董海燕，鄒雅敏，董亞琳，孫金鑰，王陶陶，謝姣，胡薩薩，魏友霞，封衛(wèi)毅，王茂義，趙英仁 （西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，．藥學(xué)部，．感染性疾病科，陜西 西安7006）

利奈唑胺（linezolid）是全球第一個人工合成并上市的唑烷酮類抗菌藥物，對葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽性菌，特別是多重耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）、青霉素中介肺炎鏈球菌、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）等病原菌具有強(qiáng)大的抗菌活性［1］。利奈唑胺臨床抗G＋菌感染治療最主要的不良反應(yīng)是可逆性骨髓抑制，多數(shù)為血小板減少癥，并且隨著利奈唑胺的撤藥，逐漸趨于恢復(fù)［2－5］。雖然此種血小板減少癥發(fā)生的機(jī)制仍然不清楚，但有報道顯示其發(fā)生率的變化較大，范圍從2．4%～64．7%不等［2，4，6－9］。而且，有關(guān)血小板減少癥發(fā)生的危險因素研究結(jié)果差別也較大，至今無統(tǒng)一結(jié)論，如Matsumoto等［3］認(rèn)為腎功能可以作為利奈唑胺致血小板減少癥的指示器；然而，Gerson等［4］卻認(rèn)為，血小板減少癥在血液學(xué)異?；蜉^低血液學(xué)基礎(chǔ)值的患者中更常見。

因此，本研究分析了接受利奈唑胺靜脈治療的危重患者發(fā)生相關(guān)血小板減少癥的危險因素，并以多因素回歸分析的結(jié)果為基礎(chǔ)，構(gòu)建Logistic模型方程，繪制接受者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線），探尋預(yù)測臨床實踐中用于利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險性評估的簡便、可行的方法，以提高利奈唑胺臨床治療中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1．1 研究對象 本研究為回顧性、單中心、觀察性研究，2008年4月－2012年5月我院151名危重感染患者因臨床需要使用了利奈唑胺，研究數(shù)據(jù)從醫(yī)院中心數(shù)據(jù)庫的電子醫(yī)學(xué)病歷中采集。隱去患者姓名和／或住院號存入計算機(jī)。由一名藥師進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析，另一名藥師進(jìn)行確認(rèn)。本實驗經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。由于是回顧性研究分析，所以免除簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)微生物學(xué)檢查確診為革蘭陽性菌感染［包括金黃色葡萄球菌（包括MSSA、MRSA），腸球菌（包括VRE），凝固酶陰性葡萄球菌等］，并使用利奈唑胺注射液（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：0．6 g∶300 mL）的危重患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜12歲；妊娠；無用藥前基礎(chǔ)血小板值；少于3個血小板計數(shù)檢測點。不排除使用抗革蘭陰性菌藥物和／或抗真菌藥物的危重患者。

1．2 臨床治療評估指標(biāo) 記錄并評估患者的各項臨床指標(biāo)，包括：病史、體格檢查、合并癥、細(xì)菌培養(yǎng)情況、用藥情況、血常規(guī)、肝腎功能等。主要的合并癥分類包括：多器官功能障礙綜合征、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、器官移植、消化系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝炎、肝硬化等。疾病的嚴(yán)重程度用修訂的序貫性器官衰竭評分來評估（mSOFA），這個評分不包括關(guān)于腎功能的評分。

1．3 血小板減少癥的危險因素分析 血小板減少癥定義為血小板計數(shù)下降≥25%，并且最終計數(shù)＜100×109／L。運用Logistic回歸分析篩選接受利奈唑胺治療的患者發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素。參考相關(guān)研究結(jié)果［3－4，10，12－16］，與使用利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生可能相關(guān)的因素包括：年齡、年齡分組（≥65歲），性別，體質(zhì)量（kg），治療前肝功能不全，治療前重度腎功不全（CLCR＜30 mL·min－1），基礎(chǔ)血小板值，是否低蛋白血癥，是否血液濾過，聯(lián)合使用抗菌藥物的數(shù)量，合并使用碳青霉烯類，合并使用氟喹諾酮類等。

