龐露，吳斌，杜曉明，肇麗梅 （中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，．藥學部，．院血液科，遼寧 沈陽0004）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）為葉酸還原酶抑制劑，通過抑制二氫葉酸還原為有生理活性的四氫葉酸，從而阻斷DNA的生物合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。大劑量甲氨蝶呤（highdose methotrexate，HD－MTX）是指用藥劑量超過1．0g·m－2，臨床上廣泛應用于急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的治療。MTX不僅可消滅腫瘤細胞，對正常組織細胞同樣有殺傷作用。與HD－MTX毒性密切相關的不是的峰濃度，而是MTX一定濃度下的暴露時間［1］。當用藥后出現(xiàn)MTX排泄延遲時，其不良反應發(fā)生幾率會大大增大，嚴重時可致急性腎衰竭（acute renal failure，ARF），威脅生命［2－3］。MTX的排泄延遲是指用藥24 h后血藥濃度（C24h）≥10．0μmol·L－1，48 h的血藥濃度（C48h）≥1．0μmol·L－1，72 h的血藥濃度（C72h）≥0．1μmol·L－1［4］（定義時間點及濃度不統(tǒng)一，如有研究定義為C24h＞15μmol·L－1，C48h＞1．5 μmol·L－1，C72h＞0．15μmol·L－1［5］）。本文報導一例使用HD－MTX后，出現(xiàn)ARF及MTX排泄延遲的病例，臨床藥師通過參與該病例的救治，分析可能導致MTX排泄延遲和AFR的原因，總結治療中的注意事項，減少不良反應發(fā)生。

1 病例介紹

患者，男，66歲，確診非霍奇金淋巴瘤11個月，復診化療入院?；颊?1個月前因右下腹疼痛，于我院行左、右半橫結腸切除，術后病理診斷：小腸及腸系膜淋巴結彌漫大B細胞型淋巴瘤，后確定診斷為非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞型）Ⅳ期，IPI評分3分。已行CHOP方案化療6次。停療后每月復查，發(fā)現(xiàn)疾病進展，再次予E－CHOP方案化療2次，RCHOP方案化療2次?；颊攥F(xiàn)有間斷發(fā)熱，體溫最高39℃，偶有咳嗽、咳痰，上腹不適，食欲較差，其余無明顯不適。患者47年前曾行闌尾切除術；有支氣管哮喘病史15年，每年夏季發(fā)作，發(fā)作時靜滴地塞米松可緩解，近1年未用藥；2年前曾患多發(fā)性腦梗死，現(xiàn)左眼顳側偏盲；無肝腎病病史；青霉素過敏。入院查體：體溫36．5℃，血壓120／80 mmHg，心率80次／min，呼吸18次／min。右側經腹直肌長約10 cm手術切口，右下腹可見一長約10 cm的斜行手術疤痕，中、上腹部可觸及一大小約6 cm×8 cm大小包塊，質韌，無觸痛。入院后實驗室及輔助檢查：（1）血常規(guī)：WBC6．9×109／L，Hb 72 g·L－1，PLT168×109／L；（2）血清β2微球蛋白：4．5 mg·L－1；（3）胸部CT：肺斑片結節(jié)影較前增多、范圍增大，右側心膈角處淋巴結較前增大、增多。其余化驗及檢查無明顯異常。入院診斷：非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞型）Ⅳ期IPI評分3分；肺炎。

2 治療過程

患者基礎疾病為腫瘤，有長期化療史，近期存在發(fā)熱、咳嗽，影像學提示存在肺部感染，從宿主因素、臨床表現(xiàn)、影像學等考慮不排除真菌感染，給予拉氧頭孢（噻嗎靈注射劑）1．0g，q12 h＋伊曲康唑（斯皮仁諾注射液）200 mg，qd（首日給藥頻次為q12 h）靜脈滴注抗感染治療，臨床癥狀逐漸緩解，給藥10 d后復查胸部CT：雙肺仍見多發(fā)炎癥改變；雙側胸腔新發(fā)少量積液；腹腔少量積液，伴上腹部改變，請結合腹部相關檢查；余所見基本同前?？紤]患者多次化療后效果不佳，疾病出現(xiàn)進展，更換化療方案為大劑量甲氨蝶呤3．0g·m－2沖擊治療，具體方案為：MTX總量5．0g，其中0．5 g作為突擊劑量0．5 h內靜脈滴注，剩余4．5 g于隨后23．5 h內持續(xù)泵入，同時給予復方二氯醋酸二異丙胺注射液、泮托拉唑鈉（泰美尼克注射劑）、左卡尼?。梢婺茏⑸湟海┑容o助治療，給藥前及給藥后給予常規(guī)水化、堿化、亞葉酸鈣（calcium leucovorin，CF）溶液漱口及沖洗肛周。MTX給藥結束12 h開始給予CF30 mg，q6 h靜脈注射（首劑加倍）?；颊呋煹?天一般狀態(tài)良好，第3天時出現(xiàn)腹脹、排尿困難，四肢輕度水腫，測定MTX給藥44 h血清藥物濃度（C44h）＞120μmol·L－1，血清肌酐（Scr）為216．5μmol·L－1，血 K＋2．75 mmol·L－1，尿pH為6．0，出現(xiàn) MTX嚴重排泄延遲及急性腎功能損傷。

