P,von Pawel J,et al.Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-na?ve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.

5 Lee HY,Ahn HK,Jeong JY,et al.Favorable clinical outcomes of pemetrexed treatment in anaplastic lymphoma kinase positive non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2013,79(1):40-45.

6 Sun JM,Han J,Ahn JS,et al.Significance of thymidylate synthase and thyroid transcription factor 1 expression in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer treated with pemetrexed-based chemotherapy[J].J Thorac Oncol,2011,6(8):1392-1399.

7 Lee JO,Kim TM,Lee SH,et al.Anaplastic lymphoma kinase translocation:a predictive biomarker of pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer[J].Journal of Thoracic Oncology,2011,6(9):1474-1480.

8 Wu SG,Yang CH,Yu CJ,et al.Good response to pemetrexed in patients of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations[J].Lung Cancer,2011,72(3):333-339.

9 Camidge DR,Kono SA,Lu X,et al.Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Rearrangements in Non-small Cell Lung Cancer are Associated with Prolonged Progression-Free Survival on Pemetrexed[J].J Thorac Oncol,2011,6(4):774-780.

10 Okamoto I,Aoe K,Kato T,et al.Pemetrexed and carboplatin followed by pemetrexed maintenance therapy in chemo-na?ve patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer[J].Invest New Drugs,2013,31(5):1395-1396.

11 Giovannetti E,Lemos C,Tekle C,et al.Molecular mechanisms underlying the synergistic interaction of erlotinib,an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,with the multitargeted antifolate pemetrexed in non-small-cell lung cancer cells[J].Mol Pharmacol,2008,73(4):1290-1300.

12 Bai H,Wang Z,Chen K,et al.Influence of chemotherapy on EGFR mutation status among patients with non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(25):3077-3083.

13 吳一龍,孫 燕,廖美琳,等.EGFR突變型肺癌的處理[J].循證醫(yī)學(xué),2011,11(2):65-68.

14 吳國(guó)明.2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療新進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué),2012,24(9):1650-1653.