文/中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院 中國(guó)科學(xué)院計(jì)劃財(cái)務(wù)局（上海 200031） （北京 100864）

糖尿病是危害我國(guó)人民的重大慢性病，主要分為1型和2型糖尿病。在我國(guó)的糖尿病患者中，2型糖尿病患者占90%以上。2型糖尿病的病因非常復(fù)雜，涉及到各種遺傳因素和環(huán)境因素以及它們之間的相互作用，具體的致病機(jī)理至今尚不是很清楚。由于2型糖尿病的危害性和復(fù)雜性，因此將研究和防治2型糖尿病作為我國(guó)糖尿病研究領(lǐng)域的主要任務(wù)。2007年，根據(jù)中科院的戰(zhàn)略部署和人口健康與醫(yī)藥創(chuàng)新基地的戰(zhàn)略研究目標(biāo)，中科院?jiǎn)?dòng)了知識(shí)創(chuàng)新工程重大項(xiàng)目“抗2型糖尿病候選新藥和干預(yù)新方法的系統(tǒng)性研究”。該項(xiàng)目以上海生命科學(xué)院為依托單位，參加單位包括生物物理所、上海藥物所、廣州生物醫(yī)藥與健康院、大連化學(xué)物理所、武漢物理與數(shù)學(xué)所。

該項(xiàng)目圍繞兩個(gè)創(chuàng)新目標(biāo)：尋找治療2型糖尿病的潛在新藥靶和先導(dǎo)化合物，發(fā)現(xiàn)監(jiān)測(cè)2型糖尿病前期過(guò)程的分子標(biāo)記物及其相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)物質(zhì)開展研究。經(jīng)過(guò)近5年的聯(lián)合攻關(guān)，項(xiàng)目組很好地完成了原定的目標(biāo)，在包括Cell Metabolism、Sci?ence Signaling和PNAS等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文95篇；獲授權(quán)發(fā)明專利21項(xiàng)。2011年9月項(xiàng)目通過(guò)了中科院組織的專家組的驗(yàn)收。項(xiàng)目組取得了以下多個(gè)原創(chuàng)性研究成果：

揭示了肝臟脂肪合成通路上的ATP－檸檬酸裂合酶（ACL）是介導(dǎo)瘦素（Leptin）調(diào)節(jié)糖脂代謝平衡的關(guān)鍵效應(yīng)基因之一，ACL具有成為防治脂肪肝與糖尿病的雙重分子靶標(biāo)的巨大潛力；發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白apoA-I通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路，改善體內(nèi)的血糖平衡，從而對(duì)2型糖尿病起到保護(hù)作用，提示apoA-I有可能作為一個(gè)藥靶，同時(shí)改善心血管疾病和2型糖尿??；應(yīng)用單分子熒光成像手段，首次解析了CRAC離子通道如何在細(xì)胞膜上裝配這一重要科學(xué)問(wèn)題，并提出了CRAC離子通道如何門控開放的機(jī)制,可用于更特異的CRAC離子通道抑制劑的篩選。

發(fā)展了多項(xiàng)用于藥物篩選模型的新技術(shù)，包括目前國(guó)際上最好的檢測(cè)GLUT4囊泡融合的“IRAP-pH”探針，以及適用于高通量篩選的新型熒光探針，并自主研發(fā)了基于Glut4熒光標(biāo)記穩(wěn)定株的高通量篩選檢測(cè)系統(tǒng)；在潛在新藥靶研究的基礎(chǔ)上，建立了3個(gè)基于細(xì)胞的藥物篩選模型，包括基于IRAP轉(zhuǎn)位的篩選模型，基于IRAP酶活性的篩選模型，以及靶向于CRAC通道抑制劑的篩選模型，并利用這些細(xì)胞模型篩選了10多萬(wàn)個(gè)化合物，初步篩選出的數(shù)萬(wàn)個(gè)有生物學(xué)活性的候選化合物。

