劉永武 焦月華 房 成

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心，黑龍江 哈爾濱 150040）

1 引言

GLP 作為一種重要的國(guó)際通用的質(zhì)量管理規(guī)范已經(jīng)得到包括美國(guó)、日本、歐盟等眾多國(guó)家的認(rèn)可和實(shí)施，它對(duì)于決定產(chǎn)品是否可以進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)、預(yù)測(cè)產(chǎn)品在臨床中的風(fēng)險(xiǎn)性、最終評(píng)價(jià)藥品是否具有繼續(xù)開(kāi)發(fā)價(jià)值及能否成功上市等方面都有著非常重要的作用。是否擁有符合GLP 要求的非臨床研究資料已成為藥品能否在GLP 實(shí)施的相關(guān)國(guó)家上市的先決條件在實(shí)際工作中，供試品的有效管理是保證非臨床安全性評(píng)價(jià)結(jié)果可靠性的關(guān)鍵因素。

2 供試品管理規(guī)范

供試品的管理原則主要是遵循GLP 規(guī)范的要求，對(duì)藥品實(shí)施總量控制、條件控制及過(guò)程控制?？偭靠刂萍匆笤诎踩詫?shí)驗(yàn)結(jié)束后：實(shí)驗(yàn)部門(mén)對(duì)藥品的使用量、留樣量及返還量或廢棄量應(yīng)等于委托方提供的供試品總量；條件控制指根據(jù)委托方提供的藥品保存要求：在供試品離開(kāi)委托方直到安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)束，在此期間藥品的保存條件均應(yīng)符合委托方所提供的藥品保存要求；過(guò)程控制即為藥品的保存、分發(fā)及各個(gè)使用階段有關(guān)供試品數(shù)量、狀態(tài)、供試品使用目的、時(shí)間、地點(diǎn)、人員、剩余藥品的處理及在此過(guò)程中供試品的走向和各保存場(chǎng)所條件等所有的相關(guān)內(nèi)容有完整的原始記錄；對(duì)于本機(jī)構(gòu)的所有藥品保管只能由藥品管理部負(fù)責(zé)保管，不得在藥品保存室意外的任何地方貯存，確保藥品的質(zhì)量符合相應(yīng)SOP 規(guī)定，藥品保存室設(shè)有門(mén)禁系統(tǒng)，保證只有藥品管理員才能進(jìn)出，在未經(jīng)允許的情況下他人不能進(jìn)入。

3 供試品接收前的準(zhǔn)備工作

供試品接收是整個(gè)管理過(guò)程中最容易出問(wèn)題的環(huán)節(jié)，這和委托方存在一定的關(guān)系，因此需要重視和委托方的溝通交流及接收前供試品相關(guān)信息的收集。供試品到達(dá)安評(píng)機(jī)構(gòu)之前，可先向委托方發(fā)出送樣須知和供試品計(jì)劃接收單，提出需要獲知的信息，如供試品名稱(chēng)、性狀、理化性質(zhì)、種類(lèi)、批號(hào)、保存條件、接收總量、包裝單位、包裝的皮重、使用和未使用剩余供試品處理方式、毒性背景資料、穩(wěn)定性資料、接收注意事項(xiàng)、配制時(shí)適用的介質(zhì)、計(jì)劃到達(dá)時(shí)間等。另外，需要提醒委托方一些注意事項(xiàng)，如選擇的供試品包裝容器應(yīng)結(jié)實(shí)、適用，不與供試品發(fā)生反應(yīng)；送樣時(shí)應(yīng)考慮到運(yùn)輸方式、路程以及一些意外情況發(fā)生，如玻璃容器包裝或需冷凍保存供試品長(zhǎng)距離的運(yùn)輸、運(yùn)輸延誤或惡劣天氣等。實(shí)際工作中，委托方有時(shí)不能準(zhǔn)確理解供試品的信息含義，會(huì)混淆一些概念，如含量和純度。

4 供試品的接收

供試品由委托方提供，本機(jī)構(gòu)指派供試品負(fù)責(zé)人記錄藥品的接收、標(biāo)識(shí)、保存、返還和最后的處置。負(fù)責(zé)人必須在藥品到達(dá)前，明確藥品的正確貯存條件和必要的操作要求。委托方提供給實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣品的安全性和適當(dāng)處置的相關(guān)基礎(chǔ)信息。委托方還要提供那些他們掌握的藥品化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性的必要信息。送樣同時(shí)需要求委托方提供供試品的質(zhì)檢報(bào)告。查收時(shí)如發(fā)現(xiàn)疑問(wèn)應(yīng)及時(shí)與委托方溝通。任何人員進(jìn)入藥品保存室都應(yīng)填寫(xiě)藥品保存室填寫(xiě)記錄。藥品容器應(yīng)該足夠支持試驗(yàn)品在機(jī)構(gòu)間的運(yùn)轉(zhuǎn)，并且應(yīng)該能適應(yīng)使用。藥品的包裝也很重要。委托方應(yīng)該考慮到轉(zhuǎn)運(yùn)的方式和運(yùn)輸中的時(shí)間。特別是當(dāng)藥品裝在易碎的容器，或需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)距離的特殊條件下的公共運(yùn)輸，還要考慮到一些突發(fā)事件，比如航班延誤、故障或天氣的影響。確保送到的藥品質(zhì)量合格穩(wěn)定。

