林彤，黃樂珊，邱日想，鐘潔容，盧泳妍 （廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部，廣州510150）

靜脈藥物配置中心，為臨床提供安全，有效的靜脈藥物配置，藥師在長期的審方工作中能逐漸養(yǎng)成對(duì)處方的審核和重視，工作中遇到的用藥問題亦能及時(shí)反饋和解決，盡可能地避免不合理用藥。尤其是在腫瘤化學(xué)治療中，如何合理使用抗腫瘤藥物，一直是藥師面對(duì)的最多的問題。由于審方藥師缺乏臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)，對(duì)醫(yī)生選擇的化療方案難以提出異議，醫(yī)生選擇化療方案時(shí)往往重視抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和療效，并不重視抗腫瘤藥物的理化性質(zhì)、藥物的相互作用，因此需要藥師充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，主動(dòng)協(xié)助醫(yī)生選擇合理的用藥方案，特別是二聯(lián)、三聯(lián)的化療方案，合理安排藥物的前后接滴順序，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤藥物的作用，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。下面就我院使用抗腫瘤藥物情況進(jìn)行分析和討論。

1 資料

統(tǒng)計(jì)2011年1－12月我院靜脈配置藥物中治療腫瘤的醫(yī)囑，并對(duì)其中一些聯(lián)用藥物案例進(jìn)行分析探討。屬于腫瘤化 學(xué) 治 療 的 醫(yī) 囑 共4 899 組，其 中 單 用 共4 615 組，占94.2%，二 聯(lián) 的 共207 組，占4.2%，三 聯(lián) 的 共53 組，占1%，醫(yī)生有使用藥物特別說明的共264組，占5.3%，醫(yī)生無藥物使用說明的共4 635組，占94.6%，根據(jù)用藥標(biāo)準(zhǔn)藥師在審方中沒有嚴(yán)格執(zhí)行的共20組，占0.4%，合理排藥次序的共244組，占92.4%。案例見表1。

表1 案例Tab 1 Case

2 案例與分析

2.1 給藥次序 在抗腫瘤藥物合并用藥時(shí)，兩藥的給藥次序顯得特別重要，對(duì)其療效，毒副反應(yīng)也有重要影響。藥師在審方時(shí)應(yīng)合理安排配制批次，避免由于不合理滴注順序造成聯(lián)合用藥的失敗或療效降低。

案例1，女，30歲，卵巢癌，醫(yī)囑：（1）順鉑（DDP）120 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注；（2）紫杉醇（PXT）210 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：這兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，先用PTX，后用DDP，這樣PTX 毒性最小，否則骨髓抑制加重，有資料表明在DDP之后給藥時(shí)，PTX 的清除率大約降低33%。而PTX的骨髓抑制與其清除率有關(guān)，因?yàn)榍宄氏陆祫t藥物在體內(nèi)的維持時(shí)間延長，骨髓抑制也可增加。故根據(jù)藥動(dòng)學(xué)，為避免降低PTX 的消除率［1］，建議宜先滴注PTX 后滴DDP。

案例2，女，42歲，宮頸癌，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）250 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）順鉑（DDP）20 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：有資料顯示先用DDP 后用5－FU，有明顯協(xié)同作用，從而提高細(xì)胞對(duì)5－FU 的敏感性［2］。因此審方藥師建議先使用DDP后再使用5－FU。但有些臨床醫(yī)生提出，5－FU 的毒性反應(yīng)比較大，患者依從性比較差，因此調(diào)整用藥順序以減輕患者的不良反應(yīng)。也有文獻(xiàn)報(bào)道［3］DDP 于5－FU后應(yīng)用均有增效作用。所以藥師采納了醫(yī)師的方案。從個(gè)案中藥師認(rèn)為減輕不良反應(yīng)有時(shí)會(huì)影響藥物治療的最佳療效，每個(gè)患者對(duì)藥物的副作用反應(yīng)是不同的，患者對(duì)用藥的認(rèn)可和依從性也是用藥考慮的主要因素，所以個(gè)體化治療是最佳的方案。

案例3，男，73 歲，腹股溝斜疝，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，滴注30 min；（2）奧沙利鉑（OTX）200 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注。

