摘 要：計算機輔助藥物設(shè)計（Computer-aided drug design， CADD）是生命科學(xué)與計算機、藥學(xué)、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)等學(xué)科全方位交叉的學(xué)科，該門課也是生物工程專業(yè)專業(yè)課教學(xué)中一門重要的應(yīng)用實踐課程。該文以淮北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物工程專業(yè)為例，從計算機輔助藥物設(shè)計的授課內(nèi)容改進、教學(xué)方法形象多樣化、加強實際操作應(yīng)用3個方面闡述本校應(yīng)用型人才培養(yǎng)模式下的計算機輔助藥物設(shè)計教學(xué)改革與探索。

關(guān)鍵詞：計算機輔助藥物設(shè)計；應(yīng)用型人才；培養(yǎng)模式；教學(xué)改革

中圖分類號 G6420 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-7731（2013）03-156-03

Improvement and Exploration of the Quality of Teaching in Computer-Aided Drug Design Oriented

Wu Xiaomin1 et al.

（1 Key Laboratory of Resource and Plant Biology of Anhui Province， College of Life Science， Huaibei Normal University， Huaibei 235000， China）

Abstract：Computer-aided drug design （CADD） emerges following the interdisciplinary development of life science， pharmacy， chemistry， physics， mathematics and other subjects， which is an indispensable part of bio-engineering teaching curriculums. The Bio-engineering of our college is taken for an example to introduce the details about the improvement and exploration of the quality of teaching in computer-aided drug design. Three aspects of important measures to explore teaching effectiveness are summarized in this paper， and these measures are mainly focusing on： The reconstruction of perfect instructor teams； Adoption of intuitive multi-teaching methods and optimization of teaching process；Remarkable improvement and consolidation of the capability of practical application and cultivation of scientific mind.

Key words：Computer-aided drug design； Applied talents； Cultivating mode； Teaching reform

隨著后基因組時代的到來，越來越多的科學(xué)工作者也進入生命科學(xué)或與生命科學(xué)相關(guān)的研究領(lǐng)域。特別是數(shù)學(xué)、化學(xué)和物理原理知識科學(xué)工作者的介入，他們把生物科學(xué)和數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理、計算機科學(xué)等學(xué)科有機地結(jié)合在一起。計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）就是近年來隨學(xué)科交叉發(fā)展起來的研究新藥開發(fā)的新興技術(shù)之一。從20世紀(jì)60年代的構(gòu)效關(guān)系的提出到90年代計算機技術(shù)的高速發(fā)展以及新算法的提出，再到目前已成功設(shè)計HIV蛋白酶抑制劑和唾液酸酶抑制劑并上市或進入臨床研究階段，表明計算機輔助藥物設(shè)計這項新型技術(shù)在得到飛速發(fā)展的同時，也已廣泛地滲透和改進目前傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程[1]。該方法近年來的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用使其成為生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)等科研教學(xué)人員必須掌握的技術(shù)之一。目前國內(nèi)外很多高校和科研院所都已將計算機輔助藥物分子設(shè)計這門課程納入生物技術(shù)或生物工程專業(yè)本科生以及生物類、化學(xué)類、藥學(xué)類等相關(guān)專業(yè)研究生的專業(yè)課中[2-3]。根據(jù)科學(xué)前沿動態(tài)和技術(shù)革新發(fā)展情況，我院于2012年建立了藥物設(shè)計、計算生物學(xué)、生物信息學(xué)等實驗平臺，為提高本院生物工程專業(yè)教學(xué)及科學(xué)研究水平奠定了基礎(chǔ)，同時結(jié)合學(xué)生的興趣與發(fā)展需求，努力培養(yǎng)適應(yīng)社會發(fā)展需求的應(yīng)用型專業(yè)人才。

