摘要 目的：制備鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊。方法：采用蘇麗絲、雅克宜、歐巴代II作為包衣材料，用流化床底噴溶液上藥法制備載藥微丸，并進(jìn)行緩釋包衣。結(jié)果：以釋放度為指標(biāo)，通過(guò)對(duì)包衣工藝及處方影響因素的考察，確定了包衣處方工藝。結(jié)論：本研究處方工藝簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性良好，可能適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞 鹽酸坦索羅辛 緩釋微丸膠囊 釋放度

中圖分類號(hào)：R944.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2012）21-0045-05

鹽酸坦索羅辛（tamsulosin hydrochloride）是一種前列腺高選擇性αlA腎上腺素能受體阻斷劑，能特異性地阻斷αlA受體興奮引起的膀胱頸部張力增高[1，2]，抑制尿道內(nèi)壓上升，改善排尿障礙，從而治療良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia， BPH）導(dǎo)致的下尿路癥狀，且安全有效，不良反應(yīng)少，具有較高的心血管安全性。BPH是一種慢性病，需要長(zhǎng)期用藥治療，將鹽酸坦索羅辛制成緩釋制劑可減少血藥濃度波動(dòng)，增加患者的順應(yīng)性。目前市售緩釋品種僅1種（商品名：哈樂(lè)，安斯泰來(lái)制藥有限公司），價(jià)格較高，本研究對(duì)原研藥進(jìn)行仿制，旨在保障療效的同時(shí)降低商品價(jià)格。目前國(guó)內(nèi)有少數(shù)幾家科研單位對(duì)該品種進(jìn)行仿制，但存在一些不足，如微丸制備過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)（包衣膜需要老化），制備過(guò)程較復(fù)雜（使用兩臺(tái)不同機(jī)器分別進(jìn)行上藥，包衣）。本研究使用流化床進(jìn)行包衣制粒，用時(shí)少，操作簡(jiǎn)便，制粒過(guò)程僅一臺(tái)機(jī)器即可完成。

1 儀器與材料

STREA-1TM流化床（瑞士 Aeromatic-Fielder AG）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；1200系列高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫）。

鹽酸坦索羅辛（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批號(hào)：YK1101001）；微晶纖維素空白微丸（卡樂(lè)康公司，0.50～0.60 mm）；歐巴代II、蘇麗絲和雅克宜（卡樂(lè)康公司，批號(hào)分別是85f18422、E-7-19040和93O18508）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定

2.1.1 色譜條件

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及方法學(xué)考察

取鹽酸坦索羅辛對(duì)照品適量，加水-乙腈（7∶3）溶解稀釋，分別配制成5、10、20、40和80 μg/ml的溶液。按上述色譜條件分別進(jìn)樣，每個(gè)濃度連續(xù)進(jìn)樣3次，計(jì)算峰面積的平均值。以峰面積的平均值A(chǔ)對(duì)質(zhì)量濃度C進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：A=10 102C+4.045，R2=1.000（n=5）。結(jié)果表明，鹽酸坦索羅辛在5～80 μg/ml濃度范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。本法精密度和回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合要求。

2.1.3 含量測(cè)定

2.2 釋放度測(cè)定

2.2.1 色譜條件

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及方法學(xué)考察

2.2.3 釋放度測(cè)定

取微丸膠囊1粒，按照溶出度測(cè)定法[3]，采用小杯法裝置，以氯化鈉-鹽酸溶液100 ml，加1 ml聚山梨醇酯80（3→200）為釋放介質(zhì)，置于溶出試驗(yàn)儀上，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，經(jīng)2 h，取溶液5 ml， 用0.45 μm濾膜過(guò)濾，作為2 h溶出樣品。迅速將杯中剩余溶液全部抽濾，將濾膜表面微丸用37 ℃的磷酸緩沖液100 ml沖洗入杯中，繼續(xù)試驗(yàn)。分別在3、5 h時(shí)取溶液5 ml，濾過(guò)，作為3、5 h溶出樣品，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充等量的37 ℃的磷酸緩沖液。另精密稱取鹽酸坦索羅辛對(duì)照品適量，用水-乙腈（7∶3）制成2 μg/ml溶液，按照已通過(guò)方法學(xué)評(píng)價(jià)的色譜條件，用外標(biāo)法測(cè)定。計(jì)算出每粒樣品在不同時(shí)間的累積釋放度，每粒微丸膠囊在2、3、5 h時(shí)的累積釋放度應(yīng)分別為12%～39%，44%～70%和70%以上。

2.3 緩釋微丸膠囊的制備

2.3.1 上藥包衣

稱取鹽酸坦索羅辛原料藥0.3 g，歐巴代II 10 g，加水溶解稀釋至含固量為12%，攪拌均勻即得上藥溶液。設(shè)定流化床進(jìn)風(fēng)溫度為55 ℃，取微晶纖維素空白微丸200 g，并將其在流化狀態(tài)下預(yù)熱5 min，在0.2 MPa霧化壓力下，以底噴的方式按照1.2～1.5 g/min的噴液速率進(jìn)行上藥，上藥過(guò)程中隨時(shí)調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度和噴液速度，使物料溫度控制在40 ℃，上藥結(jié)束后于45 ℃繼續(xù)干燥10 min。