用藥分析：5－FU 與OTX 存 在 配 伍 禁 忌，5－FU 的pH 為8.4～9.2，為堿性藥物，而OTX 不可與堿性藥物配伍，否則會(huì)導(dǎo)致OTX 的降解，這是由于酸性和堿性藥物的不當(dāng)配伍造成，如果用藥，應(yīng)先使用OTX，間隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增強(qiáng)療效［1］。而病房護(hù)士按工作習(xí)慣模式先使用輸液量少的藥物，后接滴輸液量多的藥物，不考慮用藥順序的重要性。這需要臨床藥師給予這方面的培訓(xùn)和正確的引導(dǎo)，使化療用藥更規(guī)范。因此，藥師應(yīng)建議先使用OTX 后使用5－FU，并合理安排配制批次，使兩藥用藥有足夠的時(shí)間間隔。

案例4，女，子宮高分化內(nèi)膜癌，醫(yī)囑：（1）卡鉑（CBP）500 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）紫杉醇（PXT）200 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示PTX 與CBP 聯(lián)合使用，使用的順序與藥效有一定的關(guān)系，先用PTX 后用CBP的方法比先用CBP后用PTX 的方法療效好一些［4］，所以建議先使用PXT 后使用CBP。

案例5，女，63 歲，腹腔腸道陰道癌，醫(yī)囑：（1）順鉑（DDP）100 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注；（2）多西他賽（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 連續(xù)3 h滴注

用藥分析：根據(jù)藥典臨床用藥須知［1］，先用TXT 后用DDP，可避免降低TXT 清除率，這樣TXT 毒性小。TXT 連續(xù)滴注3 h也不適當(dāng)，一般要求在1 h內(nèi)滴完最合適。因?yàn)門XT 會(huì)隨著滴注時(shí)間的延長不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。另有資料指出，兩藥聯(lián)用時(shí)，先給予效應(yīng)較高的藥物，后再給予效應(yīng)較低的藥物，療效可以增加，相反則效果不佳［2］。所以藥師建議先用TXT 后用DDP，并合理安排次序，使兩藥用藥間隔時(shí)間合理。

案例6，女，79歲，結(jié)腸癌，醫(yī)囑：（1）伊立替康（CPT－11）160 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL，滴注時(shí)間＞2 h；（2）多西他賽（TXT）100 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注。

用藥分析：有資料顯示，在結(jié)腸癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，使用紫杉醇類能提高后續(xù)使用喜樹堿類的效果，這種協(xié)同作用在預(yù)先使用紫杉醇類處理細(xì)胞5 h，再使用喜樹堿類時(shí)效果最佳［5］。因?yàn)樽仙即碱惸茉黾油負(fù)洚悩?gòu)酶蛋白水平，增加S期細(xì)胞比例，從而增強(qiáng)序貫治療的效果。故建議先使用TXT后使用CPT－11，并合理安排次序，使兩藥用藥間隔時(shí)間合理。

案例7，男，78歲，非霍奇金淋巴瘤，醫(yī)囑：（1）環(huán)磷酰胺（CTX）400 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注；（2）吡柔吡星（THP）30 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）長春新堿（VCR）2 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注。

用藥分析：有資料顯示，VCR 和CTX 同時(shí)給藥療效降低，先給CTX 再給VCR 則療效顯著降低，若先給VCR6～8 h后再給予CTX 則療效增加。因?yàn)閂CR 的抗腫瘤作用靶點(diǎn)在微管，是細(xì)胞周期特異性藥物，殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，還有一個(gè)特性，可使增殖期細(xì)胞同步化于M 期，此后再用其他抗腫瘤藥，會(huì)提高其療效，實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，VCR減低CTX（細(xì)胞周期非特異性藥物）從細(xì)胞外流，能將細(xì)胞阻滯在M 期，6～8 h后同步進(jìn)入G1期，CTX 對(duì)G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)，故可明顯增效［3］。但在實(shí)際操作中化療用藥總是連續(xù)接滴的，如果采取間隔時(shí)段給藥，要充分考慮病區(qū)與靜配部門之間的配合和患者的依從性，亦是我們藥師審方時(shí)面臨最困惑的事，有待進(jìn)一步完善和規(guī)范。因此，我們建議用藥次序?yàn)閂CR，THP，CTX，合理安排批次盡量延長VCR與CTX 的用藥間隔。