1 計算機輔助藥物分子設(shè)計理論與實踐教學(xué)面臨的問題

計算機輔助藥物分子設(shè)計是以數(shù)學(xué)、物理化學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué)、藥效團模型等為理論依據(jù)，借助計算機數(shù)值邏輯計算、數(shù)據(jù)庫篩選、統(tǒng)計分析、圖譜解析等處理技術(shù)，研究藥物分子對靶標(biāo)受體作用的模型，進而達到藥物設(shè)計的目的[4-5]。由此可見，該課程教學(xué)內(nèi)容涉及的范圍比較廣泛，囊括了從基因序列、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)到生物大分子功能及其與藥物小分子作用機制研究的整個過程，這就要求學(xué)生具有良好的數(shù)學(xué)（如小波去噪分析、矩陣轉(zhuǎn)換、統(tǒng)計分析）、計算化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生物化學(xué)、組合化學(xué)、藥物化學(xué)（如藥物毒性分析）、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)、生物信息學(xué)以及各種物理實驗技術(shù)（如X射線晶體學(xué)、核磁共振技術(shù)、圓二色譜等）和計算機技術(shù)（分子圖形學(xué)、數(shù)據(jù)庫技術(shù)、人工智能技術(shù)）等諸多專業(yè)知識的積累。該課程是基礎(chǔ)學(xué)科和應(yīng)用學(xué)科與技術(shù)的廣泛交叉滲透，涉及學(xué)科面廣，雖然有利于拓寬學(xué)生的知識面，也有助于培養(yǎng)學(xué)生綜合多種學(xué)科知識、解決實際生物學(xué)復(fù)雜問題的能力，但教學(xué)內(nèi)容與教學(xué)難度都比較大，而且一些基本理論概念相對抽象，對于學(xué)生能否深刻把握這些理論概念都提出了較高的要求，教學(xué)過程中既要注重基礎(chǔ)性，又要注重前沿性，這對目前理論課教學(xué)方法與教學(xué)效果都提出了更高的要求。另外，理論與實踐必須相結(jié)合，這就需要介紹目前國際主流的常用相關(guān)軟件，讓學(xué)生在掌握理論知識的基礎(chǔ)上學(xué)會如何將書本理論應(yīng)用到真正的模型體系范例中，培養(yǎng)學(xué)生的實驗軟件系統(tǒng)調(diào)試與數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析能力，并要求在實際操作中深刻領(lǐng)悟并能處理分析生物分子結(jié)構(gòu)等特征，培養(yǎng)學(xué)生成為既具有扎實理論知識，又具備和熟練操作應(yīng)用能力的應(yīng)用型人才。

目前我院生物工程專業(yè)本科生在大學(xué)學(xué)習(xí)階段以理論課學(xué)習(xí)為主，實驗課主要是生物化學(xué)、微生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物工程設(shè)備、制藥工藝等專業(yè)課相關(guān)的實驗技術(shù)操作，而對于計算生物學(xué)、生物信息學(xué)、藥物設(shè)計等理論計算實驗從未接觸過，導(dǎo)致學(xué)生對生物計算實驗方面的認(rèn)識和理解屬于空白。另一方面，筆者在日常教學(xué)的過程中發(fā)現(xiàn)學(xué)生對專業(yè)課的學(xué)習(xí)態(tài)度不盡相同。為此，于2011-2012學(xué)年度針對本院2009級生物工程專業(yè)兩個班級的本科生進行了兩次問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：該專業(yè)的學(xué)生對于個人學(xué)習(xí)和未來規(guī)劃發(fā)展可歸結(jié)為3個方向（如圖1所示），即44%的學(xué)生意向考研繼續(xù)深造（其中28.2%的學(xué)生意欲報考生物類專業(yè)的研究生，15.8%的學(xué)生打算跨專業(yè)報考非生物類專業(yè)的研究生）；18.6%的學(xué)生意向報考相關(guān)事業(yè)單位或者公務(wù)員；28.4%的學(xué)生意向就職于公司企業(yè)（其中11.5%的學(xué)生意向生物類公司企業(yè)，16.9%的學(xué)生意向非生物類公司企業(yè)），9%的學(xué)生意向個人創(chuàng)業(yè)。鑒于學(xué)生個人追求發(fā)展的不同，又進行了一次關(guān)于本課程教學(xué)中學(xué)生需求的問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：他們對于本專業(yè)課程學(xué)習(xí)目標(biāo)也基本可分為3類：（1）要求專業(yè)課內(nèi)容側(cè)重考研方面的內(nèi)容，有助于學(xué)生基本理論知識的夯實和其科學(xué)研究能力與素養(yǎng)的提高；（2）要求專業(yè)課內(nèi)容與具體實際應(yīng)用相關(guān)，應(yīng)具有很強的實踐性應(yīng)用性；（3）要求專業(yè)課內(nèi)容側(cè)重有助于就業(yè)技能的提高。

