崔愛(ài)瑛 （連云港市婦幼保健院藥事科，江蘇 連云港222006）

哮喘和過(guò)敏性鼻炎是常見的變應(yīng)性疾病，特別是小兒哮喘的發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，小兒哮喘是變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥。當(dāng)前針對(duì)小兒哮喘的最佳治療方法是特異性免疫治療（SIT）［1］，主要方法是皮下注射變應(yīng)原提取液，常用的是標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑，當(dāng)患兒注射變應(yīng)原提取液后會(huì)對(duì)變態(tài)原產(chǎn)生耐受性［2］，再次接觸變態(tài)原時(shí)過(guò)敏臨床癥狀會(huì)減輕甚至消失。但標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑使用中易產(chǎn)生不良反應(yīng)，特別是一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了該制劑在臨床上的使用［3］。本文選取我院收治的過(guò)敏性哮喘患兒作為研究對(duì)象，通過(guò)觀察標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑在使用過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，探討其臨床使用的安全性。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 選取我院自2008年3月－2010年3月收治的167例過(guò)敏性哮喘患兒作為研究對(duì)象，其中男91例，女76例，年齡在5～13歲之間，平均年齡（9．6±1．2）歲；參考《兒科呼吸病診斷標(biāo)準(zhǔn)》所有患兒均被確診為過(guò)敏性哮喘，其中輕度31例，中度124例，重度1例，屋塵螨皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性（＋＋＋）以上，入我院接受治療前4周內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素和特異性免疫治療，所有患兒家屬自愿參加調(diào)查并簽署知情同意書，未見精神障礙者或其他嚴(yán)重疾病。

1．2 治療方法 所有患兒采用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑（ALK－ABELLO公司）皮下注射治療，制劑含量分別為1×103，1×106，1×107，1×108SQ－U·L－1，皮下注射前給予抗組胺藥物。注射分為治療劑量增加和維持治療2個(gè)階段，在前一階段注射頻率為每周1次，每3周更換一個(gè)濃度，首次注射0．2 mL含量為1×103SQ－U·L－1的變應(yīng)原制劑，第2次注射0．5 mL，第3次注射0．8 mL，第4次將注射制劑的含量改為1×106SQ－U·L－1，注射量仍然按上一濃度的增加比例逐次增加，第7次注射時(shí)將制劑含量改為1×107SQ－U·L－1，注射量增加比例同上［4］，第10次注射時(shí)將含量改為1×108SQ－U·L－1，注射量改為0．1 mL，按每次注射量增加0．1 mL的比例，逐步將注射量增加至1．0mL，當(dāng)劑量增加治療階段達(dá)到20周時(shí)，本治療階段患兒的最大耐受量就是維持劑量。保持維持劑量繼續(xù)注射［5］，注射第1次先間隔2周，注射第2次間隔4周，注射第3針間隔6周，注射第4針間隔8周，總治療周期以注射38針或注射時(shí)間3年為準(zhǔn)。整個(gè)治療期間要密切觀察患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)于一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)要及時(shí)給予干預(yù)措施。