案例8，女，66歲，降直腸癌，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入100 mL0.9%氯化鈉注射液滴注；（2）吡柔比星（THP）60 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）奧沙利鉑（OTX）200 mg加入5%0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：此醫(yī)囑醫(yī)生無交待用藥次序，藥師在審方時(shí)把5－FU 誤判為第一批次，后接滴OTX。在案例3的分析中我們知道，先使用OTX，間隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增強(qiáng)療效。藥師在審方時(shí)忽略了按用藥次序排批次，從這可看出藥師的作用是不可忽略的，在審方、排批次、以及配制藥物時(shí)也必須對(duì)相關(guān)問題引起足夠的重視。

案例9，男，61歲，非霍奇金淋巴瘤，醫(yī)囑：（1）長春新堿（VCR）2 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注；（2）米托蒽醌（DHAD）20 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL 滴注；（3）環(huán)磷酰胺（CTX）800 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注。

用藥分析：VCR06：00給藥，半衰期、血藥濃度大于全天中其他時(shí)段，00：00則是全天中最低［7］。VCR 能使細(xì)胞阻滯于M 期，此種阻滯作用于用藥后6～8 h 達(dá)峰。因此應(yīng)用VCR 后6～8 h給予CTX 可明顯增效。而DHAD，屬于蒽醌類，與作用于微管蛋白合成的藥物聯(lián)用時(shí)（VCR 可抑制微管聚合），建議先用DHAD 后用VCR，免降低后者的清除率。

2.2 時(shí)辰用藥

近年來，越來越多的研究表明，腫瘤患者的化療效果及不良反應(yīng)受給藥時(shí)間的影響。在治療中如果能充分考慮時(shí)辰用藥的問題，選擇合適用藥時(shí)機(jī)，以達(dá)到最大療效、最小毒性、提高療效、改善患者生存質(zhì)量的問題。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，腫瘤細(xì)胞在10：00生長最快，第2個(gè)生長小高峰在22：00～23：00，而正常細(xì)胞則在16：00生長最快。有資料顯示［8］應(yīng)用鉑制劑和5－FU 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，16：00給予鉑制劑，04：00 使用5－FU，可提高50%的療效、減少50%的不良反應(yīng)，這主要是因?yàn)槟I臟對(duì)鉑的排泄在傍晚達(dá)峰值，16：00給予鉑制劑可以減少腎毒性，另一方面5－FU 代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)亦有資料表明DDP的藥效和不良反應(yīng)同步運(yùn)行，小鼠晚上給藥不良反應(yīng)小，提示DDP用藥應(yīng)避開不良反應(yīng)最大的時(shí)間。對(duì)于時(shí)辰用藥，在操作上仍然是一個(gè)未能很好地解決的難題。在對(duì)患者依從性和護(hù)士工作帶來很大困難，從上面案例中可見所有鉑制劑的治療方案均沒有考慮時(shí)辰用藥的問題。這也說明，時(shí)辰用藥還未引起醫(yī)生的重視，雖然有一定困難，但有時(shí)通過改變治療方案，也是可以做到的。這需要醫(yī)生和藥師和護(hù)士的配合和努力。

2.3 滴注速度

藥物與腫瘤細(xì)胞接觸的時(shí)間和有效藥物濃度，是決定化療最佳方案的重要因素之一，一種對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感的藥物必須到達(dá)靶細(xì)胞，并有足夠長的時(shí)間保持其有效濃度方能奏效。

案例10，女，44歲，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，醫(yī)囑：（1）多西他賽（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注3 h；（2）環(huán)磷酰胺（CTX）600 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL 滴注。

用藥分析：在案例6及本案例中，醫(yī)囑對(duì)TXT 藥物的使用說明用250～500 mL，連續(xù)滴注3 h。研究證明TXT 限于1 h內(nèi)輸注為較佳方案。根據(jù)藥品說明書和《臨床用藥須知》該藥有效質(zhì)量濃度為0.3～0.9 mg·mL－1，滴注時(shí)間要求1 h，根據(jù)劑量和濃度要求，使用的溶媒用量應(yīng)為250～400 mL［11］，而同時(shí)考慮到滴注時(shí)間的要求，推薦采用250 mL輸液量為宜。醫(yī)囑要求連續(xù)滴注3 h，顯然滴注速度過于緩慢，且隨著滴注時(shí)間的延長不良反應(yīng)相應(yīng)增加，因此，根據(jù)醫(yī)囑建議加快滴速，滴注時(shí)間1 h為宜。