圖1 2009級生物工程專業(yè)學(xué)生個人學(xué)習(xí)和未來規(guī)劃發(fā)展分類

鑒于上述面臨的教學(xué)問題，為了開闊我院生物工程專業(yè)學(xué)生科學(xué)視野，緊跟國內(nèi)外學(xué)科前沿發(fā)展，同時適應(yīng)相關(guān)科研院所研究生的需求以及目前生物醫(yī)藥公司和生產(chǎn)企業(yè)所需的專業(yè)應(yīng)用型人才，我們著力創(chuàng)建了一整套包括培養(yǎng)定位、培養(yǎng)理念、培養(yǎng)模式及培養(yǎng)方案的培養(yǎng)運行機制，改革生物工程相關(guān)專業(yè)課程教學(xué)，并建設(shè)與之相適應(yīng)的實驗或?qū)嵺`操作平臺，充分發(fā)揮任課老師的專業(yè)優(yōu)勢，滿足學(xué)生學(xué)習(xí)過程中求知興趣、實踐就業(yè)以及未來發(fā)展等諸多方面的需求。此外，積極搭建與學(xué)生交流的溝通平臺，廣泛征集學(xué)生對教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法、教學(xué)形式等方面的意見反饋信息，并予以適時調(diào)整，形成以實踐能力和創(chuàng)新能力培養(yǎng)為重點，著力提高學(xué)生的綜合應(yīng)用能力，拓寬學(xué)生理論知識學(xué)習(xí)與實踐能力培養(yǎng)相結(jié)合的道路。

2 計算機輔助藥物設(shè)計理論與實踐教學(xué)改革

21 適時調(diào)整教學(xué)內(nèi)容，采用多樣化教學(xué)方法，激發(fā)學(xué)生探知興趣，提高教學(xué)質(zhì)量 相對于其他傳統(tǒng)學(xué)科的專業(yè)課來說，本院學(xué)生對該門課程比較陌生，學(xué)生沒有系統(tǒng)的理論與實踐基礎(chǔ)，另外該課程所涉及的知識更新速度非常快，尤其是實驗相關(guān)的計算模擬軟件更是日新月異，例如生命科學(xué)軟件包Discovery Studio、藥物設(shè)計軟件包Schrodinger、分子動力學(xué)圖形界面分析軟件VMD、開源流行的免費分子動力學(xué)軟件GROMACS等相關(guān)軟件每年都有更新的版本，而且更新速度越來越快。如果局限于目前的教材、依照現(xiàn)有的教學(xué)大綱進行教學(xué)，基礎(chǔ)理論知識課不結(jié)合最新的典型案例和最新開發(fā)的軟件進行講解和演示，往往會抹殺學(xué)生的好奇心，降低他們的學(xué)習(xí)熱情，進而導(dǎo)致學(xué)生無法真實掌握最新的理論知識與操作技術(shù)。因此，筆者根據(jù)本專業(yè)特點和專業(yè)培養(yǎng)的要求，結(jié)合自身的科研內(nèi)容以及關(guān)注的最新研究動態(tài)，制作成專題片進行教學(xué)；同時在課堂上采用互動形式教學(xué)，調(diào)動學(xué)生的自主性，積極參與到課堂的專題實驗交流活動中，尤其是采用最新的軟件圖形界面（VMD187、PyMol1003、Discovery Studio35等）直接展示和分析一些生物大分子三維結(jié)構(gòu)和藥效團模型，讓學(xué)生直接進行結(jié)構(gòu)的編輯和修改，將書本上枯燥抽象的生物分子、藥物分子，通過色彩鮮艷的三維立體形象界面予以展示，引起學(xué)生對教學(xué)內(nèi)容的關(guān)注，激發(fā)他們對該課程的強烈興趣。尤其是通過命令操作和菜單操作將靜態(tài)分子結(jié)構(gòu)運動起來，讓學(xué)生真實地體會到藥物分子是如何與受體上的靶點發(fā)生相互作用、如何引起受體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變產(chǎn)生藥效。采用這種立體形象的教學(xué)方法將傳統(tǒng)的教學(xué)內(nèi)容直觀地灌輸?shù)綄W(xué)生的腦海中，極大地提高了教學(xué)效果，同時也調(diào)動了學(xué)生動手的積極性，不僅鞏固了專業(yè)基礎(chǔ)知識，而且達到了應(yīng)用型人才培養(yǎng)的目標(biāo)。