1．3 不良反應(yīng)判斷 不良反應(yīng)按發(fā)生范圍分為局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)，按發(fā)生時(shí)效分為速發(fā)不良反應(yīng)和遲發(fā)不良反應(yīng)，局部不良反應(yīng)主要觀察患兒注射部位有無(wú)瘙癢、硬塊、風(fēng)團(tuán)、腫脹、潮紅及疼痛感等局部癥狀，并根據(jù)以上局部癥狀的面積大小來(lái)衡量局部不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，多按照面積直徑≥100 mm判定為嚴(yán)重局部不良反應(yīng)；輕微局部不良反應(yīng)一般可自行消退，嚴(yán)重局部不良反應(yīng)可適量給予糖皮質(zhì)激素或?qū)⒆儜?yīng)原制劑的注射量減少［6］。全身不良反應(yīng)判定參考?xì)W洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)（EAACI）制定的標(biāo)準(zhǔn)，將全身不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)為：0級(jí)即無(wú)明顯癥狀；Ⅰ級(jí)即出現(xiàn)輕度蕁麻疹、鼻炎等癥狀，且PEF自基線下降≤30%；Ⅱ級(jí)即出現(xiàn)泛發(fā)的蕁麻疹、中度哮喘等癥狀，PEF自基線下降≤50%，且發(fā)生時(shí)間較慢（≥30 min）；Ⅲ級(jí)即出現(xiàn)血管性水腫、嚴(yán)重哮喘等癥狀，PEF自基線下降＞50%以上，且發(fā)生時(shí)間較快（≤15 min）；Ⅳ級(jí)即用藥后立刻發(fā)生瘙癢、紅斑、蕁麻疹、血管性水腫等癥狀，甚至發(fā)生過(guò)敏性休克。全身不良反應(yīng)要及時(shí)給予干預(yù)措施，可采用肌注糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等，也可口服抗組胺藥物，或減少變應(yīng)原制劑注射量。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生情況間比較采用χ2檢驗(yàn)；全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素先進(jìn)行單因素分析，篩選出一部分意義的變量（P＜0．05）進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析，計(jì)算OR值和95%可信限。

2 結(jié)果

2．1 不良反應(yīng)發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果 167例患兒接受治療1年者34例，接受1～3年治療者133例，共注射5 602針，發(fā)生全身不良反應(yīng)18例，局部不良反應(yīng)44例，全身不良反應(yīng)中屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)的2例，局部不良反應(yīng)中屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)的8例，全身不良反應(yīng)和局部不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)表Tab 1 The statistics of adverse reactions

2．2 不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 年齡、治療年限、家族遺傳史等不同組別患兒在全身不良反應(yīng)發(fā)生率上無(wú)顯著性差異（P＞0．05）。而“是否為初次接受免疫原治療”和“不同治療階段”在全身不良反應(yīng)發(fā)生及局部不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異有顯著性（P＜0．05）。將“是否為初次接受免疫原治療”和“不同治療階段”作為因變量，將是否發(fā)生不良反應(yīng)作為自變量進(jìn)行多因素Logistic多因素分析，結(jié)果顯示：維持治療階段（β＝1．186，OR＝1．825），初次用藥（β＝1．508，OR＝3．599）都是標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑在特異性免疫治療中不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2，表3。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)因素分析Tab 2 The risk factors for adverse reactions

表3 Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Logistic regression analysis

3 討論

隨著變態(tài)反應(yīng)類疾病的發(fā)生率逐年增加，人類的環(huán)境免疫能力失調(diào)導(dǎo)致了各類變態(tài)反應(yīng)疾病的發(fā)生，其中較為常見的為過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎［7］。1911年特異性免疫治療（SIT）被首次應(yīng)用于臨床，并獲得了成功，經(jīng)過(guò)幾十年的臨床實(shí)踐和摸索，SIT被臨床確定為治療該類疾病的有效手段。SIT治療的本質(zhì)是重復(fù)給予刺激性變應(yīng)原［8］，使人體對(duì)導(dǎo)致過(guò)敏的變應(yīng)原產(chǎn)生耐受性，最終達(dá)到對(duì)變應(yīng)原過(guò)敏癥狀消失的目的。但在重復(fù)給予變應(yīng)原刺激時(shí)，易導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生。該不良反應(yīng)限制了變應(yīng)原制劑在臨床中的應(yīng)用，降低了其安全性，特別是一些嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，對(duì)用藥者會(huì)造成嚴(yán)重傷害。

