摘要：在研究了新藥第I階段臨床試驗最大耐受劑量估計方法的基礎上，闡述了貝葉斯方法在該方面的應用與改進，根據(jù)對每次改進的優(yōu)勢與不足的分析，指出了今后試驗設計改進的方向。
　　關鍵詞：第I階段臨床試驗 最大耐受劑量 貝葉斯方法
　　中圖分類號：O212文獻標識碼：A文章編號：1672-3791（2012）09（c）-0178-02
　　任何一種新藥在得到許可上市之前，都必須經過大量科學、規(guī)范的臨床試驗，以證明該藥對某種疾病治療的安全性和有效性。新藥的臨床試驗通常包括三個階段，第I階段臨床試驗主要是研究人對新藥的耐受性，提出初步的、安全有效的給藥方案，以指導下一階段的臨床試驗。試驗中根據(jù)預先設計的劑量，從初始安全劑量開始，逐漸加大，一般為6～8個劑量組。試驗對象主要是健康志愿者，也可選擇部分病人，統(tǒng)稱受試者。一般而言，該階段所需受試者為20～80例。
　　本文討論的內容是在給定劑量組的前提下，貝葉斯方法在確定藥物的最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，以下簡稱MTD）中的應用與改進。
　　1 最早方案設計的提出
　　關于確定MTD的最早的設計方案是Storer[1]在1989年給出的Up-and-Down方法。在該設計中，MTD被定義為導致至少6例的受試者中多于2人出現(xiàn)劑量限制性毒性的劑量水平。
　　具體執(zhí)行時將選定最低劑量作為試驗起始劑量，每次安排3人進入試驗，并按下面方式進行劑量的增加：評估測試劑量下的受試者，如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，則增加到下一個劑量；如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，但中毒人數(shù)不超過1人，則在該劑量下重新評估另外3個受試者，若總中毒人數(shù)不超過2人，則增加到下一個劑量；否則，停止試驗且推薦前一個劑量為MTD。
　　Up-and-Down設計的優(yōu)勢是計算簡單、容易臨床實現(xiàn)；不足之處在于缺乏充足的統(tǒng)計依據(jù)，不能充分利用試驗數(shù)據(jù)，對毒性估計的準確程度較差等。
　　2 貝葉斯方法的提出與改進
　　2.1 連續(xù)重新評估的方法
　　1990年，O’Quigley，Pepe和Fisher[2]首次提出一種貝葉斯的方法——連續(xù)重新評估的方法（即Continual Reassessment Method，以下簡記CRM）來設計、分析致癌新藥的第I階段臨床試驗，估計最大耐受劑量。該方案的設計執(zhí)行如下。
　?。?）試驗前，需要人為假定一條劑量-毒性曲線。常用的有Logistic模型、冪函數(shù)模型等。
　?。?）根據(jù)臨床專家的豐富經驗為模型中的參數(shù)給出先驗分布。形式常選為指數(shù)分布、均勻分布或截尾正態(tài)分布等。
　?。?）給出可以接受的最大毒性概率。將毒性概率最接近的那個劑量（該方案中定義為MTD）作為起始劑量分配給第一位參加試驗的病人。根據(jù)病人的中毒反應結果，利用貝葉斯定理計算參數(shù)的后驗分布，求出后驗均值，重新給出劑量-毒性之間的曲線，從而確定下一位病人的劑量分配情況。試驗中劑量可以上升，也可以下降。
　　（4）每次將推薦劑量分配給一位病人服用，并將以上過程持續(xù)下去，直到預先指定的所有受試病人都參加完試驗。
　　CRM方法的優(yōu)點是充分利用了病人的全部反應信息，在效能上優(yōu)勢明顯。而且，即使最初假定的劑量-毒性之間的曲線和實際情況有些偏差，也不影響MTD的估計[3]。但是，CRM方法的試驗時間很長，且臨床試驗中起始劑量不從最低劑量開始、每次劑量的增加會超過一個劑量水平等新問題讓大多數(shù)臨床學者難以接受。
　　2.2 曲線自由的連續(xù)重新評估方法
　　2000年，Gasparini和Eisele[4]提出了一種新的CRM方法，因不需假定劑量-毒性曲線被稱為Curve-free CRM。雖然O’Quigley（2002）[5]證明了兩種方法實質上是等價的，但Curve-free CRM仍有它的新意所在，那就是：直接把試驗劑量組的毒性概率向量看作參數(shù)后賦予先驗分布，然后根據(jù)所有受試者的中毒反應信息確定下組受試者的劑量分配。
　　該設計方案的缺點在于需要把所有的劑量組同時分配給受試者服用后才能進行計算，這大大增加了中毒現(xiàn)象發(fā)生的頻率，且中毒程度難以預料?？梢哉f，試驗中有悖人道主義精神的設計影響了其方法的臨床實現(xiàn)。
　　2.3 逐步連續(xù)重新評估的方法
　　2002年，Tao et al.[6]利用Gasparini和Eisele（2000）給出的貝塔乘積先驗，提出了逐步連續(xù)重新評估的方法（以下簡稱為逐步CRM）。貝塔乘積先驗是關于的分布，這個先驗很靈活，可以根據(jù)各種已有信息或數(shù)據(jù)確定和。雖然獨立貝塔變量的乘積不再服從貝塔分布，但Fan[7]在1991年說明了與其前兩階矩相等的貝塔分布是該乘積的一個很好的近似分布。所以，一般把視為近似服從貝塔分布。同時，毒性概率的分布取成單峰形式并要求邊際分布的方差足夠大，為的是充分利用臨床專家的經驗，并保證在沒有中毒情況發(fā)生時劑量可以增加。
