趙子影，彭六保，李健和，曾小慧，歐陽麗輝，王思穎 （．中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙400；2．中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙4003）

美國2012年統(tǒng)計(jì)資料顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率在癌癥中均高居第1位，5年生存率為16．0%［1］；在我國，肺癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率也是最高，5年生存率僅在10．0%左右［2］。非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）占據(jù)肺癌的85．0%，嚴(yán)重危害了人類生命健康，其昂貴的治療費(fèi)用給家庭和社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

吉非替尼是一種口服的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，兩個(gè)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示吉非替尼作為一線藥物治療的非小細(xì)胞肺癌患者的緩解率分別是9%和19%［3，4］。Kim ES等［5］對(duì)比吉非替尼與多西他賽對(duì)晚期NSCLC患者的化療效果，結(jié)果顯示吉非替尼可以延長NSCLC患者的生存期，且不良反應(yīng)發(fā)生率較多西他賽組低。Maruyama等［6］在對(duì)比吉非替尼與多西他賽對(duì)日本NSCLC患者的化療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)二者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。人口統(tǒng)計(jì)和臨床相關(guān)因素調(diào)查顯示在黃種人、女性、無抽煙史及腺癌的患者人群中吉非替尼的療效顯著［7］。Lynch和Paez等的臨床實(shí)驗(yàn)顯示EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)突變的NSCLC患者使用酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療時(shí)療效顯著性提高，隨后又發(fā)現(xiàn)對(duì)吉非替尼敏感的NSCLC患者亞組的EGFR的突變率較高［8－9］。吉非替尼是一種口服化療藥物，使用方便，但是價(jià)格昂貴，給患者及其家庭帶來沉重地經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，通過Markov模型探討EGFR突變的NSCLC患者用使用吉非替尼作為一線化療藥物的成本效果性。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象與方法 納入標(biāo)準(zhǔn)參閱 Makoto maemondo等臨床試驗(yàn)［10］。對(duì)符合條件的患者隨機(jī)分組，分別為：（1）吉非替尼組（gefitinib arm，GE arm）：吉非替尼，口服，250 mg·d－1；（2）標(biāo)準(zhǔn)化療組（paclitaxel＋carboplatin，PC arm）：3周為1個(gè)化療周期；紫杉醇，200 mg·m2，每周期的第1天靜脈滴注3 h；卡鉑，血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（area under concentration－time curve，AUC）＝6，每周的第1天靜脈滴注1 h。

標(biāo)準(zhǔn)化療組在紫杉醇和卡鉑化療過程中為減小胃腸道不良反應(yīng)，同時(shí)靜脈滴注昂丹司瓊，8 mg／bid＊4；泮托拉唑，40 mg／bid＊4。

試驗(yàn)截止時(shí)吉非替尼組的中位治療時(shí)間為308 d；標(biāo)準(zhǔn)化療組的中位治療時(shí)間為4個(gè)周期。臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)為無進(jìn)展生存期，指從開始治療到疾病進(jìn)展、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡的時(shí)間；次要指標(biāo)為總體生存期，指從開始治療到死亡的時(shí)間［10］。

本研究進(jìn)行成本效果分析，其主要指標(biāo)是吉非替尼組相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療組的增量成本效果比（Incremental Cost－Effectiveness Ratio，ICER）：

C表示兩個(gè)化療方案的成本；U表示對(duì)應(yīng)的效用值，用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality－adjusted life years，QALYs）表示。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（world health organization，WTO）推薦：ICER＜3倍人均GDP，具有成本效果；ICER＞3倍人均 GDP，不具有成本效果［11］。該研究結(jié)果與意愿支付值（willingness－to－pay，WTP）閾值111 173．9（2011年國內(nèi)人均 GDP）［12］進(jìn)行比較。

Markov隊(duì)列模擬和敏感度分析用TreeAge Pro Suite 2009完成，其他數(shù)據(jù)用Excel 2010及R2．14．0處理。

1．2 模型與轉(zhuǎn)移概率 根據(jù)晚期NSCLC患者疾病發(fā)展過程，將模型分為3個(gè)健康狀態(tài)：無進(jìn)展（Progressive－free Survival，PFS）狀態(tài)，進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)，其結(jié)構(gòu)如圖1。根據(jù)PC組化療周期及文獻(xiàn)［13］設(shè)定3周為一個(gè)markov周期，模擬期限5年，因?yàn)?年后幾乎所有的晚期NSCLC患者均已死亡。所有患者進(jìn)入模型的初始狀態(tài)均為PFS，1個(gè)周期后在3個(gè)狀態(tài)之間重新分布。一旦患者進(jìn)入PS狀態(tài)，就進(jìn)入二線治療，且兩組方案二線化療方案沒有差別。