本文臨床實(shí)驗(yàn)所采用的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑，是經(jīng)過(guò)不斷改良得到的新型制劑，其臨床療效確切，相比以往的制劑安全性極大提高，但臨床不良反應(yīng)的情況還是時(shí)有發(fā)生。筆者通過(guò)調(diào)查過(guò)敏性哮喘患兒在使用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑中，不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析該類制劑的安全性和可靠性。從結(jié)果看，全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低，167例患兒中共發(fā)生18例，發(fā)生率為10．8%，嚴(yán)重全身不良反應(yīng)發(fā)生2例，發(fā)生率為1．2%（2／167），局部不良反應(yīng)發(fā)生44例，發(fā)生率為26．3%，嚴(yán)重局部不良反應(yīng)發(fā)生8例，發(fā)生率為4．8%（8／167），所有患兒發(fā)生不良反應(yīng)后，經(jīng)臨床治療干預(yù)均得到有效控制，未發(fā)生死亡病例。臨床結(jié)果顯示，患兒發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，大部分不良反應(yīng)為局部不良反應(yīng)，且大部分均為輕微的不良反應(yīng)，Nettis等［9］的研究也顯示，免疫原治療大部分不良反應(yīng)為局部不良反應(yīng)，多數(shù)局部不良反應(yīng)為用藥后30 min后，局部出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)等癥狀，這些癥狀一般較為輕微，一般48 h內(nèi)可不經(jīng)治療自行消退，這些不良反應(yīng)對(duì)患者相對(duì)影響較小，患者一般均能耐受，并完成整個(gè)脫敏治療過(guò)程。

本文對(duì)導(dǎo)致患兒發(fā)生不良反應(yīng)的因素進(jìn)行了Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，“初次接受免疫原治療”和“維持治療階段”發(fā)生不良反應(yīng)的比例更高，是更具獨(dú)立性的危險(xiǎn)因素，其具體原因尚不明確，相關(guān)臨床研究資料和文獻(xiàn)顯示，標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑對(duì)于患者而言是一種免疫刺激源，初次接受治療患兒對(duì)變態(tài)原仍較為敏感［10］，患兒會(huì)不同程度的發(fā)生變態(tài)反應(yīng)疾病樣癥狀。而維持治療階段標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑的濃度較高，相比而言對(duì)患兒的刺激更為強(qiáng)烈，即使患兒能耐受低劑量的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑，對(duì)變應(yīng)原過(guò)敏癥狀消失，但維持治療階段高濃度的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑，仍會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生不良反應(yīng)。從整體治療情況看，標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低，特別是全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在臨床使用中是可接受的。

［1］朱琳，鄧婕，宋洪濤．抗哮喘藥的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展［J］．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（10）：856－859．

［2］韓潔，黃英，王?？畼?biāo)準(zhǔn)化免疫治療對(duì)哮喘兒童屋塵螨特異性IgG4和肺功能的影響［J］．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，33（6）：618－620．

［3］Pipet A，Botturi K，Pinot D，etal．Allergen－specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma．Mechanisms and proofof efficacy［J］．Respir Med，2009，103（6）：800－812．

［4］徐紅，賀桂風(fēng)，劉建國(guó)．標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原疫苗特異性免疫治療變應(yīng)性鼻炎的臨床觀察［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（7）：1219－1220．

［5］孫立英，郭胤仕，王菁蘭，等．變應(yīng)原疫苗免疫治療對(duì)過(guò)敏性支氣管哮喘合并鼻炎的療效分析［J］．中華哮喘雜志（電子版），2011，5（2）：84－87．

［6］陳實(shí)，鄭軼武，王靈，等．海南變態(tài)反應(yīng)性疾病患兒對(duì)屋塵螨／粉塵螨和倉(cāng)儲(chǔ)螨的特異性IgE［J］．中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2010，4（3）：191－195．

［7］朱琳，鄧婕，宋洪濤．抗哮喘藥的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展［J］．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（10）：856．

［8］祝戎飛，黃南，郭其屋，等．塵螨注射液的體外生物活性［J］．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（7）：560－563．

［9］Nettis E，Giordano D，Pannofino A，etal．Safety of inhalant allergen immune therapy with mass units－standardized extracts［J］．2002，32（12）：1745－1749．

［10］王彥，王長(zhǎng)征，林科雄，等．不同濃度屋塵螨對(duì)Der p2基因修飾的樹突狀細(xì)胞表面分子的影響［J］．中華哮喘雜志（電子版），2011，5（1）；15－18．