2.3.2 緩釋層包衣

2.3.3 包衣后處理

包衣結(jié)束后，將微丸從流化床內(nèi)取出，置40 ℃烘箱中干燥0.5 h，按照“2.1.3”項(xiàng)測(cè)定包衣微丸鹽酸坦索羅辛的含量，根據(jù)含量確定膠囊的微丸裝量，并將包衣微丸灌入普通4#膠囊中即得（含鹽酸坦索羅辛0.2 mg/粒）。

2.4 工藝單因素考察

2.4.1 噴槍噴氣壓力的選擇

噴槍的噴氣壓力通過(guò)空壓機(jī)的噴氣壓力來(lái)控制。為兼顧噴霧效果以及減少包衣液的損失，將噴氣壓力確定為0.2 MPa。

2.4.2 噴液速度的選擇

2.4.3 進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)包衣的影響

聚合物包衣材料都有各自所需的包衣溫度，綜合歐巴代II、蘇麗絲和雅克宜的生產(chǎn)廠商的建議，包衣時(shí)進(jìn)風(fēng)溫度應(yīng)控制在60 ℃以下，并且當(dāng)物料溫度保持在40 ℃左右時(shí)有較好的流化效果。

2.5 處方單因素考察

2.5.1 包衣增重

包衣增重是釋藥速率的決定因素之一。本試驗(yàn)以消耗的包衣液中聚合物的質(zhì)量相當(dāng)于未包衣微丸質(zhì)量的百分率（理論包衣增重）來(lái)表示。

由圖1可見(jiàn)，隨著包衣量增加，藥物釋放減慢，增重至10%時(shí)，前期釋放較緩慢。包衣增重為5%時(shí)，釋放曲線基本符合要求，故選用。

外包衣層增重：取一定量上藥微丸，制備外包衣層增重分別為8%，10%，12%的緩釋微丸（內(nèi)包衣增重5%，蘇麗絲/雅克宜的比例為20∶1），按“內(nèi)包衣層增重”項(xiàng)下方法測(cè)定各膠囊的累計(jì)釋放度（圖2）。

由圖2可見(jiàn)，隨著包衣量增加，藥物釋放減慢，增重至12%時(shí)，前期釋放較緩慢。包衣增重為10%時(shí)，釋放曲線比較合理，因此選擇包衣增重為10%的包衣液作進(jìn)一步研究。

2.5.2 蘇麗絲和雅克宜比例的影響

由圖3可知，隨著蘇麗絲/雅克宜比例的減少，釋藥速度逐漸變慢。當(dāng)蘇麗絲/雅克宜比例在20∶1時(shí)，釋放曲線較符合緩釋制劑要求。

2.6 處方工藝重現(xiàn)性考察

由圖4可見(jiàn)，3批自制微丸膠囊批間差異小，在2、3、5 h的累積釋放度分別在28%～32%，60%～63%，88%～90%之間，均符合鹽酸坦索羅辛膠囊（哈樂(lè)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度項(xiàng)下的規(guī)定。

2.7 自制與市售微丸膠囊溶出曲線比較

取“2.6”項(xiàng)下同批次自制微丸膠囊和同批次市售鹽酸坦索羅辛微丸膠囊（哈樂(lè)）各6粒，按照“2.2.3”項(xiàng)下的方法進(jìn)行釋放度測(cè)定（圖5，圖6）。

自制與市售微丸膠囊累計(jì)釋放度均值比較見(jiàn)圖7，計(jì)算得釋放曲線f2因子為68，表明自制微丸與市售微丸釋放曲線相似。

3 討論

制備緩釋微丸主要的影響因素有：①包衣膜材 包衣材料可分為pH依賴型和非pH依賴型，本實(shí)驗(yàn)以歐巴代II（基于聚乙烯醇，非pH依賴型包衣材料）作為內(nèi)包衣膜，雅克宜（基于丙烯酸樹(shù)脂，腸溶型包衣材料）和蘇麗絲（基于乙基纖維素，非pH依賴型包衣材料）作為外包衣膜。歐巴代II和蘇麗絲通過(guò)自身溶脹形成的孔道控制藥物釋放，因?yàn)槿苊浶枰獣r(shí)間，所以在前面的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)藥物的釋放速率比較慢，而在溶脹完成后釋藥速率逐步加快。雅克宜是一種腸溶包衣，藥物在酸性環(huán)境中得到保護(hù)，并在腸道環(huán)境中釋放。②包衣增重 包衣增重對(duì)藥物釋放有重要影響，隨包衣增重的增加釋放變慢。

微丸屬多分散體系，在胃腸道分布面積大且生物利用度高；將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)即可得到理想的釋藥速率[4，5]。本文研制的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸，選用3種包衣材料按一定比例組合，對(duì)微丸進(jìn)行包衣，使藥物在胃、十二指腸和小腸中下部等不同部位釋放，達(dá)到緩釋效果。

文獻(xiàn)[6]報(bào)道了含鹽酸坦索羅辛0.6 mg緩釋微丸膠囊的制備方法，其使用離心造粒法制備微丸對(duì)設(shè)備要求高，工藝參數(shù)控制嚴(yán)格，且包衣膜材料需要老化，耗時(shí)長(zhǎng)，人力物力投入大。本研究主要考察包衣處方的組成和比例，對(duì)工藝參數(shù)控制較寬松，可根據(jù)不同廠家的流化床對(duì)其適當(dāng)調(diào)整。且包衣膜材料無(wú)需老化，完成一次制粒僅需6 h左右。

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊仿制藥上市，本研究制備的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸與市售藥品的釋放曲線相似，且工藝簡(jiǎn)單，可能易于投入工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2012-08-23）