1．4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 13．0軟件（SPSS Inc．）對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。Student’sttest用于分析連續(xù)變量，pearson chi－square或Fisher’s exact test用于分析分類資料。采用單因素及多因素回歸分析確定血小板減少癥的獨立危險因素，根據(jù)多因素Logistic模型分析結(jié)果，設(shè)定聯(lián)合預(yù)測因子并將其納入Logistic模型中進(jìn)行分析，得出模型方程，繪制ROC曲線，篩選切點，計算曲線下面積，評估各種指標(biāo)的預(yù)測效力。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，當(dāng)P＜0．05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義，除非有特殊說明，結(jié)果以平均值表示（±s）。

2 結(jié)果

2．1 患者人口統(tǒng)計特性 患者的人口統(tǒng)計學(xué)特性及臨床特性結(jié)果見表1。本研究涉及151名患者（男107名，女44名），年齡（51．6±17．9）歲（13～94歲）。利奈唑胺治療時間為2～30（11．8±5．9）d。根據(jù)SF－DA批準(zhǔn)的說明書，按照600 mg、iv drip、q12h給予利奈唑胺。發(fā)生血小板減少癥患者的利奈唑胺使用天數(shù)為（12．4±6．8）d，未發(fā)生血小板減少癥患者的治療天數(shù)為（11．5±5．6）d。

2．2 血小板減少癥相關(guān)危險因素分析 有43例患者血小板發(fā)生異常（43／151，28．5%），比較是否發(fā)生血小板減少癥的患者特性，結(jié)果見表2。與血小板正常患者相比較，發(fā)生血小板減少癥的患者年齡、年齡分組、體質(zhì)量、治療前重度腎功能不全、基礎(chǔ)血小板值、聯(lián)合使用抗菌藥物的數(shù)量、合并使用氟喹諾酮類均存在顯著性差異。

另外，其他因素如性別、治療前肝功能、低蛋白血癥、靜－靜脈血液濾過、利奈唑胺治療時間等在兩組之間并無顯著性差異。

以是否發(fā)生血小板減少癥為因變量，對影響因素進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，篩選出年齡分組、性別、體質(zhì)量、低蛋白血癥、治療前肝功能不全、治療前重度腎功不全、聯(lián)合使用抗菌藥物數(shù)量、合并使用碳青霉烯類、合并使用氟喹諾酮類、基礎(chǔ)血小板值、是否進(jìn)行血液濾過等因素進(jìn)入多因素分析。多因素Logistic回歸分析采用逐步引入法，納入回歸方程的水準(zhǔn)為0．05，剔除水準(zhǔn)為0．10，最終結(jié)果表明，年齡分組、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值、合并使用氟喹諾酮類等是發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素，結(jié)果見表3。

表1 患者的人口學(xué)特性及臨床特點（±s，n＝10）Tab 1 Patients’demographic and clinical characteristics

表1 患者的人口學(xué)特性及臨床特點（±s，n＝10）Tab 1 Patients’demographic and clinical characteristics

注：＊肌酐清除率的計算采用Cockcroft－Gault公式［11］

指 標(biāo) 數(shù)值年齡／歲 51．6±17．9年齡范圍／歲 13～94性別男性107女性 44體質(zhì)量／kg 63．2±10．2休質(zhì)量范圍／kg 35．0～81．0血清白蛋白／g·dl－1 32．7±6．6血清總蛋白／g·dl－1 60．2±9．2總膽紅素／mg·dl－1 25．8±61．8血小板計數(shù)／×109／L 193．3±99．2血小板計數(shù)范圍／×109／L 2～506治療時間／d 11．8±5．9治療時間范圍／d 2～30天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／U·L－1 51．0±60．9丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／U·L－1 57．3±81．1肌酐清除率／mL·min－1 102．9±132．0＊持續(xù)靜－靜脈血液濾過／n／N 18／151

