哺乳動(dòng)物的皮膚創(chuàng)口愈合是一個(gè)精密而復(fù)雜的過程，多種信號(hào)通路和各類細(xì)胞間相互的交叉反應(yīng)參與其中。早在20世紀(jì)50年代，Hess就發(fā)現(xiàn)胎兒的皮膚創(chuàng)口可快速愈合，隨后的研究證明一定胎齡的哺乳動(dòng)物在皮膚損傷后可發(fā)生無瘢痕愈合。這一發(fā)現(xiàn)很快受到人們的重視，近幾十年來，已有大量研究對(duì)成體和胎兒創(chuàng)傷愈合的過程進(jìn)行了比較。因此，對(duì)無瘢痕愈合機(jī)制更加全面地了解將有助于我們探索新的瘢痕治療策略。對(duì)于成年哺乳動(dòng)物，研究證明機(jī)械力可影響皮膚損傷后的瘢痕形成。胎兒皮膚本身獨(dú)有的生理特性，在創(chuàng)傷愈合過程中，可與生物力學(xué)作用共同構(gòu)成其特殊的微環(huán)境，影響瘢痕的形成。盡管如此，胎兒皮膚創(chuàng)面的生物力學(xué)作用卻常常被忽略[1]。本文就近年來關(guān)于生物力學(xué)作用于瘢痕愈合的研究狀況綜述如下。

1 生物力學(xué)特性對(duì)瘢痕形成的影響

胎兒皮膚創(chuàng)面的張力越高，創(chuàng)傷愈合時(shí)越容易形成瘢痕。盡管Burrington等[2]的研究證明第三妊娠中期為胎兒創(chuàng)傷愈合模式向成年后模式轉(zhuǎn)變的過渡階段，且胎兒創(chuàng)口的無瘢痕愈合在此之前持續(xù)存在，但并非所有的第三妊娠中期前的胎兒皮膚損傷后都能完成無瘢痕愈合。Cass等[3]發(fā)現(xiàn)即使是胎齡較小的哺乳動(dòng)物，切口較大時(shí)，也會(huì)有瘢痕的形成。胎齡相同時(shí)，切口越大，形成瘢痕的可能性越大。這說明胎兒無瘢痕愈合的能力同時(shí)受創(chuàng)口的大小和胎兒的胎齡影響。這種現(xiàn)象同樣見于成年動(dòng)物的皮膚創(chuàng)傷愈合，即機(jī)械力本身的力學(xué)特性影響瘢痕的形成。1983年，Wray等在臨床研究中提出切口縫合的張力與其愈合后形成的瘢痕寬度密切相關(guān)。此后，Meyer[4]也發(fā)現(xiàn)胸骨切開術(shù)和關(guān)節(jié)周邊創(chuàng)口常形成明顯的瘢痕，這說明創(chuàng)傷后瘢痕的形成可因機(jī)械作用力的增大而加劇；Aarabi等[5]的研究也證明，小鼠皮膚創(chuàng)傷后的組織重構(gòu)早期，創(chuàng)口表面構(gòu)建的高張力環(huán)境可誘導(dǎo)瘢痕的纖維化。隨著張力的提高，成纖維細(xì)胞的增殖被進(jìn)一步激活，表現(xiàn)出增生性瘢痕的特點(diǎn)?？偟膩碚f，增生性瘢痕出現(xiàn)于受到多方向牽張力的區(qū)域，而延展性瘢痕則出現(xiàn)于僅受到軸性牽張力的區(qū)域。相反，機(jī)械作用力的降低也可明顯降低病理性瘢痕的形成。Gurtner等[6]在大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1期臨床研究中發(fā)現(xiàn)腹部切口的應(yīng)力遮擋的作用可明顯抑制瘢痕的形成，從而改善其外觀。人類皮膚對(duì)機(jī)械作用力有著精確的敏感性和反應(yīng)性，幾乎皮膚中所有的組成細(xì)胞都可對(duì)機(jī)械作用力發(fā)生反應(yīng)，從而也進(jìn)一步說明了皮膚和皮膚創(chuàng)口與這些生理環(huán)境的相互作用[7]。