重點(diǎn)開展基于GLUT4通路的抗2型糖尿病藥物的研究，利用基于Glut4高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)對(duì)3000余種天然產(chǎn)物進(jìn)行了篩選，獲得促進(jìn)Glut4上膜化合物8個(gè)和增強(qiáng)Glut4表達(dá)化合物6個(gè)；對(duì)其中具有同時(shí)促進(jìn)Glut4易位和表達(dá)的雙功能分子LX0278進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，獲得活性更好的化合物L(fēng)X1215并基本完成了該化合物的臨床前研究。此外，項(xiàng)目組針對(duì)前期研究工作中發(fā)現(xiàn)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的非肽類小分子激動(dòng)劑Boc5，技術(shù)成功解析了Boc5的晶體結(jié)構(gòu)；采用各種給藥方式進(jìn)行了初步的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究；系統(tǒng)地考察了Boc5在小鼠體內(nèi)控制血糖及調(diào)節(jié)胰島功能等改善糖尿病癥狀的生物學(xué)效應(yīng)。

建立了高靈敏度和高通量的血漿蛋白質(zhì)組和多肽分離分級(jí)和鑒定方法，并發(fā)展了全新的定量計(jì)算方法：蛋白質(zhì)豐度區(qū)域統(tǒng)計(jì)定量（LSPAD,localized statistics of protein abundance distribution），分別計(jì)算出不同豐度蛋白質(zhì)的顯著性差別，解決了在血清蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)范圍大造成的定量偏差，并建立了檢測(cè)2型糖尿病動(dòng)態(tài)分子標(biāo)記物的技術(shù)平臺(tái)。與醫(yī)院合作，利用糖尿病患者和社區(qū)人群樣本開展個(gè)體化血液蛋白質(zhì)組的研究，在27例血清樣本中共鑒定到18963種蛋白質(zhì)，其中241種在糖尿病人和非糖尿病人血清中的表達(dá)水平具有顯著性差異的蛋白質(zhì)；在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了若干可能用于2型糖尿病進(jìn)程監(jiān)測(cè)的潛在蛋白質(zhì)分子標(biāo)記物。此外，首次分析了中國(guó)正常人群和糖尿病人群的血漿的蛋白質(zhì)多態(tài)性，并提出了“單氨基酸多態(tài)性”（SAP）的新概念。

通過(guò)對(duì)細(xì)胞、動(dòng)物模型和人群3個(gè)層面的分析，揭示了多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用機(jī)理和干預(yù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了SIRT1的激動(dòng)劑白藜蘆醇可以改善胰島素的敏感性；而血漿鐵蛋白升高則與代謝綜合癥和2型糖尿病顯著相關(guān)，且這種聯(lián)系是獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因子如肥胖、炎癥之外。還發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群維生素D缺乏與代謝綜合征的關(guān)系，為今后代謝疾病的預(yù)防和干預(yù)提供了重要線索。證明糙米干預(yù)對(duì)低高密度脂蛋白膽固醇具有改善作用；同時(shí)可以降低糖尿病患者的舒張壓。此外，項(xiàng)目組開展了臨床營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究——“植物木酚素對(duì)2型糖尿病患者糖代謝的影響”，這是國(guó)際上首次在臨床上運(yùn)用植物木酚素對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)（圖1），不僅能增加對(duì)于膳食抗糖尿病的機(jī)理的了解，為進(jìn)一步開展利用植物雌激素和膳食營(yíng)養(yǎng)預(yù)防和控制糖尿病提供依據(jù)，同時(shí)，由于我國(guó)西北部地區(qū)有豐富的亞麻子資源，該課題的研究對(duì)于今后開發(fā)亞麻子資源，促進(jìn)西部經(jīng)濟(jì)發(fā)展具有重大意義。有關(guān)研究成果被選入中科院成立60周年成果展。

在項(xiàng)目的實(shí)施過(guò)程中，形成了一支能夠在糖尿病領(lǐng)域開展轉(zhuǎn)化型研究、具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。2009年8月，中科院上海生命科學(xué)院和丹麥諾和諾德公司在上海生命科學(xué)院聯(lián)合成立了“上海生命科學(xué)研究院-諾和諾德公司糖尿病前期轉(zhuǎn)化型研究中心”（“SIBS-Novo Nordisk Translational Research Centre for Pre-Diabetes”）。這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)明確以研究糖尿病前期為主要目標(biāo)的研究中心，有望為今后我國(guó)對(duì)糖尿病防治的“關(guān)口前移”提供新思路和新技術(shù)。

圖1 亞麻子木酚素對(duì)2型糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究