2．3 Logistic模型及ROC曲線對血小板減少癥預(yù)測分析 根據(jù)上述“2．2”項結(jié)果，年齡分組、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值、合并使用氟喹諾酮類有統(tǒng)計學(xué)意義，對血小板減少癥的發(fā)生有早期指導(dǎo)意義。由于聯(lián)合使用氟喹諾酮類在國內(nèi)外文獻(xiàn)中均沒有明確的資料表明對血小板減少癥有影響，所以結(jié)合臨床實際，以患者是否發(fā)生血小板減少癥為因變量，以年齡、體質(zhì)量及基礎(chǔ)血小板值為自變量，建立Logistic模型方程（式1），對Logistic模型方程進(jìn)行變換得到聯(lián)合預(yù)測因子（Y聯(lián)合）計算公式（式2），計算聯(lián)合預(yù)測因子并構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子的ROC曲線，見圖1。

圖1 聯(lián)合預(yù)測因子的ROC曲線Fig 1 ROC curve of the joint predictor

分別以年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值及聯(lián)合預(yù)測因子為檢驗變量構(gòu)建ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC），分別為0．620，0．719，0．771和0．847（均＞0．5），均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中聯(lián)合預(yù)測因子的AUC高于其他單一指標(biāo)，對血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值優(yōu)于其他單一指標(biāo)（表4）。在聯(lián)合預(yù)測因子的 ROC曲線中（圖1），鑒于 Youden指數(shù)（Youden index）綜合了靈敏度和特異度兩個指標(biāo)的值，指數(shù)越大說明預(yù)測的效果越好，真實性越大，因此選擇Youden指數(shù)表示判斷的綜合能力，結(jié)果見表4，當(dāng)Youden指數(shù)最大（0．576）時，對應(yīng)的切點為ROC曲線上的最佳界值為466．89。

表2 與發(fā)生血小板減少癥相關(guān)的觀察指標(biāo)比較［例（%）］Tab 2 Comparison of patients’characteristics between those with thrombocytopenia and those without thrombocytopenia．［case（%）］

表3 與血小板減少癥相關(guān)的危險因素分析結(jié)果Tab 3 Results of risk factors associated with the development of thrombocytopenia

表4 各變量對利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值Tab 4 The predictive value of each variable on the risk of linezolid induced thrombocytopenia

3 討論

迄今，有關(guān)利奈唑胺血小板減少癥的危險因素分析 結(jié) 果 差 異 較 大［3－4，10，12－17］，例 如，Takashi Niwa等［10］在一項42例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，只有日劑量 （22 mg·kg－1是接受利奈唑胺治療患者發(fā)生相關(guān)血小板減少癥的獨立危險因素（OR＝34．091；95%CI，1．320～880．5；P＝0．033）；然而，Santiago Grau等［15］在一項49名患者短期利奈唑胺治療后發(fā)生血小板減少癥相關(guān)的危險因素的研究中表明，只有基礎(chǔ)血小板值是血小板減少癥（OR＝5．4；95%CI，1．33～21．95；P＝0．034）獨立危險因素，且基礎(chǔ)血小板值為240．7×109／L或更少者較治療前血小板較高者的血小板減少癥發(fā)生率更高（8／18，44．4%vs4／31，12．9%，P＝0．018）；Yoichi Hiraki等［16］卻在一項對16名感染了 MRSA的患者應(yīng)用利奈唑胺的研究中顯示，利奈唑胺清除率與PLT計數(shù)呈較弱的相關(guān)性（r2＝0．31，n＝31）；Vin－Cent Wu等在一項回顧性病例對照研究中比較了終末期腎臟疾病（ESRD）患者（n＝28）和非終末期腎臟疾?。∟ESRD）患者（n＝63），結(jié)果表明，ESRD是發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素［17］。

