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        11q24-q25 缺失2 例臨床表型及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2012-12-23 04:22:54陳龍霞詹國(guó)棟王來(lái)栓程國(guó)強(qiáng)黃國(guó)英周文浩
        中國(guó)循證兒科雜志 2012年4期
        關(guān)鍵詞:單純性頭顱區(qū)段

        楊 琳 陳龍霞 詹國(guó)棟 王來(lái)栓 程國(guó)強(qiáng) 馬 端 黃國(guó)英 周文浩

        1 病例資料

        例1 男,1 d,因發(fā)現(xiàn)“喂養(yǎng)困難,胎便異常1 h”入院。母親32 歲,G1P1,孕37+5周,剖宮產(chǎn),出生后1 和5 min Apgar 評(píng)分均為9 分,出生體重2 795 g(P73)。母親產(chǎn)前B超檢查示臍帶繞頸2 周。查體:頭圍43 cm,身長(zhǎng)50 cm,低位耳,四肢短小,雙上肢肌張力稍高,雙側(cè)反射亢進(jìn),雙側(cè)Babinski 征(-)。心肺查體未見(jiàn)異常。超聲心動(dòng)圖示卵圓孔未閉,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。胸部X 線示心影過(guò)大。頭顱MRI示右側(cè)尾狀核頭部稍高信號(hào)(圖1A)。頭顱B 超示右側(cè)尾狀核頭部、右側(cè)脈絡(luò)膜體部囊性占位;腹部B 超示右側(cè)睪丸位于腹股溝內(nèi)環(huán)處。腦電圖示不正常腦電圖,兩側(cè)腦半球背景電活動(dòng)偏慢,2 ~3 Hz 的δ 波為主和部分4 ~5 Hz 的θ 波,且電壓較平坦。腦電地形圖示腦電功率為普遍性低功率改變。聽(tīng)力篩查未通過(guò)。血、尿和糞常規(guī)檢查未見(jiàn)異常,肝、腎功能檢查未見(jiàn)異常。無(wú)驚厥發(fā)作。父母體健,否認(rèn)家族中糖尿病、先天性心臟病史,否認(rèn)近親結(jié)婚。母親否認(rèn)孕期感染史、致畸劑接觸史和傳染病接觸史。

        例2 女,2 d,因“納差2 d”入院。母親27 歲,G1P1,孕38+5周,剖宮產(chǎn),出生后1 min Apgar 評(píng)分為10 分,出生體重3 430 g(P85)。產(chǎn)前B 超檢查示羊水過(guò)多。查體:頭圍35 cm,身長(zhǎng)50 cm,小鼻,短人中,舌喜外伸,胸前見(jiàn)一贅生物,臍疝,心前區(qū)雜音,脾大。超聲心動(dòng)圖示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉(圖1B)。頭顱B 超示雙側(cè)腦室擴(kuò)大、不對(duì)稱,左側(cè)脈絡(luò)膜頭部囊性占位。頭顱MRI 示腦發(fā)育不全(圖1C)。腹部B 超示脾臟腫大,膀胱未見(jiàn)充盈。聽(tīng)力篩查未通過(guò)。腦干誘發(fā)電位示雙耳重度聽(tīng)力損害。血常規(guī),肝、腎功能,凝血功能檢查未見(jiàn)異常。無(wú)驚厥發(fā)作。母親否認(rèn)孕期感染史、致畸劑接觸史,否認(rèn)近親結(jié)婚及相關(guān)遺傳病家族史。

        圖1 2 例患兒MRI 和超聲心動(dòng)圖所見(jiàn)Fig 1 MRI and echocardiography findings in 2 cases

        考慮2 例患兒均存在多系統(tǒng)先天性畸形,在征得患兒家屬知情同意后行SNP 芯片檢測(cè)。取外周靜脈血2 mL,經(jīng)EDTA 抗凝,使用FUJI 公司QuickGene-Mini80 及DNA 全血試劑盒,提取基因組DNA。檢測(cè)DNA 濃度及A 值,電泳檢測(cè)DNA 降解程度,取3 ~5 μg DNA 進(jìn)行芯片檢測(cè)。采用cytogenetic whole genome 2.7 M 芯片(Affymetrix 公司)進(jìn)行檢測(cè),采用Chromosome Analysis Suite (ChAS)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)結(jié)果的分析。

