摘要 目的：研究聚甲酚磺醛溶液的局部刺激性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法：本實驗通過肉眼及病理組織學(xué)觀察，研究給藥期及恢復(fù)期聚甲酚磺醛溶液多次給藥對完整和家兔破損陰道黏膜及皮膚的刺激性。結(jié)果：聚甲酚磺醛溶液對家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應(yīng)，但無病理性損害；對完整皮膚無刺激反應(yīng)，對破損皮膚有輕度刺激反應(yīng)。結(jié)論：聚甲酚磺醛溶液具有選擇性的凝固作用，對壞死或病變組織可致蛋白質(zhì)壞死變性脫落，對物理屏障完整的組織則無明顯刺激作用；其對屏障損壞后的皮下組織的輕度刺激屬藥物效應(yīng)的固有體現(xiàn)，而非不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 聚甲酚磺醛溶液 陰道黏膜 皮膚刺激

中圖分類號：R984； R965.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0023-04

聚甲酚磺醛溶液36%（w/w）主要成分為聚甲酚磺醛，為間甲酚磺酸和甲醛的聚合物，pH 0.6[1]。聚甲酚磺醛溶液臨床應(yīng)用廣泛，能夠加速壞死組織的脫落，止血和促進(jìn)愈合過程。婦科用于治療宮頸糜爛[2，3]、宮頸炎[4]、各類陰道感染等[5]；外科與皮膚科用于皮膚傷口與病變的局部治療。由于文獻(xiàn)報道[6]該藥有刺激性，為明確該藥的安全性，以家兔為實驗動物進(jìn)行聚甲酚磺醛溶液對陰道黏膜和皮膚刺激性的評估研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

ACS-A型電子計重秤（上海友聲衡器有限公司）；KH-Q2016組織切片機(jī)（河北海闊醫(yī)療）；KH-TOb組織脫水機(jī)（湖北海闊醫(yī)療）；BL2000病理圖像診斷系統(tǒng)（成都泰盟）；Olympus生物顯微鏡。

1.2 試藥

聚甲酚磺醛溶液（Nycomed Deutschland GmbH），批號：111439，規(guī)格：25 ml/瓶，每克溶液含聚甲酚磺醛360 mg（36%）；硫化鈉（成都市科龍化工試劑廠，批號：20090913，規(guī)格：500 g）。

1.3 動物

雌性日本大耳白兔（簡稱家兔）36只，體重2.0～2.5 kg，購自四川省實驗動物專委會養(yǎng)殖場，生產(chǎn)許可證號：SCXK（川）2004-14。

2 方法

2.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實驗

2.1.1 溶液的制備

取聚甲酚磺醛溶液，按1∶5稀釋度稀釋成7.2%（w/w）的溶液。

2.1.2 分組

取家兔24只，分為4組：完整陰道黏膜陰性對照組（純化水）、完整陰道黏膜聚甲酚磺醛組、破損陰道黏膜陰性對照組（純化水）和破損陰道黏膜聚甲酚磺醛組，每組6只。

2.1.3 給藥方法

完整陰道黏膜給藥：采用1∶5稀釋藥液陰道沖洗及不經(jīng)稀釋藥液局部敷貼的2種給藥方法。每日進(jìn)行陰道沖洗1次；每3天進(jìn)行陰道及子宮頸敷貼1次，敷貼前先將浸有相應(yīng)液體的棉簽插入宮頸管，轉(zhuǎn)動數(shù)次取出，以徹底清潔宮頸及宮頸管，去除分泌物；用注射器吸取0.2 ml液體滴在棉簽上，插入宮頸管進(jìn)行敷貼，敷貼時間5 min。敷貼當(dāng)日12 h后照例進(jìn)行陰道沖洗。連續(xù)給藥15 d。破損陰道黏膜給藥：每只家兔實驗前24 h，將陰道用砂紙旋轉(zhuǎn)摩擦5次，致黏膜破損、有血液滲出。給藥方法同完整陰道給藥。

2.1.4 觀察指標(biāo)

每次給藥前、敷貼給藥后1 h及陰道沖洗后1 h，以及恢復(fù)期內(nèi)每日，肉眼觀察陰道黏膜有無充血、瘀血、水腫等刺激反應(yīng)癥狀。按表1判定刺激反應(yīng)級數(shù)[6]。

末次給藥后1 h，每組頸動脈放血處死3只家兔，解剖取出陰道壁及與沖洗液充分接觸的子宮頸，用福爾馬林-酒精-醋酸混合固定液（FAA液）進(jìn)行固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察其病理學(xué)變化。每組剩余3只家兔恢復(fù)7 d后，同法取樣進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。

2.1.5 數(shù)據(jù)處理

計數(shù)資料采用Fisher精確檢驗法統(tǒng)計，計量資料采用t檢驗統(tǒng)計。P<0.05表示具有顯著性差異。

2.2 皮膚多次給藥局部刺激性實驗

2.2.1 分組

取家兔12只，6只作為完整皮膚給藥，分為完整皮膚陰性對照側(cè)（純化水）和完整皮膚聚甲酚磺醛側(cè)；其余6只作為破損皮膚給藥，分為破損皮膚陰性對照組（純化水）和破損皮膚聚甲酚磺醛組。