與上述研究結(jié)果不同，我們的多因素回歸分析結(jié)果顯示，患者年齡分組（≥65歲）（OR＝3．523；95%CI，1．463－8．485；P＝0．005）、體質(zhì)量（OR＝0．923；95%CI，0．883～0．964；P＜0．000 1）、基礎(chǔ)血小板值（PLT＜200×109／L）（OR＝7．212；95%CI，2．612～19．910；P＜0．000 1）都是利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥發(fā)生的獨立危險因素。根據(jù)上述多因素回歸分析結(jié)果，本研究采用年齡、體質(zhì)量及基礎(chǔ)血小板計數(shù)作為聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)，用Logistic模型預(yù)測血小板減少癥的發(fā)生，結(jié)果表明，用聯(lián)合預(yù)測因子作為診斷變量所構(gòu)建的ROC曲線的AUC為0．847（＞0．5），高于分別應(yīng)用年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值3個單一指標(biāo)所得的ROC曲線的AUC。不僅如此，與以往不同的是，在本研究中，我們根據(jù)多因素Logistic模型分析結(jié)果設(shè)定了聯(lián)合預(yù)測因子，建立了Logistic模型方程，確定Youden指數(shù)最大的切點為ROC曲線上的最佳界值（466．89），即，容易發(fā)生明顯血小板減少癥甚至具有出血的風(fēng)險點。在臨床實際應(yīng)用中，由于本研究所建立的回歸方程僅需使用3項指標(biāo)，即年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值，這些指標(biāo)容易獲得，在臨床實際工作中可將患者年齡、體質(zhì)量及基礎(chǔ)血小板值代入式2（Y聯(lián)合＝XPLT－2．636＊X年齡＋7．091＊X體質(zhì)量），計算聯(lián)合預(yù)測因子，預(yù)測患者可能發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險，即，如果計算結(jié)果小于466．89，則表明患者發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險較高，需加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整給藥方案，以達(dá)到防患于未然的治療目的。

另外，就聯(lián)合使用抗菌藥物而言，聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物在發(fā)生血小板減少癥組較未發(fā)生組之間差異顯著（13／43，30．2%vs15／108，13．9%；P＝0．020）。目前關(guān)于氟喹諾酮類誘發(fā)血小板減少癥僅有個例報道［18－20］。而且在本研究中，由于利奈唑胺與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合治療者往往為混合感染，加之這些危重患者合并疾病較復(fù)雜，有多種因素可能會影響到血小板減少癥的發(fā)生［21］。因此，聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物是否為利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥發(fā)生的獨立危險因素，還有待于進(jìn)一步研究證實。本研究在設(shè)定聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)及構(gòu)建Logistic模型時并未將聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物納入。

最后，本研究有幾點局限性值得關(guān)注：（1）利奈唑胺2007年開始用于中國臨床，臨床使用經(jīng)驗尚不足；（2）納入研究的患者人數(shù)偏少；（3）本研究沒有嚴(yán)格配對，但是所觀察到的一些臨床參數(shù)與健康志愿者間的差別以及患者個體間的差異很可能反映感染患者用藥后的實際變化。另外，本文并沒有對利奈唑胺的藥物暴露進(jìn)行監(jiān)測，并將其與發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥相聯(lián)系，也沒有對發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥的機(jī)制進(jìn)行深入探討。因此，目前我們還無法解釋關(guān)于血小板減少癥的發(fā)生與藥物暴露之間的深層關(guān)系。

4 討論

總之，年齡（≥65歲）、體質(zhì)量、基礎(chǔ)血小板值（PLT≤200×109／L）等是接受利奈唑胺治療患者發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素。在Logistic回歸的基礎(chǔ)上，以年齡、體質(zhì)量及基礎(chǔ)血小板計數(shù)作為聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)，通過建立的聯(lián)合預(yù)測因子計算公式（式2）可以預(yù)測并評估出患者應(yīng)用利奈唑胺后致血小板減少癥的風(fēng)險，方便臨床醫(yī)師在使用利奈唑胺時對患者進(jìn)行實時監(jiān)護(hù)并及時調(diào)整給藥方案，以促進(jìn)安全、有效地使用利奈唑胺。

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