　?。?）后驗分布的計算
　　這里，。
　　2.4 引入啟動規(guī)則的逐步CRM方法
　　2005年，本人秉承逐步CRM思想，給出了改進后的方法—— 引入啟動規(guī)則的逐步CRM[8]。該方案中MTD定義為在毒性概率不大于靶概率的劑量水平中，對應概率最接近靶概率的那個劑量。
　　設為D個試驗中給定的遞增的劑量組，引入啟動規(guī)則的逐步CRM具體執(zhí)行時包含兩個部分。首先啟動規(guī)則部分汲取Up-and-Down設計思想，從最低劑量開始安排受試者參加試驗，若無中毒情況發(fā)生，增加到下一個劑量；若出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，執(zhí)行逐步CRM部分，即利用所有受試者的反應信息，對前一個劑量下的毒性概率重新評估，如果不超過目標概率，增加到下一個劑量，觀測是否有中毒情況，利用全部受試者的反應信息對該劑量下的毒性概率重新評估；否則，停止試驗并推薦前一個劑量為靶水平。
　　這種分配過程連續(xù)執(zhí)行下去，每次執(zhí)行都要充分利用以前各組受試者的全部反應信息，直到推薦出MTD。
　　引入啟動規(guī)則的逐步CRM在試驗中走一步看一步，減少了暴露在高劑量下的受試人數(shù)，大大降低了中毒百分比，保護了受試者參與試驗的安全，同時保持了逐步CRM的優(yōu)勢，每次分配劑量時都充分利用了前面受試者的反應信息，提高了試驗結果的可信度。
　　3 設計方案的應用現(xiàn)狀與改進方向
　　在新藥的第I階段臨床試驗中，不論是貝葉斯方法的提出，還是基于Up-and-Down方案設計的改進[9]，充分利用受試者的反應信息，準確地推薦出藥物的MTD，同時最大可能地保護受試者避免暴露在高毒性劑量之下一直是統(tǒng)計工作者追求的目標。值得思考的是，包括貝葉斯方法在內的各種方法的不斷更新雖然在效能上優(yōu)勢加強，理論意義有所突破，但依然難于臨床實現(xiàn)。目前，在美國的第I臨床試驗中處于支配地位的仍然是傳統(tǒng)的Up-and-Down方案設計?；诖耍窈蟾倪M的方向希望既能保留該方法的臨床優(yōu)勢，又能針對該方法缺乏充足的統(tǒng)計依據(jù)，對毒性估計的準確程度較差等問題給予改進，增強臨床試驗結果的可信度，確保第II階段臨床試驗有效進行。
　　參考文獻
　　[1]Storer BE.Design and Analysis of Phase I Clinical Trial.Biometrics，1989（45）.
　　[2]O’Quigley John，Margaret Pepe，Lloyd Fisher.Continual Reassessment Method：A Likelihood Approach.Biometrics，June 1996.
　　[3]Larry Z.Shen，O’Quigley John.Consistency of Continual Reassessment Method under Model Misspecification[J].Biometrika，1996（83）.
　　[4]Gasparini M，Eisele J.A Curve-free Method for Phase I Clinical Trials[J].Biometrics，2000（56）.
　　[5]O’Quigley John.Curve-free and Model-based Continual Reassessment Method Designs[J].Biometrics June 2002（58）.
　　[6]Jian Tao，Ning-zhong Shi，Jian-hua Guo and Wei Gao. Stepwise procedures for the identification of minimum effective dose with unknown variances[J].Statistics & Probability Letters，2002（57）.
　　[7]Fan，D-Y.the Distribution of the Product of Independent Beta Variables[J].Communications in Statistics，Series A 1991（20）.
　　[8]史麗君，陶劍，史寧中.逐步連續(xù)重新評估方法—— 改進的確定藥物最大耐受劑量的方法[J].東北師大學報，2005（3）.
　　[9]Wang Xue-li，Zhang Zhong-zhan，Tao Jian，Shi Ning-zhong.Incorporating Toxicity Grade Information In Up-and-Down Design[J].Journal of Biomathematics，2007（22