為了進一步培養(yǎng)和鞏固學(xué)生的實際動手能力，真正達到熟練應(yīng)用的程度，鼓勵學(xué)生課堂之外進實驗室參與整個實驗調(diào)試、運算分析各個過程。筆者還給學(xué)生提供一些相關(guān)實驗軟件的培訓(xùn)教程，鼓勵學(xué)生邊動手實踐、邊學(xué)習(xí)軟件說明或培訓(xùn)教程、電影或者動畫PPT等多媒體，使學(xué)生在實際操作上受到最新的全面系統(tǒng)的訓(xùn)練學(xué)習(xí)，培養(yǎng)他們自主鉆研軟件操作和范例教程的應(yīng)用能力。另外，筆者結(jié)合自己的科研方向，將科研內(nèi)容和計算機輔助藥物設(shè)計實驗教學(xué)結(jié)合起來，將本人科研項目內(nèi)容進行劃分細(xì)化，列出具體研究內(nèi)容。學(xué)生可以根據(jù)所學(xué)的理論知識和實踐技能結(jié)合自身的興趣特長自主選擇研究實踐內(nèi)容，一方面讓學(xué)生積極參與到一線科研活動中來，重點培養(yǎng)打算考研學(xué)生的科研基本知識和技能，同時加強意向從事生物類工作同學(xué)發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力[6-7]。通過課堂講授、專題訓(xùn)練、課外實驗技能鍛煉和培訓(xùn)、科研論文研究開展4個學(xué)習(xí)階段，積極拓展本課程的教學(xué)模式，有利于針對性地提高學(xué)生的綜合素質(zhì)，培養(yǎng)出適應(yīng)科學(xué)研究和生物醫(yī)藥科技公司企業(yè)所需的應(yīng)用型人才。