3 主要救治過程及藥學服務

3．1 增加調整CF劑量 目前認為最有效的MTX解毒劑為羧肽酶 G2（carboxypeptidase G2，CPDG2），該藥為肽鏈端解酶，可以將 MTX水解為無活性的代謝產物排出體外，但該藥國內暫未上市，因此僅能選擇CF進行解救。CF可直接提供葉酸在體內的活化形式，可以拮抗MTX對細胞的毒性作用。本院使用HD－MTX時經驗性給予CF的劑量為30 mg，q6 h靜脈注射（首劑加倍），目前，對于HD－MTX后發(fā)生AFR并MTX排泄延遲的CF劑量及給藥頻次的調整尚無統(tǒng)一標準，一般情況下根據(jù)表1進行劑量調整，但未提到該藥的最大用藥劑量［6］。臨床藥師查閱相關文獻，建議CF劑量不宜過大，不能完全按照 MTX濃度×體質量（kg）計算，原因如下：（1）有報道，當 MTX血藥濃度超過100μmol·L－1，足量的CF濃度不能競爭性逆轉毒性反應［7］；（2）國外有報導一名18歲患者CF解救日劑量為10 g，但該患者僅為CF解救，未行血液凈化，同時存在鼻出血、嘔吐癥狀，情況較為嚴重，因此CF解救量較大［8］，而本文中患者年齡較大，與國外人種體質不同，癥狀僅有腹脹、乏力，一般狀態(tài)尚可，應酌情將CF減量；（3）CF主要也經腎臟排泄，劑量過大時也可能影響患者腎功能；（4）患者同時行血液凈化治療。綜上原因，臨床藥師建議CF日劑量不宜超過10 g。臨床醫(yī)生從安全性考慮，最終將CF劑量調整為1．0g，q6 h靜脈注射，該劑量共使用4 d，以后根據(jù)表1調整，每6 h1次。

表1 根據(jù)44～48 h的MTX濃度調整CF給藥劑量表Tab 1 The table of CF dosage adjusted according to the plasma concentration of MTX（tested at 44～48 hours from MTX injection）

3．2 加大堿化、水化力度 因患者此時尿pH值呈酸性，增加碳酸氫鈉注射液用量，加強堿化力度，同時監(jiān)測尿pH值及血氣變化，根據(jù)結果調整碳酸氫鈉注射液用量?；颊咔?日每日出液量在3 000～5 000 mL（尿量＋血液凈化濾出液體量），停止血液凈化后，尿量逐漸增加，每日保持在1 500 mL以上。

3．3 停用可能影響MTX排泄或腎功能藥物 臨床藥師通過查閱患者醫(yī)囑及分析患者目前病情，認為可停用部分可能影響MTX排泄或腎功能藥物：（1）伊曲康唑（斯皮仁諾注射液）：該藥輔料羥丙基－β－環(huán)糊精主要通過腎小球濾過，重度腎損害的患者（肌酐清除率＜30 mL·min－1）禁用本品，藥師計算此時患者肌酐清除率為26．02 mL·min－1，建議停用；（2）拉氧頭孢（噻嗎靈注射劑）：該藥主要經腎臟排泄，可能與MTX競爭排泄通道，考慮患者目前無發(fā)熱等肺炎臨床癥狀，建議停用；（3）泮托拉唑鈉（泰美尼克注射劑）：患者目前無明顯消化道反應，停用泮托拉唑鈉（泰美尼克注射劑），該藥為質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），近年來有研究認為，PPI與HD－MTX聯(lián)合使用，可能會導致 MTX排泄延遲，建議二者避免合用，涉及到的PPI制劑包括奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等［5，9］。建議將泮托拉唑鈉（泰美尼克注射劑）改為法莫替?。ǜ呤孢_片）及磷酸鋁（潔維樂凝膠）保護消化道黏膜。臨床醫(yī)生結合患者病情，同意臨床藥師以上建議，減少藥物相互作用對MTX排泄及患者腎功能的影響。

3．4 血液凈化 在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)AFR及 MTX排泄延遲后，緊急行連續(xù)靜脈－靜脈血液透析濾過（CVVHDF），共行6次，MTX血藥濃度降低至3．36μmol·L－1時，停止CVVHDF解救，繼續(xù)使用CF解救。治療期間Scr變化見圖1。