5 供試品的留樣

供試品保存設(shè)施應(yīng)設(shè)有門(mén)禁系統(tǒng)，保證只有供試品管理員才能進(jìn)出，在未經(jīng)允許的情況下他人不能進(jìn)入。設(shè)施內(nèi)應(yīng)設(shè)有室溫、4℃、-20℃、-80℃等溫度條件的保存場(chǎng)所，應(yīng)盡可能做到24 小時(shí)不間斷記錄及溫度異常報(bào)警通知。供試品在保存條件下應(yīng)合理有序擺放，盡量將供試品分別獨(dú)立地存放在容器中避免包裝破裂和交叉污染。留樣的供試品應(yīng)在相同的條件下保存在專(zhuān)用的設(shè)施中，并標(biāo)明供試品名稱(chēng)、編號(hào)、批號(hào)、保存條件、凈重、有效期等。留樣時(shí)間可根據(jù)樣品的有效期或相關(guān)原始資料的保存時(shí)間確定。

6 藥品的領(lǐng)取

為了細(xì)化藥品的管理，供試品負(fù)責(zé)人把接收到的藥品進(jìn)行分裝，描述和體現(xiàn)藥品規(guī)范化管理，易于掌握藥品的數(shù)量。領(lǐng)用前，專(zhuān)題負(fù)責(zé)人應(yīng)向藥品管理員提供使用計(jì)劃。供試品部負(fù)責(zé)取出并稱(chēng)量實(shí)驗(yàn)藥品，交給藥品接收人員。此過(guò)程要填寫(xiě)供試品領(lǐng)用記錄表，在領(lǐng)取藥品容器上貼標(biāo)簽，以免藥品間錯(cuò)亂。對(duì)于犬口服給藥需要給藥前進(jìn)行灌腸衣配置。配置完的藥品要進(jìn)行包裝，每只動(dòng)物的一個(gè)小袋包裝，一天的所有動(dòng)物用一個(gè)中袋包裝。同樣專(zhuān)題負(fù)責(zé)人應(yīng)向供試品管理員提供使用計(jì)劃之后進(jìn)行分發(fā)。分發(fā)藥品從藥品保存室到配置室要注意客觀條件對(duì)藥品的影響，保障藥品的質(zhì)量。

7 剩余供試品處理

剩余供試品包括使用和未使用的剩余供試品，試驗(yàn)結(jié)束后，剩余供試品應(yīng)根據(jù)委托方的要求進(jìn)行廢棄或返還。廢棄處理時(shí)，應(yīng)考慮到在非臨床研究階段由于人們對(duì)這些擬開(kāi)發(fā)為藥品的供試品安全性未知，其可能對(duì)環(huán)境及人員存在安全隱患，按照環(huán)保要求進(jìn)行處理，并詳細(xì)記錄剩余供試品的處理方法。

8 供試品的配置

GLP 規(guī)范要求安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備藥品的配制設(shè)施和配制物貯存設(shè)施。對(duì)于揮發(fā)性物品、陽(yáng)性劑或強(qiáng)生物污染性的供試品則要在通風(fēng)櫥配制，一般的藥品可以再生物安全柜內(nèi)配置或一般的操作臺(tái)。配制前應(yīng)對(duì)配制區(qū)進(jìn)行清潔消毒，準(zhǔn)備充足要用的潔凈用具。為避免交叉污染，配制區(qū)一次只能擺放一種藥品。配制者在配制前應(yīng)先根據(jù)配藥表仔細(xì)核對(duì)領(lǐng)用的藥品。

9 供試品的分析

介質(zhì)混合濃度檢測(cè)規(guī)定：濃度 (或含量)檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)方案要求范圍，根據(jù)其檢測(cè)結(jié)果，調(diào)整溶液濃度，使其濃度與實(shí)驗(yàn)方案要求一致。均一性檢測(cè)規(guī)定：如果配制供試品或?qū)φ掌烦苫鞈覄?，要求?duì)混懸劑上中下層的均一性進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線各濃度值以及供試品上中下各層至少檢測(cè)兩個(gè)平行值，取其平均值進(jìn)行計(jì)算，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差控制在10%以內(nèi)。

10 討論

藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究對(duì)我國(guó)新藥研究質(zhì)量提高了要求，提升了新藥研發(fā)的水平，降低了新藥臨床使用潛在的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。在供試品接收、分發(fā)、歸還、留樣和分析的各個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。藥物毒理學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)如果給予錯(cuò)誤的或可疑的供試品以及檢測(cè)血藥濃度誤差很大，毫無(wú)疑問(wèn)則會(huì)喪失整個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性和真實(shí)性，因此供試品檢測(cè)在GLP 中十分重要，它為整個(gè)試驗(yàn)提供了前提和保障，供試品檢測(cè)項(xiàng)目的加入，使得藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究更加規(guī)范化。

[1]楊花平.藥物相互作用在評(píng)價(jià)合理用藥中的意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2007，9S：39.

[2]楊世民.醫(yī)院藥事管理[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：178-179.

[3]Malone DC，Abarca J，Hansten PD，et al.I－dentification of seriousdrug-drug interactions:Results of the partnership to preventdrugdrug interactions[J].J Am Pharm Assoc，2005，3(2):65-76.

[4]李佐剛，王秀文，王軍志，等.藥品臨床前安全評(píng)價(jià)過(guò)程中供試品的GLP 管理[J].中國(guó)藥事，2007，21(6)：371.