        具有潛在臨床意義的CNVs 片段的篩選步驟:①ChAs軟件分析的結(jié)果中,選擇重復(fù)片段>150 kb,缺失片段>50 kb 的CNVs 數(shù)據(jù)行下一步分析;②對(duì)照原始圖像除外假陽(yáng)性結(jié)果;③除外在國(guó)際基因組拷貝數(shù)變異多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)(Database of Genomic Variation,DGV)報(bào)道的正常人群的CNVs(片段至少有80%以上重合,且重復(fù)或缺失類(lèi)型相同);④除外片段區(qū)域內(nèi)不包含基因的CNVs;⑤選取常染色體上>2.5 Mb 的CNVs。

        表1 為例1、2 CNVs 起始位點(diǎn)及大小。圖2 顯示,例1和2 為11 號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失,缺失大小分別為7.5(圖2A)和5.6 Mb(圖2C);例1 還存在12 號(hào)染色體短臂較大片段重復(fù)11.5 Mb(圖2B),例2 具有11 號(hào)染色體短臂的大片段重復(fù)32.5 Mb(圖2C)。

        表1 2 例患兒檢測(cè)到CNVs 的基本特征Tab 1 Characteristics of rare CNVs with potential clinical significance of 2 cases

        圖2 2 例患兒的缺失和重復(fù)Fig 2 Deletions and duplications of 2 patients by affymetrix array

        2 討論

        本文2 例為11q24-q25 缺失,均在既往文獻(xiàn)Jacobsen綜合征(JBS)關(guān)鍵區(qū)域和缺失大小范圍之內(nèi),均為末端缺失;例2 在11 號(hào)染色體短臂的大片段重復(fù)包含了Beckwith-Wiedemann 綜合征(BWS)的關(guān)鍵區(qū)段11p15.5,在既往報(bào)道的JBS 中均未出現(xiàn)如例1 檢測(cè)到的12 號(hào)染色體短臂的較大片段重復(fù)。

        JBS 是一種罕見(jiàn)的由11q 遠(yuǎn)端缺失導(dǎo)致的以精神發(fā)育遲緩并多發(fā)畸形為主要表現(xiàn)的綜合征[1]。1973 年首次報(bào)道[2]以來(lái),迄今已報(bào)道260 余例。國(guó)外資料顯示新生兒JBS 的發(fā)病率約為1/100 000,男∶女約為1∶2[1],國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。綜合目前JBS 的文獻(xiàn),基因缺失的大小為5 ~20 Mb,關(guān)鍵區(qū)域?yàn)?1q23-11qter,以末端缺失為主,很少一部分為中間缺失[3~6]。

        以11 號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失、短臂的重復(fù)和Jacobsen 綜合征為檢索詞,檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng),檢索截至?xí)r間為2005 年1 月至2012 年1 月。表2 顯示,檢索到與本文2 例有相同區(qū)段的單純性缺失患兒14 例[7~16],9 個(gè)區(qū)段;非單純性缺失患兒10 例[17~23],7 個(gè)區(qū)段,本文2 例為非單純性缺失患兒。表2 報(bào)道的單純性缺失患兒涉及的臨床表型包括生長(zhǎng)發(fā)育遲滯(13/14 例),頭面部畸形(14/14例),血液系統(tǒng)異常(6/11 例)、心血管系統(tǒng)異常(6/11 例),頭顱影像學(xué)異常(7/8 例);非單純性缺失患兒涉及生長(zhǎng)發(fā)育遲滯(8/8 例),頭面部畸形(10/10 例),血液系統(tǒng)異常(3/6 例)、心血管系統(tǒng)異常(6/8 例)和頭顱影像學(xué)異常(4/8)。例1 和2 除表現(xiàn)為與文獻(xiàn)報(bào)道一致的JBS 關(guān)鍵區(qū)域的缺失外,相關(guān)的臨床表型也較為相似。例1 表現(xiàn)為頭面部畸形(低位耳),心血管系統(tǒng)異常(卵圓孔未閉、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉),泌尿生殖系統(tǒng)畸形(睪丸未降),神經(jīng)系統(tǒng)異常(右側(cè)尾狀核頭部、右側(cè)脈絡(luò)膜體部囊性占位)。例2 表現(xiàn)為頭面部畸形(小鼻、短人中、舌喜外伸),心血管異常(動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉),內(nèi)臟畸形(脾腫大),神經(jīng)系統(tǒng)異常(雙側(cè)腦室擴(kuò)大、不對(duì)稱、左側(cè)脈絡(luò)膜頭部囊性占位和腦發(fā)育不全)。本文2 例均為生后1 ~2 d 的新生兒,自動(dòng)出院后因家長(zhǎng)不配合未能進(jìn)一步隨訪,無(wú)法得知是否存在生長(zhǎng)發(fā)育遲滯。