2 機(jī)械力參與胎兒特有的無瘢痕愈合過程

無瘢痕愈合過程中，胎兒皮膚表現(xiàn)出與成體不同的生理特性和反應(yīng)特點(diǎn)，其主要差別包括炎性反應(yīng)的差異，ECM基質(zhì)的不同，成纖維細(xì)胞與生長因子的表達(dá)和反應(yīng)差異，以及基因表達(dá)的不同等四個(gè)方面。這些特性與胎兒創(chuàng)面的生物力學(xué)作用密不可分，且共同構(gòu)成了其特有的微環(huán)境，最終調(diào)節(jié)胎兒的皮膚創(chuàng)傷愈合。其主要的作用機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面。

2.1 機(jī)械力與胎兒皮膚細(xì)胞成分的相互作用：成纖維細(xì)胞和角化細(xì)胞（皮膚中的主要細(xì)胞群）可對(duì)一系列的生物力學(xué)刺激，如壓縮力，牽張力和剪切力等發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而影響創(chuàng)傷愈合的最終結(jié)果。與成體相比，胎兒皮膚中成纖維細(xì)胞的功能特性也不盡相同，其中包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成功能，細(xì)胞的增殖功能和向肌成纖維細(xì)胞分化的功能等[8]。胎兒成纖維細(xì)胞與機(jī)械力的相互作用或許是妊娠早期胎兒無瘢痕愈合的重要因素之一。

在1997年，Cass等[3]發(fā)現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞的分布在有瘢痕和無瘢痕形成的創(chuàng)傷愈合中有明顯差異。胎齡為70天的胎羊由于創(chuàng)口的尺寸不同，可分別形成有瘢痕與無瘢痕的愈合創(chuàng)口，由成纖維細(xì)胞分化而來的肌成纖維細(xì)胞最早在損傷后24h即可出現(xiàn)，第3～7天達(dá)到峰值。但在損傷后第14天時(shí)，無瘢痕愈合創(chuàng)口的肌成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而有瘢痕愈合創(chuàng)口中則仍大量存在。同樣在成體動(dòng)物中，肌成纖維細(xì)胞也在皮膚損傷后的幾周內(nèi)持續(xù)存在。這些現(xiàn)象或許可以解釋如下，切口較大且有瘢痕形成的胚胎創(chuàng)口，剪切力與創(chuàng)面張力均增大。剪切力的增大可啟動(dòng)力傳導(dǎo)作用，從而誘導(dǎo)局部促纖維化生長因子的產(chǎn)生，如：TGF-β1和 TGF-β2等，進(jìn)一步促使創(chuàng)面內(nèi)的成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞[9]。肌成纖維細(xì)胞作為一組特異性的亞群，通過α平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA-一種具有收縮性的細(xì)胞骨架蛋白）的表達(dá)獲得收縮特性，進(jìn)一步產(chǎn)生促纖維生長因子，并通過黏著斑激酶（FAK）等信號(hào)通路完成細(xì)胞的力傳導(dǎo)作用[10]。此外，肌成纖維細(xì)胞形成的收縮力也可改變膠原纖維的排列，進(jìn)一步促進(jìn)了瘢痕的形成。隨著成纖維細(xì)胞數(shù)量的逐漸減少，創(chuàng)面血管化的程度逐漸降低。在這一階段，膠原蛋白變成熟，瘢痕組織也變得更加蒼白，組織強(qiáng)度增高。當(dāng)然，膠原蛋白的重構(gòu)或許還受到一系列生長因子的影響，進(jìn)而影響瘢痕的形成。而在無瘢痕愈合后期，創(chuàng)口中幾乎沒有肌成纖維細(xì)胞，因而不引起明顯的瘢痕形成和攣縮。研究表明胚胎成纖維細(xì)胞能較成體合成更多的Ⅲ型和Ⅳ型膠原蛋白，這可能是因?yàn)榕咛ブ辛姿崦富钚缘脑鰪?qiáng)減弱了膠原蛋白合成率的限制作用[11]。未成熟的Ⅲ型膠原散在有序地沉積于創(chuàng)面，形成精細(xì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而不像成熟的I型膠原蛋白，在收縮力的作用下沿著創(chuàng)口的張力線排列。可見胚胎成纖維細(xì)胞合成真皮細(xì)胞外基質(zhì)的能力優(yōu)于成體細(xì)胞，因而可在損傷部位形成良好的真皮結(jié)構(gòu)。