3．5 其他 根據(jù)患者化驗指標，給予呋塞米利尿、氯化鉀補鉀，輸血、輸白蛋白等對癥治療。

該患者經以上救治措施，在化療第19天，MTX血藥濃度降至0．1μmol·L－1，停止解救。其中CF解救18日，CVVHDF血液凈化6次，搶救后MTX血藥濃度變化見圖2。停止血液凈化后出現(xiàn)Scr一過性升高現(xiàn)象，但隨著MTX血藥濃度下降，Scr逐漸下降。

圖1 Scr隨化療天數(shù)變化圖Fig 1 Changes of Scr map with the chemotherapy days

患者在治療過程中，雖出現(xiàn)AFR及MTX嚴重排泄延遲，但因搶救及時，輔助治療措施適當，未出現(xiàn)黏膜炎、肝毒性、胃腸道反應等其他不良反應，患者一般狀態(tài)良好。停止解救及抗感染治療后，Scr逐漸恢復至117．3μmol·L－1、血象恢復至 WBC4．0×109／L，NEU2．92×109／L，Hb62 g·L－1，PLT25×109／L后出院。

圖2 搶救后MTX血藥濃度變化圖Fig 2 Changes of MTX plasma concentration after rescue

4 討論

AFR是HD－MTX的不良反應之一，嚴重者可能導致患者死亡，如何減少或避免該不良反應成為臨床使用該方案的重點。目前雖對MTX所致AFR的病例報道較多，但多數(shù)僅對其發(fā)生及治療過程等進行簡單報導，未系統(tǒng)分析機體狀態(tài)、聯(lián)合用藥等可能影響MTX排泄的因素及藥學服務情況。本文通過臨床藥師參與1例使用HD－MTX方案后出現(xiàn)AFR的病例的救治過程，分析出現(xiàn)排泄延遲的原因，提供相關藥學服務，并結合臨床藥學實踐工作，查閱相關文獻，為臨床醫(yī)生提供實施該方案時的注意事項：

4．1 選擇合適的治療時機 該患者行HD－MTX沖擊前肺CT顯示存在少量胸腹水，這些生理性第三空間的存在可能導致MTX在胸腹水中蓄積，消除半衰期延長，出現(xiàn)排泄延遲的概率增大，毒性增加。而腎功能異常會使MTX排泄受限。因此，完善治療前各項檢查，選擇合適的治療時機尤為重要。

4．2 治療前及治療期間足量的水化堿化 MTX在人尿液中的溶解度與pH值有關，尿液pH7．5時MTX在尿中溶解度是pH5．5時的10倍［10］。在治療過程中若尿液呈偏酸性，則使MTX易在腎內結晶沉積，引起急性腎損傷。因此要給予足量的水化及堿化，保證足夠的尿量及適當?shù)哪騪H值。

4．3 避免使用可能存在相互作用的藥物 目前，關于PPI制劑、抗感染藥物如阿莫西林、苯唑西林、環(huán)丙沙星等、伊馬替尼、非甾體類抗炎藥等藥物與HD－MTX聯(lián)合使用時，可能導致 MTX排泄延遲已有較多報道［5，9，11－15］，因此，治療期間要盡量減少不必要的聯(lián)合用藥，必須使用時，也應避免選擇可能存在相互作用的藥物。

4．4 治療期間各項指標的監(jiān)測 如每日出入液體量，腎功能、尿pH值、MTX血藥濃度監(jiān)測等。尿量減少是預示出現(xiàn)腎功能損傷的因素之一，當患者出現(xiàn)尿量減少時，要注意監(jiān)測腎功能，及早發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)腎功能異常；尿pH值受食物、藥物、疾病等多種因素影響，且腫瘤細胞的大量破壞也可能增加尿酸水平，因此，治療期間也需要注意尿pH變化，根據(jù)變化調整堿化量；MTX血藥濃度監(jiān)測是調整CF解救量的根據(jù)，及時根據(jù)血藥濃度調整CF用量既可以避免過度解救，也可以防止解救不足產生不良反應。

4．5 生活方式的干預 如少食多餐、避免進食刺激性及酸性食物，多食用清淡易消化食物、多飲水等，良好的生活方式也是減少不良反應發(fā)生、提高用藥安全的關鍵之一。

臨床藥師在進行HD－MTX的藥學實踐時，通過以上注意事項，可以減少HD－MTX實施過程中出現(xiàn)排泄延遲及不良反應的發(fā)生概率。但結合臨床實際，治療期間加強各項指標的監(jiān)測雖然可以早期發(fā)現(xiàn)不良反應，提早給予相應措施，但頻繁樣品采集會增加患者的困擾及治療費用，因此，如何最大程度提高用藥安全性、減輕患者生理及經濟負擔，在安全性及經濟性之間尋找一平衡點，應成為今后臨床藥師工作的一項重要內容。

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