22 傾聽學(xué)生反饋建議，結(jié)合自身課程培養(yǎng)目標(biāo)，推動學(xué)生理論知識和應(yīng)用實踐能力的提升 教學(xué)不僅僅是傳統(tǒng)的純粹地教，更重要的是讓學(xué)生從教學(xué)活動中感覺到有意思而去主動地學(xué)，為了更好地把握學(xué)生上課所關(guān)注的問題，激發(fā)他們的學(xué)習(xí)興趣，筆者在每學(xué)期開課之前按照慣例通過問卷調(diào)查形式傾聽學(xué)生對本課程的反饋建議，然后進行歸納總結(jié)，結(jié)合課程培養(yǎng)目標(biāo)，適時調(diào)整課堂教學(xué)內(nèi)容和方式方法。例如相當(dāng)一部分學(xué)生對生物感興趣，將會考研進一步深造學(xué)習(xí)，這類學(xué)生對基本理論知識和考試做題的需求比較高，促使他們加深對相關(guān)原理的理解和靈活掌握以應(yīng)對考試。因此筆者在教學(xué)中特別側(cè)重將原理概念和形象典型的事例相結(jié)合予以直接展示和闡明，并通過布置一些科研小課題，引導(dǎo)學(xué)生在完成課題的過程中掌握所需的理論知識，不僅提高他們應(yīng)對考試的技能，更重要的是培養(yǎng)鍛煉他們的科研素質(zhì)和能力，為他們順利進入研究生階段學(xué)習(xí)打下堅實的基礎(chǔ)；對于意向?qū)韽氖律镝t(yī)藥類相關(guān)工作的學(xué)生，筆者則側(cè)重給予他們親自上機實際操作的機會，并引導(dǎo)學(xué)生通過網(wǎng)絡(luò)資源和論壇（如科學(xué)網(wǎng)、小木蟲、分子模擬等）等多元化資源渠道對軟件實戰(zhàn)操作中遇到的具體問題進行討論交流與學(xué)習(xí)，尤其是對相關(guān)藥物分子數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫等的熟練掌握與分析應(yīng)用，與此同時引導(dǎo)學(xué)生學(xué)會處理分析這些海量的數(shù)據(jù)，并要求熟練掌握常用繪圖分析軟件如Origin80、Sigmaplot120等軟件的使用，提高他們對數(shù)據(jù)的分析判斷的能力，有助于他們在日常工作中學(xué)會數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析和繪圖。通過這些教學(xué)手段的改革，靈活應(yīng)用課堂內(nèi)外的學(xué)習(xí)資源，讓每個學(xué)生根據(jù)自身發(fā)展特點進行自主選擇性學(xué)習(xí)，全面提高學(xué)生的綜合素質(zhì)，培養(yǎng)學(xué)生對理論知識的駕馭能力，拓寬他們未來的發(fā)展空間。

3 結(jié)語

計算機輔助制藥分子設(shè)計技術(shù)的飛速發(fā)展為生物醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展開辟了廣闊的前景，極大地推動了新藥研發(fā)的速度。因此，世界各國都把計算機輔助藥物設(shè)計確定為未來科技發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)和新興制藥手段。隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，有關(guān)研發(fā)新藥物的信息層出不窮，各類的文獻報道推動著本課程的發(fā)展，這也給該門課程的教學(xué)和研究提出了更高的要求，尤其是目前計算機硬件技術(shù)與軟件更新在本課程領(lǐng)域的藥物設(shè)計方法、分子模擬篩選、藥物作用反應(yīng)機理操作實踐中發(fā)揮越來越大的作用，受到了廣大科研工作者和生物技術(shù)專家的廣泛關(guān)注。同時，網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展日新月異，使其逐步成為各種新藥信息資源傳遞的重要載體?；谶@種計算機技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為計算機輔助藥物設(shè)計提供了更加有力的研究手段，目前科研院所和相關(guān)制藥企業(yè)已認(rèn)識到計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)的重要性，科研工作者和制藥企業(yè)對此前景非常看好，計算機輔助藥物設(shè)計將成為繼信息產(chǎn)業(yè)之后又一個新的主導(dǎo)生物技術(shù)。近年來，從國家到地方各級政府不斷加大力度支持生物醫(yī)藥科學(xué)研究與相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，這對于生物工程專業(yè)的建設(shè)與發(fā)展是一個難得的機遇，同時也是一個新的挑戰(zhàn)。本院根據(jù)科學(xué)研究動態(tài)和學(xué)科發(fā)展及社會人才需求，制定了一套具有自身特色的人才培養(yǎng)方針，借助科研平臺的搭建，教學(xué)改革的推進以及社會發(fā)展需求的推動，使本校培養(yǎng)的生物工程專業(yè)的學(xué)生適應(yīng)未來的科學(xué)研究工作和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的需要，并都具有良好的技能素質(zhì)。

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（責(zé)編：陶學(xué)軍）