        從表2 可見(jiàn),文獻(xiàn)[16]報(bào)道的3 例11q24.3-q25 的患兒與本文例2 缺失的區(qū)段相同,但臨床表型存在差異。分析原因可能為:①JBS 存在異質(zhì)性,相同基因型的個(gè)體表型存在差異[11,12];②既往報(bào)道大部分病例均為缺失的區(qū)段,很少準(zhǔn)確的定位斷裂的起始位點(diǎn)。所以相同區(qū)段的缺失,可能因?yàn)閿嗔盐稽c(diǎn)的不同,導(dǎo)致其臨床表型不完全一致。③文獻(xiàn)[16]報(bào)道的3 例為單純性缺失患兒,而本文例2 為非單純性缺失患兒,例2 臨床表型的不同可能與合并其他染色體異常相關(guān)。

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        文獻(xiàn)報(bào)道51%的JBS 患兒存在頭顱MRI 的異常[3]。已報(bào)道MRI 的異常有雙側(cè)腦室的擴(kuò)大、不對(duì)稱,腦白質(zhì)的減少,腦萎縮,小腦發(fā)育不良和胼胝體發(fā)育不良等[7,8,11,16,17,24]。既往報(bào)道與腦發(fā)育相關(guān)的區(qū)段為11q24.2-q25,與本文2 例患兒相同。本文2 例均表現(xiàn)為頭顱MRI 的異常,從圖3 可見(jiàn),在缺失的區(qū)段內(nèi)報(bào)道的與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的基因有 BARX2、ARHGAP32、APLP-2 和 B3GAT1 等。BARX2 基因含有4 個(gè)外顯子,位于缺失區(qū)段,編碼同源異形盒蛋白。Krasner 等[25]發(fā)現(xiàn)鼠類(lèi)發(fā)育的神經(jīng)元中,BARX2基因高表達(dá)。ARHGAP32 基因在腦內(nèi)高表達(dá),在神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)樹(shù)突的形狀和長(zhǎng)度[26]。Grossfeld 等[3]將導(dǎo)致智力障礙的關(guān)鍵區(qū)域定位于接近端粒的一端長(zhǎng)度為6.8 Mb 的區(qū)域,位于此區(qū)域的B3GAT1 基因是智力障礙的重要候選基因。Yamamoto 等[27]報(bào)道敲除此基因的小鼠,其突觸可塑性和學(xué)習(xí)能力都會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害。APLP-2 基因位于11q24.3,編碼類(lèi)淀粉前體樣蛋白,屬淀粉前體蛋白家族(APP、APLP1、APLP2),在腦組織中廣泛表達(dá)。APLP2與APP 協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的傳遞,空間的學(xué)習(xí)和突觸的可塑性相關(guān)。本文2 例缺失的區(qū)段位于JBS 的關(guān)鍵區(qū)段,缺失大小為5.6 ~7.5 Mb,除了上述提到的在此缺失區(qū)段內(nèi)與腦發(fā)育可能相關(guān)的候選基因,還有SNX19,THYN1,OPCML,NCAPD3 及NTM 等基因。迄今為止,報(bào)道的與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的基因,都尚停留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

        圖3 2 例11 號(hào)染色體缺失片段所包含基因Fig 3 Regions of the 11q24-q25 deletion of 2 cases and candidate genes in this region

        JBS 患兒頭面部異常主要包括前額突出、三角頭畸形、眼距寬、眼瞼不能閉合、內(nèi)眥皮、上瞼下垂、鼻梁低平、人中異常和小下頜等。本文2 例表現(xiàn)為不典型的頭面部異常。有研究報(bào)道[28],影響頭面部發(fā)育的候選基因BARX2 位于11q24.3,在神經(jīng)和顱面部結(jié)構(gòu)的發(fā)育過(guò)程中表達(dá)。例1 缺失的區(qū)段包含這一基因,但是表現(xiàn)出不典型的頭面部畸形;例2 缺失的區(qū)段不包含這一基因,也表現(xiàn)為不典型的面部畸形。分析可能的原因:①本文2 例均為出生1 ~2 d 的新生兒,面部特征表現(xiàn)不明顯,但由于自動(dòng)出院后未能隨訪面部特征;②頭面部的發(fā)育是一個(gè)劑量累積的效應(yīng)。決定頭面部發(fā)育的基因可能涉及多個(gè),典型的頭面部畸形可能是多個(gè)基因效應(yīng)的相互作用,BARX2 只是其中之一。③本文2 例除了11 號(hào)染色體的缺失還合并其他染色體異常,這可能也是導(dǎo)致患兒頭面部表現(xiàn)不典型的原因。

