胡文 鄧國泉 伍婷 何嵐 胡金家

（1 江西省宜春市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室 宜春336000；2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)解剖學(xué)教研室 上海200025）

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為院內(nèi)感染的重要病原菌[1]，具有多藥耐藥特征，感染病死率極高，臨床將其所導(dǎo)致的感染與乙型肝炎、艾滋病一起稱為當(dāng)今世界三大感染性疾病，其導(dǎo)致的全身性嚴(yán)重感染病死率≥50.0%，已引起世界衛(wèi)生組織和發(fā)達(dá)國家的高度重視[2]，深入尋找更安全、經(jīng)濟(jì)和有效的藥物治療方法對(duì)抗MRSA 肺部感染具有重大意義。萬古霉素是治療MRSA 感染的首選藥物[3]，萬古霉素的毒副作用大，可導(dǎo)致嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，因此臨床應(yīng)用受到局限。體外實(shí)驗(yàn)證明：萬古霉素在與磷霉素聯(lián)合應(yīng)用后，可降低其單用對(duì)MRSA 的防耐藥突變濃度，縮小耐藥突變選擇窗，防止耐藥突變菌的產(chǎn)生，其抗菌作用顯著提高，呈現(xiàn)出協(xié)同或相加作用[4]。因此我們選用磷霉素與萬古霉素聯(lián)用作為治療組與萬古霉素單用對(duì)照組相比較，比較兩者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007 年1 月～2011 年12 月本院收治18～60 歲MRSA 肺部感染病人，全部病例有不同程度雙肺干、濕性羅音，痰液增多，血象增高等臨床表現(xiàn)，所選病例3 次痰培養(yǎng)均為MRSA 單純感染，取痰過程由專業(yè)護(hù)理人員按規(guī)范操作完成。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有磷霉素或萬古霉素過敏史者；（2）嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者。50 例隨機(jī)分為兩組：治療組27 例，聯(lián)用萬古霉素和磷霉素，男15例，女12 例；對(duì)照組23 例，單用萬古霉素，男12例，女11 例。兩組病例在年齡、性別比例、中性粒細(xì)胞數(shù)及疾病狀態(tài)上差異均無顯著性（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 全部患者在發(fā)現(xiàn)感染的當(dāng)天或者第2 天開始抗菌治療。治療組聯(lián)合應(yīng)用磷霉素和萬古霉素，磷霉素8 g/d，分2 次靜滴；萬古霉素1 g/d，分2 次靜滴，靜滴時(shí)間＞1 h。對(duì)照組單獨(dú)使用萬古霉素2 g/d，分2 次靜滴，靜滴時(shí)間＞1 h。兩組患者的療程取決于感染的程度，為5～10 d。

1.3 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部藥政管理局1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效分為以下4 級(jí)：痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項(xiàng)中有l(wèi) 項(xiàng)未完全恢復(fù)；進(jìn)步：用藥后，病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：用藥72 h 后無明顯進(jìn)步或加重。依痊愈和顯效計(jì)算有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS12.0 統(tǒng)計(jì)包處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組總有效率88.9%，無1 例惡化及死亡；對(duì)照組總有效率82.6%：兩組經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無顯著性（P ＞0.05），具體見表1。治療組平均2.5 d 顯效，對(duì)照組平均3.5 d 顯效，治療組顯效時(shí)間較對(duì)照組有降低趨勢(shì)。

表1 治療組和對(duì)照組臨床療效比較 例

2.2 不良反應(yīng) 治療組用藥后皮膚發(fā)紅0 例，皮疹0 例，煩躁0 例；對(duì)照組皮膚發(fā)紅2 例，輕度皮疹1例，煩躁1 例，予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.4%。治療組較對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著下降。

2.3 治療前后腎功能檢測(cè)指標(biāo)變化 見表2。

表2 治療組和對(duì)照組治療前后腎功能檢測(cè)指標(biāo)變化 (±S)

表2 治療組和對(duì)照組治療前后腎功能檢測(cè)指標(biāo)變化 (±S)

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

血肌酐(μmol/L)血尿素氮(μmol/L) 肌酐清除率(mL/min)時(shí)間對(duì)照組治療組 對(duì)照組 治療組 對(duì)照組治療組治療前 118.0±8.3 116.1±7.3 8.6±0.8 8.6±0.6 93.3±4.698.6±3.1治療5d 143.3±7.3* 91.6±5.8# 11.8±0.8* 7.7±0.63#70.7±4.8* 96.4±3.2#

3 討論

金黃色葡萄球菌是革蘭陽性球菌種主要致病菌之一，自1961 年英國首次報(bào)道耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicilin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）后，MRSA 成為革蘭陽性球菌的主要變遷菌之一[5]，已占金黃色葡萄球菌的20%～61%。MRSA 因其對(duì)抗生素的高度耐藥性及其診治的復(fù)雜性令廣大臨床醫(yī)生感到異常棘手，其常見感染部位為下呼吸道感染、外科傷及導(dǎo)管相關(guān)感染[6～7]，可引起嚴(yán)重感染如肺炎、化膿性骨髓炎、傷口感染、敗血癥甚至膿毒血癥等多種疾患，患者多見于兒童、老年人、免疫力低下和長期住院患者，不僅感染發(fā)病人數(shù)多，死亡率也很高，其引起醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染的比例在不斷上升[5]，自發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一。

萬古霉素是治療MRSA/MRSE 感染的首選藥物[3]，但其抗感染仍有許多不利因素。其毒副作用大，可導(dǎo)致嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，同時(shí)隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，最小抑菌濃度（MIC）逐年上升，形成MIC 飄移現(xiàn)象[8～9]，使其臨床應(yīng)用受到局限。磷霉素為一種游離酸，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗菌作用機(jī)制，抗菌譜廣，與其它抗生素或抗菌藥之間不但沒有交叉耐藥性，而且多數(shù)呈現(xiàn)協(xié)同作用；同時(shí)磷霉素毒性低，無抗原性，具有免疫調(diào)節(jié)、抗過敏和減輕其他不良反應(yīng)的作用。我們聯(lián)用萬古霉素與磷霉素，降低萬古霉素劑量至一半可發(fā)揮相同的抗菌療效，雖然顯效時(shí)間無顯著差異，但是有明顯下降趨勢(shì)，尚需擴(kuò)大樣本數(shù)，作進(jìn)一步觀察。單用常規(guī)劑量萬古霉素有較明顯的皮疹等不良反應(yīng)出現(xiàn)，并伴隨早期用藥產(chǎn)生的腎功能損傷；本研究中二者聯(lián)用可有效降低萬古霉素不良反應(yīng)，減少用藥產(chǎn)生的腎功能損傷，但其原因是磷霉素減輕萬古霉素不良反應(yīng)，還是萬古霉素劑量減少從而降低血藥濃度，需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

本研究顯示，萬古霉素和磷霉素聯(lián)用可以有效降低萬古霉素用藥劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，兩者臨床療效相當(dāng)，合理聯(lián)用二者治療MRSA 感染肺炎患者在降低用藥經(jīng)費(fèi)的同時(shí)，又是安全、可靠的，可作為治療MRSA 肺部感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥之一。

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