2.2.2 給藥方法

完整皮膚給藥：給藥前24 h，用剪刀剪去家兔脊柱兩側(cè)被毛，再用8% Na2S涂抹去毛區(qū)2 min后用溫水洗凈皮膚。去毛范圍為左側(cè)、右側(cè)兩個區(qū)域，每個區(qū)域面積為3 cm×3 cm。左側(cè)為聚甲酚磺醛側(cè)，右側(cè)為陰性對照側(cè)。將2.5 cm×2.5 cm大小的二層紗布放置于已去毛的皮膚上，將1 ml聚甲酚磺醛溶液或純化水滴于紗布上，用保鮮膜覆蓋，保持5 min后，溫水洗凈雙側(cè)皮膚。每天給藥1次，連續(xù)7 d。

破損皮膚給藥：去毛完成后對皮膚做破損處理，用砂紙磨至血液滲出為度，其余給藥方法同完整皮膚給藥。

2.2.3 觀察指標(biāo)

每次給藥前后1 h、末次給藥后1、24、48、72 h以及恢復(fù)期內(nèi)每日，在自然光線下進(jìn)行觀察并記錄各區(qū)域有無紅斑及水腫，涂布部位是否有色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發(fā)生時間和消退時間，并對紅斑及水腫按表2評分，計算各組皮膚總分的平均分值；按表3進(jìn)行評價。

觀察結(jié)束后，每組頸動脈放血處死3只家兔，剪取敷貼部位皮膚一小塊，同2.1.4法染色并進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。

3 結(jié)果

3.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實驗

完整陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～12 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，無充血及其他刺激反應(yīng)，陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為0.83～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數(shù)增加，有白色分泌物產(chǎn)生的家兔數(shù)量逐漸減少，13～15 d時陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為0.33～0.17，為輕度刺激性。給藥結(jié)束后恢復(fù)期內(nèi)觀察，未見分泌物產(chǎn)生，陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為0，為無刺激性。

破損陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～5 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，無充血及其他刺激反應(yīng)，陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為1～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數(shù)增加，有白色分泌物產(chǎn)生的家兔數(shù)量逐漸減少，6～15 d時陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為0.33～0，為輕度刺激性。給藥結(jié)束后恢復(fù)期內(nèi)觀察，未見分泌物產(chǎn)生，陰道黏膜刺激反應(yīng)級數(shù)平均值為0，為無刺激性。病理組織學(xué)檢查顯示無病理性損害發(fā)生（圖1）。聚甲酚磺醛溶液對家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應(yīng)，但無病理性損害。該刺激性為藥物效應(yīng)的固有體現(xiàn)。

3.2 皮膚多次給藥局部刺激性實驗

完整皮膚給藥：聚甲酚磺醛溶液多次給藥對家兔完整皮膚無刺激反應(yīng)。

破損皮膚給藥：給藥前至末次給藥后1 h均有輕度紅斑出現(xiàn)，停藥后紅斑消失。病理組織學(xué)檢查顯示給藥期陰性對照組有2只家兔背部皮膚表皮可見灶性變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤；聚甲酚磺醛組有1只家兔背部皮膚表皮變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤比較重，同時真皮淺層可見灶性病變、壞死及炎細(xì)胞浸潤?；謴?fù)期各組兔背部皮膚表皮及真皮未見變性、壞死及炎細(xì)胞浸潤（圖2）。砂紙摩擦對皮膚的破損程度較為劇烈，新破損組織由于細(xì)胞和血管破裂，有一定的滲血及組織液滲出，藥物與破損細(xì)胞的接觸十分充分，從而暴露出一定的刺激性。

4 討論

聚甲酚磺醛溶液對壞死或病變組織具有選擇性的凝固排除作用，能夠促進(jìn)組織再生和上皮的重新覆蓋；還可以引起小血管收縮并促進(jìn)纖維蛋白凝固，導(dǎo)致蛋白質(zhì)壞死變性脫落。聚甲酚磺醛溶液的說明書提示其對組織具有一定的刺激性。陰道黏膜刺激性實驗中發(fā)現(xiàn)，給藥后陰道有白色條索狀固體分泌物產(chǎn)生，推測其原因為藥物接觸受試組織后，滲透進(jìn)入黏膜以下的組織，產(chǎn)生了一定的刺激，分泌物為壞死脫落的陰道黏膜上皮組織。完整陰道黏膜刺激性實驗中，因陰道黏膜組織完整，無破損組織暴露，組織屏障性完整，故刺激反應(yīng)輕微。在破損陰道黏膜刺激性實驗中，用物理方法直接破壞了陰道上皮組織，使藥物直接接觸上皮下的結(jié)締組織，結(jié)合該藥品的藥理學(xué)特性，對破損組織出現(xiàn)一定的刺激，促進(jìn)破損組織的壞死脫落也是該藥的正常效應(yīng)。該刺激作為為聚甲酚磺醛溶液固有作用的體現(xiàn)，不應(yīng)視為不良反應(yīng)。

在聚甲酚磺醛溶液完整皮膚給藥局部刺激性實驗中，未發(fā)現(xiàn)藥物對皮膚及皮下組織有刺激作用。參考多次給藥對陰道黏膜有輕微的刺激反應(yīng)的實驗結(jié)果，推測由于皮膚的組織屏障特性優(yōu)于陰道，藥物滲透性不強(qiáng)，短時間不足以大量地滲透進(jìn)入皮下組織，因此不足以對組織產(chǎn)生刺激性。說明該藥即使較長時間接觸皮膚組織，也不會帶來安全性方面的擔(dān)憂[7]。

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（收稿日期：2012-07-02）