        56%的JBS 患兒表現(xiàn)為先天性心血管系統(tǒng)畸形或異常,主要表現(xiàn)為房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、左心梗阻性畸形、肺動(dòng)脈硬化和雙右心室流出道等。最常見(jiàn)的是室間隔缺損和左心梗阻性畸形(主動(dòng)脈畸形、二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈縮窄、左心發(fā)育不全綜合征)。目前認(rèn)為影響心臟發(fā)育的基因位于11q24.2-qter 區(qū)域[3],本文2 例缺失的區(qū)域也包含JAM3、KCNJ5 等影響心臟發(fā)育的基因。JAM3 已被確認(rèn)是與JBS 心臟表型相關(guān)的基因[29]。KCNJ5在心臟中高表達(dá),在JBS 患兒中有缺失報(bào)道。此外,ROBO4也是與心臟畸形相關(guān)的基因,研究表明其與血管的形成及保持心室的完整性相關(guān)。

        94%的JBS 患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少性紫癜或血小板功能的失調(diào)[3]。研究發(fā)現(xiàn)11q 與血小板相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域位于靠近末端約為6.8 Mb 的一個(gè)區(qū)段[3]。該區(qū)段包含了ETS-1、NFRKB、FLI-1 和JAM3 等與血細(xì)胞的形成及功能相關(guān)的基因[3,30]。本文例1 缺失的區(qū)段包含ETS-1、NFRKB、FLI-1和JAM3 基因;例2 缺失的區(qū)段包含NFRKB 和JAM3 基因。本文2 例住院期間均未發(fā)現(xiàn)血小板減少性紫癜。分析原因可能是:①文獻(xiàn)報(bào)道JBS 發(fā)生血小板減少性紫癜的年齡可從新生兒至中年[14,18,19,31],發(fā)病年齡跨度較大,僅提示2 例新生兒住院期間沒(méi)有觀察到血小板減少性紫癜。②影響血小板功能的基因可能同時(shí)位于其他的染色體上,即使文獻(xiàn)報(bào)道的與本文2 例相同區(qū)段缺失的病例也有部分患兒不出現(xiàn)血小板減少性紫癜[16],具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

        BWS 是一種過(guò)度生長(zhǎng)綜合征,主要表現(xiàn)為巨大兒,巨舌,臍疝,面部畸形,胚胎源性的腹部腫瘤(Wilms 瘤、腎上腺皮質(zhì)肉瘤、肝母細(xì)胞瘤),腎臟畸形等。11p15 區(qū)段為BWS 的關(guān)鍵區(qū)段,其致病機(jī)制主要為該區(qū)段印跡基因甲基化水平的異常[32~34]。本文例2 核型分析的結(jié)果表現(xiàn)為11q24.3-qter(5.6 Mb)缺失,具體表現(xiàn)為頭面部異常(小鼻、短人中、舌喜外伸),胸前見(jiàn)一贅生物,心血管系統(tǒng)異常,臍疝,內(nèi)臟異常(脾大),頭顱MRI 和B 超異常,聽(tīng)力損害(雙耳重度聽(tīng)力損害)。一方面與JBS 相似,另一方面例2 重復(fù)片段也涉及11p15 (BWS 的關(guān)鍵區(qū)域),舌喜外伸可能與巨舌有關(guān);脾腫大與BWS 的內(nèi)臟肥大特征相似,其臨床表型與BWS 有一定的相似度,可能與11p15 的大片段重復(fù)有關(guān)。

        隨著全基因組技術(shù)的飛速發(fā)展,尤其對(duì)于臨床不易判斷的非典型綜合征,提供了更為準(zhǔn)確的分子遺傳信息。相對(duì)于高度異質(zhì)性的表型,基因型的信息日趨完善。本研究報(bào)道的2 例僅依靠臨床信息難以診斷的新生兒多發(fā)畸形患兒,全基因組拷貝數(shù)變異分析揭示了其復(fù)雜的染色體異常。雖然目前十分遺憾未能得到患兒家長(zhǎng)配合,不能實(shí)現(xiàn)隨訪,使得部分表型的描述不夠完整。但是,通過(guò)對(duì)于2 例共同缺失區(qū)段11q24-q25 與既往報(bào)道文獻(xiàn)的分析比較,對(duì)于豐富這一區(qū)段臨床表型信息具有重要意義,尤其針對(duì)罕見(jiàn)疾病,更多的相似報(bào)道的后續(xù)出現(xiàn),才能使建立表型-基因型關(guān)聯(lián)性成為可能。

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