案例3，醫(yī)囑對(duì)5－FU 藥物使用說明為滴注30 min。

據(jù)查5－FU 在緩慢滴注時(shí)，其分解代謝比快速滴注時(shí)明顯，滴注速度愈慢，療效愈好，而毒性反應(yīng)相應(yīng)減輕［1］，且該藥呈時(shí)間依賴性，持續(xù)靜滴6～8 h可增強(qiáng)療效，所以100 mL液體30 min顯然不能滿足時(shí)間要求。5－FU 屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用較弱而慢，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用，相對(duì)而言，在影響療效的因素中，時(shí)間是主要的，因此在使用特異性藥物時(shí)，則以緩慢滴注為宜［9］時(shí)間不得少于6～8 h，否則藥物不能在體內(nèi)維持有效濃度而達(dá)不到好的療效。而且細(xì)胞周期特異性藥物的療效與作用時(shí)間有密切關(guān)系，療效隨時(shí)間的延長而增加，劑量增大療效無明顯增加。此類藥物只能選擇性殺傷處于增生周期某時(shí)期的細(xì)胞，僅對(duì)某一時(shí)相的細(xì)胞有殺傷作用，故其作用較弱。因此，建議溶媒改為500 mL緩慢滴注或12～24 h連續(xù)泵注。

案例6，醫(yī)囑要求CPT－11 160 mg加入500 mL 輸液量，滴注時(shí)間＞2 h。

用藥分析：CPT－11藥品說明書中明確說明靜滴時(shí)間在30～90 min。因 為 在30～90 min 內(nèi) 靜 滴CPT－11，1 h 內(nèi)CPT－11的羧酸酯酶裂解產(chǎn)物7－乙基－10羥基喜樹堿（SN－38）可達(dá)到最大濃度，SN－38活性較CPT－11強(qiáng)100～1000倍，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成的目的。若溶于500 mL 載體中，其靜滴時(shí)間大有可能超過90 min，所以藥師建議使用250 mL輸液量，并在90 min內(nèi)滴完。醫(yī)生采納了藥師的建議。但不得隨意調(diào)控滴注速度，以防增加藥物不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)不同藥物藥理作用，溶媒量，滴注時(shí)間要求來具體確定。如PTX，OTX，VCR 局部剌激較強(qiáng)，靜脈反復(fù)注藥可致血栓性靜脈炎，藥液漏出血管外可引起局部組織壞死，而MTX滴注時(shí)不宜超過6 h，太慢易增加毒性。

3 總結(jié)

由于抗腫瘤藥物作用的復(fù)雜性，聯(lián)合方案中不僅應(yīng)注重藥物的選擇和劑量的確定，用藥的順序、用藥時(shí)間、滴速等也會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生不同的影響。雖然大多數(shù)的研究仍然是體外試驗(yàn)或臨床前階段，但這些研究對(duì)藥物間相互作用機(jī)理的闡明提供了依據(jù)，同時(shí)這些結(jié)論仍需要通過臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步確認(rèn)。在此前提下靜脈藥物配置中心的藥師根據(jù)多年積累的豐富的藥學(xué)知識(shí)，對(duì)配制藥物進(jìn)行及時(shí)的，準(zhǔn)確的干預(yù)，從而促進(jìn)合理用藥。今后隨著靜脈配置中心的不斷發(fā)展，臨床藥師的深入展開，將會(huì)掌握更多的藥物信息，對(duì)藥物的相容性及配伍，藥物穩(wěn)定性，用藥順序，給藥時(shí)間，輸注速度等進(jìn)行更合理的安排，并加強(qiáng)與醫(yī)生和護(hù)士的溝通，通過正確的給藥順序、給藥時(shí)間、溶媒量、滴注速度控制等促進(jìn)化療藥物合理用藥。另外，通過化療輔助藥的合理使用、熟練掌握給藥時(shí)的操作要點(diǎn)與注意事項(xiàng)，以提高用藥的安全性和有效性，達(dá)到安全合理用藥的目的。

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