此外，機(jī)械力作用還可能與細(xì)胞的基因表達(dá)有關(guān)[12]。細(xì)胞力傳導(dǎo)作用的一個(gè)重要通路是直接通過細(xì)胞骨架完成的。細(xì)胞骨架這一亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分連接細(xì)胞膜與細(xì)胞核染色質(zhì)成分，并引起細(xì)胞核的表面遺傳學(xué)改變。可見，機(jī)械力可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)的編碼反應(yīng)。創(chuàng)傷部位的細(xì)胞則通過區(qū)分機(jī)械刺激中微小而短暫的變化，適應(yīng)性地加強(qiáng)粘附結(jié)構(gòu)[13]。

2.2 機(jī)械力與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用：ECM不只是機(jī)械力的靜態(tài)傳感器，同時(shí)它也在力傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著多種重要作用。皮膚發(fā)育中和損傷后ECM結(jié)構(gòu)的變化影響著多種細(xì)胞的功能，如已知基質(zhì)的硬度和韌度可調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)、運(yùn)動(dòng)、分化和功能。角化細(xì)胞和成纖維細(xì)胞都可根據(jù)基質(zhì)的硬度重組他們的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。而受基質(zhì)硬度調(diào)節(jié)的膠原蛋白形成和增殖過程則進(jìn)一步?jīng)Q定了瘢痕的硬度[14]。基質(zhì)的韌度同樣被認(rèn)為可促進(jìn)腫瘤的生長和浸潤，且這些生物力學(xué)信號(hào)與腫瘤轉(zhuǎn)化的生化通路同樣重要[15]。胎兒皮膚的ECM成分與成體存在明顯區(qū)別，并影響著創(chuàng)傷愈合后瘢痕組織的形成。胎兒皮膚的ECM中富含Ⅲ型膠原蛋白和透明質(zhì)酸。這種特殊結(jié)構(gòu)可促使皮膚創(chuàng)面細(xì)胞成分的遷移，并通過支架表面受體與細(xì)胞的相互作用調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合過程[16]。研究顯示胎兒ECM的Ⅲ型膠原蛋白與Ⅰ型膠原蛋白的比值高于成體，富含Ⅰ型膠原蛋白的組織較硬，而富含Ⅲ型膠原蛋白的組織則更富有彈性。此外，胎兒創(chuàng)面Ⅲ型膠原蛋白的迅速沉積可形成精密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，更有利于細(xì)胞的遷移和再生，并促使創(chuàng)面形成無瘢痕修復(fù)。另一方面，胎兒皮膚中大分子透明質(zhì)酸的水平高于成體動(dòng)物，皮膚損傷后，透明質(zhì)酸水平的增高也可持續(xù)3周，而在成體中，透明質(zhì)酸的水平只發(fā)生短暫的升高并以小分子透明質(zhì)酸為主。透明質(zhì)酸作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，陰離子端可吸附水分子，從而可抵御形態(tài)的改變，促進(jìn)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，更有利于創(chuàng)面的無瘢痕愈合。除了胎兒皮膚ECM特有的成分結(jié)構(gòu)外，機(jī)械張力也可誘導(dǎo)ECM的結(jié)構(gòu)改變，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)其生物功能。例如：纖維粘連蛋白展開后可開放隱性的結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性，而基質(zhì)成分也隨之改變，即改變基質(zhì)結(jié)合信號(hào)與生化信號(hào)之間的位置關(guān)系[17]。此外，ECM可被具有特異性結(jié)合能力的生長因子與細(xì)胞活素識(shí)別，如：轉(zhuǎn)化生長因子β。與皮膚的創(chuàng)傷愈合相似的，在骨創(chuàng)傷愈合過程中，機(jī)械力的作用可誘導(dǎo)ECM表達(dá)堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF），形成軟骨力傳導(dǎo)平臺(tái)，其中，單細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等趨化因子與黏多糖結(jié)合，并可在機(jī)械變形后被持續(xù)釋放[18]。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，一組新的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞和ECM的功能。這些基質(zhì)細(xì)胞蛋白并不直接構(gòu)建具有生理作用的基質(zhì)，而是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞和基質(zhì)反應(yīng)過程起作用。這些蛋白，即血小板反應(yīng)蛋白，腱生蛋白C、X和蛋白的CCN家族（包括結(jié)締組織生長因子）等，也參與其他皮膚疾病[19]。尤其是腱生蛋白C和結(jié)締組織生長因子等基質(zhì)細(xì)胞蛋白，它們?cè)跈C(jī)械力對(duì)瘢痕形成的調(diào)節(jié)過程中起著重要的作用。我們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)特異性地去除皮膚的黏著斑激酶后，機(jī)械力誘導(dǎo)基質(zhì)形成的作用明顯減弱，其中部分原因可能是這一作用抑制了結(jié)締組織生長因子的信號(hào)通路。

