鄧靖宇

淋巴轉(zhuǎn)移是許多人類惡性腫瘤擴(kuò)散的重要途徑，包括胃癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌等。淋巴轉(zhuǎn)移主要包括淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和系統(tǒng)性播散三個(gè)部分。一旦穿透上皮基底膜和其下方的結(jié)蹄組織層，腫瘤細(xì)胞就可以通過(guò)主動(dòng)運(yùn)動(dòng)進(jìn)入淋巴管或微淋巴管，并由其內(nèi)部淋巴液流向和壓力差到達(dá)各級(jí)淋巴結(jié)中增殖直至破壞整個(gè)淋巴結(jié)。而淋巴結(jié)對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言既是轉(zhuǎn)移必經(jīng)場(chǎng)所，也是一道微弱的自身屏障。胃癌是主要以淋巴轉(zhuǎn)移為主要擴(kuò)散途徑的惡性腫瘤，盡管多數(shù)晚期胃癌患者已經(jīng)出現(xiàn)血源轉(zhuǎn)移。因此，如何正確了解胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床規(guī)律對(duì)胃癌的診治具有顯著地幫助。

1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)

胃癌是一種易于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性疾病，即使對(duì)于黏膜內(nèi)的癌腫而言［1］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是評(píng)價(jià)胃癌患者疾病病程和預(yù)后最為重要的因素之一。總之淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)使得胃癌患者無(wú)論是在生存時(shí)間還是術(shù)后復(fù)發(fā)均處于不利局面。此外，許多學(xué)者報(bào)道部分根治術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后仍然不盡人意［2］。筆者單位對(duì)于既往無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者分析發(fā)現(xiàn)以下重要提示：1）淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移是無(wú)法采用常規(guī)術(shù)后HE染色而確定，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確分期受到一定程度的影響［3］；2）淋巴結(jié)相應(yīng)周?chē)馨凸芪茨芮鍜咄耆珜?dǎo)致其內(nèi)部腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步影響患者預(yù)后；3）跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，清掃范圍的不足可能使之殘留［4］。以上信息目前均可統(tǒng)一稱之為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍則能夠減少或避免隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響［2］。

2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期

上世紀(jì)80年代，日本胃癌研究協(xié)會(huì)制定出基于轉(zhuǎn)移范圍而進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期的方式（N分期）。鑒于胃癌淋巴回流的解剖基礎(chǔ)，N分期顯示出了良好的評(píng)估胃癌病程的效果，并為胃癌根治性外科手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍的制定奠定了理論依據(jù)。但由于在其他國(guó)家和地區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍未能夠達(dá)到日本標(biāo)準(zhǔn)，因而對(duì)于N分期的臨床應(yīng)用一直存有爭(zhēng)議。1997年，國(guó)際抗癌聯(lián)盟提出了基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目制定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期（N分期）得到全球胃癌學(xué)者的一致認(rèn)可，并證實(shí)N分期對(duì)于胃癌患者預(yù)后的評(píng)估準(zhǔn)確性明顯高于日本N分期［5］。N分期已經(jīng)隨著胃癌TNM分期更新至第7版，被認(rèn)為是一種不用考慮淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目的預(yù)后評(píng)估獨(dú)立因素［6］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率被許多研究者認(rèn)為是優(yōu)于N分期評(píng)估患者預(yù)后的新穎淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期方式，但因其具體分期界值無(wú)法取得統(tǒng)一，故使得其臨床應(yīng)用報(bào)道不能取得一致共識(shí)［7］。筆者單位對(duì)于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的研究結(jié)果證實(shí)，相對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目分期改良，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在預(yù)后評(píng)估準(zhǔn)確性無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但卻可以作為N分期的補(bǔ)充［8，9］。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目?jī)?yōu)勢(shì)比值和陰性/陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目比值等新提出的分期方式還有待于多中心大樣本總結(jié)分析明確其臨床適用性［10-11］。

3 淋巴結(jié)清掃的爭(zhēng)論

淋巴回流的解剖學(xué)基礎(chǔ)奠定了淋巴結(jié)清掃范圍是保證手術(shù)質(zhì)量和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目準(zhǔn)確評(píng)估的重要前提。上世紀(jì)六十年代，日本學(xué)者根據(jù)胃周淋巴回流的解剖基礎(chǔ)制定出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站別，并以此為依據(jù)建立了標(biāo)準(zhǔn)胃癌淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍即淋巴結(jié)清掃范圍達(dá)到第二站水平（D2）。早期的臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)約有30%～40%的胃癌患者可出現(xiàn)第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，D2可以延長(zhǎng)這些患者的生存時(shí)間［12］。筆者單位回顧分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素，而腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素［13］。但由于發(fā)病率低、手術(shù)規(guī)范性差和圍手術(shù)管理經(jīng)驗(yàn)欠缺，上世紀(jì)在歐洲荷蘭和英格蘭開(kāi)展的兩項(xiàng)關(guān)于胃癌淋巴結(jié)清掃范圍比較的隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)早期結(jié)果未能證實(shí)D2能夠有助于患者預(yù)后［14-15］。在2004年，關(guān)于荷蘭的隨機(jī)前瞻試驗(yàn)隨訪結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移處于N2（參照第六版TNM分期）期患者而言，在控制術(shù)后并發(fā)癥和病死率后可見(jiàn)D2能夠改善患者預(yù)后［16］。2010年在完成荷蘭隨機(jī)試驗(yàn)15年隨訪工作后發(fā)現(xiàn)，D2不僅能夠降低胃癌患者局部復(fù)發(fā)率還能夠降低患者疾病死亡率，是值得推薦的胃癌癌手術(shù)項(xiàng)目［17］。而在2008年Lustosa等［18］總結(jié)一項(xiàng)臨床Meta分析也表明D2能夠降低胃癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和降低復(fù)發(fā)患者死亡率。