圖1 模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖Fig 1 The schedule of Markov model

無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)到進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的轉(zhuǎn)移概率原始數(shù)據(jù)來源于臨床研究的PFS［10］。用GetData Graph Digitizer 2．24軟件提取原始數(shù)據(jù)，運(yùn)用R2．14．0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Weibull模擬，模擬結(jié)果見表1。其中Scale為參數(shù)，Shape為形狀參數(shù)。相應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算公式如下：

其中，t表示周期的整數(shù)倍數(shù)，tp表示轉(zhuǎn)移概率［14－15］。

進(jìn)展?fàn)顟B(tài)到死亡狀態(tài)的的轉(zhuǎn)移概率計(jì)算公式為：

其中p代表累積生存率，t代表時(shí)間，tp表示轉(zhuǎn)移概率［16］。根據(jù)臨床試驗(yàn)中無進(jìn)展生存期（progression－free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）數(shù)據(jù)即可求出轉(zhuǎn)移概率。

表1 Weibull曲線模擬臨床試驗(yàn)中PFS生存曲線Tab 1 Parameters of Weibull curves fitted to the PFS and OS curves reported in the trial．

1．3 成本和效用值 從醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，醫(yī)療項(xiàng)目收費(fèi)和藥品費(fèi)用從數(shù)量上等同于服務(wù)對(duì)象和社會(huì)實(shí)際承擔(dān)的醫(yī)療成本［17］，因此以費(fèi)用代替成本，該研究費(fèi)用包括化療藥物相關(guān)費(fèi)用和隨訪費(fèi)用。醫(yī)療資源的使用情況根據(jù)臨床研究計(jì)算，化療藥物相關(guān)費(fèi)用使用平其均值。假設(shè)化療過程沒有藥物浪費(fèi)。部分費(fèi)用來源于文獻(xiàn)，其他藥物價(jià)格通過隨機(jī)咨詢臨床專家，取平均值獲得，其費(fèi)來源于當(dāng)?shù)啬尘C合性三甲醫(yī)院及2011年湖南省醫(yī)藥價(jià)格公示網(wǎng)［18－19］。所用藥物及成本見表2。隨訪費(fèi)用是根據(jù)臨床試驗(yàn)研究［10］中的每2個(gè)月1次CT，結(jié)合某大型綜合性三甲醫(yī)院的數(shù)據(jù)，取平均值獲得。為了便于計(jì)算，采用人均體重65 kg，身高1．64 m，體表面積1．72 m2。美元與人民幣轉(zhuǎn)化使用2010年全年的平均匯率，為6．5。文獻(xiàn)得知 PS狀態(tài)的平均成本為￥5 654．8（4 678．0，6 570．9）［20］。另外，我國是個(gè)發(fā)展中國家，人們負(fù)擔(dān)不起吉非替尼的高額費(fèi)用。羅氏公司推行了一項(xiàng)救助政策：患者自愿購買6個(gè)月的吉非替尼，之后可以免費(fèi)使用直到進(jìn)入疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。

根據(jù)臨床專家的意見，主要化療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（均為3，4度），其相應(yīng)的治療費(fèi)由文獻(xiàn)獲得［13］。不良反應(yīng)的發(fā)生率參閱臨床試驗(yàn)［10］。

PFS和PS狀態(tài)的效用值參閱文獻(xiàn)［13］，PFS狀態(tài)的效用值為0．65（0．26～0．87），PS狀態(tài)的效用值為0．47（0．19～0．58）。成本和效用值均以3．0%貼現(xiàn)。

表2 單位成本，不良反應(yīng)的發(fā)生率和效用值Tab 2 The unit costs，incidence of adverse reaction and utility values

1．4 敏感度分析 Marokv模型參數(shù)（藥物成本，轉(zhuǎn)移概率，效用值）來源于文獻(xiàn)，存在不確定性。一元敏感度分析和概率敏感度分析用以研究參數(shù)不確定性對(duì)本研究結(jié)果的影響。一元敏感度分析過程是固定其他參數(shù)不變，估算改變單個(gè)變量對(duì)結(jié)果的影響，以龍卷風(fēng)圖表示。概率敏感度分析評(píng)價(jià)所有參數(shù)對(duì)本研究結(jié)果的綜合影響，根據(jù)模型的性質(zhì)和數(shù)據(jù)來源，設(shè)定參數(shù)分布類型。設(shè)定成本服從Lognormal分布，效用值、不良反應(yīng)發(fā)生率服從Beta分布［21］，然后以Monte Carlo模擬的形式將模型運(yùn)行1000次，其結(jié)果里可接受曲線和增量成本效果比散點(diǎn)圖表示。成本及效用值的變化范圍及參數(shù)分布見表2。