總的來說，只關(guān)注細(xì)胞介導(dǎo)的力傳導(dǎo)作用是不夠的，還應(yīng)考慮到ECM和基質(zhì)細(xì)胞蛋白對(duì)機(jī)械力傳導(dǎo)的作用。ECM的這些物理特性和ECM作用于細(xì)胞的機(jī)械信號(hào)無疑可被機(jī)械力的作用改變，從而引發(fā)不同的細(xì)胞反應(yīng)，如基質(zhì)重構(gòu)和細(xì)胞活素的分泌，來適應(yīng)這些變化。具有機(jī)械敏感性的細(xì)胞-基質(zhì)交叉反應(yīng)也可能參與基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的平衡過程。這些交叉反應(yīng)可使我們更好地理解內(nèi)在和外在生物力作用對(duì)皮膚愈合過程的影響。

3 小結(jié)和展望

Ferguson等認(rèn)為瘢痕愈合是哺乳動(dòng)物進(jìn)化和適應(yīng)外界環(huán)境的表現(xiàn)，通過傷口收縮，局部炎癥反應(yīng)和瘢痕的形成可簡單、快速地關(guān)閉創(chuàng)面，縮短創(chuàng)面的暴露時(shí)間。胎兒的無瘢痕愈合可視為這種進(jìn)化的還原，同時(shí)也是一種理想的組織再生修復(fù)的結(jié)果。對(duì)無瘢痕愈合機(jī)制的全面了解將有助于我們獲得更好的組織修復(fù)結(jié)果。已知胎兒和成體的創(chuàng)傷修復(fù)過程均與機(jī)械力的作用密切相關(guān)，因而機(jī)械力作用的因素是不容忽視的。隨著人們對(duì)機(jī)械力作用機(jī)制的了解，越來越多的基于生物力學(xué)的新療法被用于減弱成體創(chuàng)傷的瘢痕形成。Gurtner等[6]通過在創(chuàng)口周圍區(qū)域應(yīng)用硅膠元件減弱腹壁成形術(shù)后切口的牽引力，明顯降低了組織修復(fù)后的纖維化程度。納米技術(shù)的應(yīng)用使研究者們能夠更加準(zhǔn)確地控制細(xì)胞介導(dǎo)的力傳導(dǎo)作用，并最終決定了細(xì)胞的功能和命運(yùn)[20]。新的力傳導(dǎo)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)也引導(dǎo)著基于分子和藥理的新療法發(fā)展。此外，機(jī)械力對(duì)干細(xì)胞命運(yùn)的影響也是我們探索皮膚再生的新策略切入點(diǎn)之一。隨著更多的關(guān)于機(jī)械力作用于組織修復(fù)和再生的生理機(jī)制被闡述，通過控制機(jī)械力作用抑制瘢痕的形成將具有更加廣闊的應(yīng)用前景。

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[收稿日期]2012-12-01 [修回日期]2013-02-18

編輯/李陽利