D2能夠有助于胃癌患者預(yù)后主要原因在于潛在性改變患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期。胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與淋巴結(jié)清掃數(shù)目相關(guān)性已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。最新第七版UICC制定的胃癌TNM分期中雖然沒(méi)有明確規(guī)定淋巴結(jié)清掃具體數(shù)目，但N分期中N3b定義明確指出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目不低于16枚。因此，應(yīng)當(dāng)力爭(zhēng)胃癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目不低于16枚以確保術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期的相對(duì)準(zhǔn)確性［19］。而對(duì)于歐美常規(guī)采用D1淋巴結(jié)清掃術(shù)式的醫(yī)療中心而言，D1并不能保證清掃淋巴結(jié)數(shù)目不低于16枚。淋巴結(jié)清掃范圍的不足往往可以導(dǎo)致某些解剖部位上已有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)未能清掃或未被發(fā)現(xiàn)。Schwarz等［20］回顧性分析發(fā)現(xiàn)D2淋巴結(jié)清掃能夠顯著改善清掃數(shù)目不低于40枚的N3期（參照第六版胃癌TNM分期）胃癌患者或陰性淋巴結(jié)數(shù)目不低于20枚的胃癌患者的預(yù)后。筆者單位回顧性分析也證實(shí)D2能夠增加陰性淋巴結(jié)切除數(shù)目而明顯延長(zhǎng)胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者根治術(shù)后生存時(shí)間［13］。早期胃癌是否也應(yīng)該采用D2淋巴結(jié)清掃也是值得探討的問(wèn)題。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者而言出現(xiàn)第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)率也可高達(dá)（3%～20%），這也是D2淋巴結(jié)清掃在早期胃癌治療中應(yīng)當(dāng)被采納的依據(jù)［21］。

4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估的補(bǔ)充

盡管早期胃癌采用D2淋巴結(jié)清掃后能夠獲得長(zhǎng)期生存的優(yōu)勢(shì)，但部分研究者卻認(rèn)為早期胃癌患者中大部分并無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)清掃范圍不能影響其預(yù)后［22］。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是指引流腫瘤原發(fā)灶淋巴回流的第一個(gè)淋巴結(jié)，在許多種實(shí)體腫瘤中研究證實(shí)能夠準(zhǔn)確的評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。由于胃腸道腫瘤具有多方向的復(fù)雜淋巴回流途徑，使得SLN在胃癌的應(yīng)用仍然受到限制。因此，對(duì)于胃癌SLN研究也主要集中于早期胃癌。日本開(kāi)展的兩項(xiàng)前瞻試驗(yàn)（JCOG0302和SNNS）雖未能證實(shí)SLN并不能取代現(xiàn)行規(guī)范胃癌手術(shù)，但隨著吲哚青綠熒光成像和核酸擴(kuò)增一步法等技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)逐步克服SLN在早期胃癌實(shí)施中的困難［23］。

淋巴管侵犯檢測(cè)作為能夠影響胃癌患者預(yù)后的另一個(gè)指標(biāo)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中。盡管對(duì)于惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的起源觀點(diǎn)一直存有爭(zhēng)議：1）腫瘤細(xì)胞侵犯周邊淋巴管進(jìn)入淋巴回流或2）腫瘤誘發(fā)新生淋巴管的生成。但從大量研究文獻(xiàn)中可以明確胃癌淋巴轉(zhuǎn)移實(shí)際上包含了以上兩種起源方式。胃壁中含有豐富的淋巴管網(wǎng)絡(luò)為最初癌細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)，而隨著腫瘤的進(jìn)展導(dǎo)致許多淋巴管生成特異調(diào)控因子產(chǎn)生，新生淋巴管增強(qiáng)了癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移能力［24］。即使是規(guī)范的D2淋巴結(jié)清掃，仍然可能存在淋巴管侵犯陽(yáng)性的結(jié)果，標(biāo)志著癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能已經(jīng)超越清掃范圍。而術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴管侵犯若為陽(yáng)性則也應(yīng)該采取及時(shí)的術(shù)后輔助治療。

5 小結(jié)

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胃癌研究中普通而復(fù)雜的話題，盡管經(jīng)歷數(shù)十年的研究仍未能完全闡明其機(jī)理和意義。在攻克胃癌的歷程中，還有很多有關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的問(wèn)題需要繼續(xù)探索研究。阻斷或抑制淋巴轉(zhuǎn)移是提高胃癌療效的關(guān)鍵，而胃癌規(guī)范治療也有待于進(jìn)一步明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體發(fā)生和影響作用。

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