2 結(jié)果

2．1 模型驗(yàn)證 Markov模型模擬結(jié)果如圖2所示，GE組的PFS和OS分別為10．1個(gè)月和30．1個(gè)月，PC組分別為5．3個(gè)月和24．3個(gè)月；臨床試驗(yàn)［10］中GE組的PFS和OS分別為10．8個(gè)月和30．5個(gè)月，PC組分別為5．4個(gè)月和23．6個(gè)月，二者無顯著性差異，說明該模型可信。

圖2 Weibull模擬臨床試驗(yàn)中PFS和OS曲線［10］Fig 2 Weibull models fitted to the PFS and OS curves reported in the clinical trial［10］

2．2 模型運(yùn)行結(jié)果 隊(duì)列模擬5年，結(jié)果顯示：GE組的成本是￥247 804．70，效用值是1．4QALYs；PC組的成本是￥278 029．53，效用值是1．2 QALYs；ICER為－13．499．7￥／QALY，見表3。

表3 吉非替尼的成本效果Tab 3 The cost－effectiveness results of gefitinib

2．3 敏感度分析 一元敏感度分析結(jié)果如圖3所示：PFS狀態(tài)的效用值對(duì)模型影響最大，其次是吉非替尼和紫杉醇的單位成本，其他變量對(duì)模型影響相對(duì)較小。且上述3個(gè)參數(shù)的變化將導(dǎo)致本研究主要參數(shù)高于WTP值。

概率敏感度分析如圖4和圖5所示。ICER小于3倍GDP的概率是90．0%，即GE方案具有成本效果的概率是90．0%。隨著 WTP值得增大，PC組具有成本效果的概率逐漸增大。

圖3 一元敏感度分析Tornado圖Fig 3 Tornado chart of one－way sensitivity analysis

圖4 吉非替尼組與標(biāo)準(zhǔn)化療組的ICER散點(diǎn)圖Fig 4 ICER of GE arm vs PC arm

圖5 成本效果的可接受曲線圖Fig 5 Cost－effectiveness acceptability curve

3 討論

吉非替尼作為一線藥物治療NSCLC安全有效，給藥方便。本研究運(yùn)用Markov模型對(duì)吉非替尼作為NSCLC的一線化療藥物進(jìn)行成本效果分析，結(jié)果顯示，NSCLC患者口服吉非替尼進(jìn)行化療與標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇加卡鉑化療相比，增加了0．2 QALYs，相應(yīng)的成本減少了30 224．8元，ICER值為－13．499．7￥／QALY，在 WTP值為3倍GDP時(shí)，吉非替尼組具有成本效果的概率為90．0%，因此認(rèn)為gefitinib組一線化療方案具有成本效果。一元敏感度分析顯示，主要影響因素是PFS狀態(tài)的效用值，其次是吉非替尼和紫杉醇的單位成本。

本研究首次將gefitinib單藥化療與標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案對(duì)EGFR突變的晚期NSCLC進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)其成本效果性；其次，研究過程中用到的Markov模型能夠更為準(zhǔn)確地模擬晚期NSCLC患者的自然進(jìn)展過程，且密切結(jié)合OPTAMIL臨床試驗(yàn)中的PFS生存曲線和死亡率，可信度較高。

本研究存在一些局限性。第一，模型數(shù)據(jù)來源于臨床試驗(yàn)，并將PFS和OS數(shù)據(jù)外推［13］，目前尚缺乏我國大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查資料，所以就不可能知道單個(gè)患者疾病發(fā)展情況（如詳細(xì)用藥及疾病狀態(tài)情況）。第二，因?yàn)槲覈狈ο鄳?yīng)的效用值研究，本研究所用健康效用值是參照國外研究［22］，而且一元敏感度分析也說明效用值對(duì)模型的影響最大。因此，國內(nèi)人群的效用值是臨床決策者下一步值得研究的問題。

本研究結(jié)果表明，從醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，吉非替尼作為一線化療藥物治療EGFR突變的NSCLS患者，ICER為－13．499．7￥／QALYs，低于國內(nèi)3倍人均GDP，因此認(rèn)為其具有成本效果，此方案是國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生決策者的優(yōu)選方案。

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