沈艷軍 畢會民 (武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430060)

糖尿病足(DF)是與局部神經(jīng)異常和下肢遠(yuǎn)端外周血管病變相關(guān)的足部感染、潰瘍和(或)深層組織破壞。在西方國家，5%～10%的糖尿病患者有不同程度潰瘍，截肢率是非糖尿病患者40倍，但報道的截肢率變化很大，這既有種族、生活方式等因素，也有記錄是否齊全等因素。在發(fā)展中國家，DF潰瘍和壞疽很常見，發(fā)現(xiàn)比較晚，常合并廣泛的感染。國際DF臨床共識特別強(qiáng)調(diào)DF重在預(yù)防，足病治療困難，及早識別DF及導(dǎo)致截肢的危險因素，采取有效的預(yù)防措施，可以使DF患者截肢率下降50%以上。

1 對象與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) DF的診斷均按世界衛(wèi)生組織1999年標(biāo)準(zhǔn)，參照Wanger分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，0級:有發(fā)生足潰瘍危險因素的足，目前無潰瘍;1級:皮膚局部有淺表潰瘍，臨床上無感染;2級:潰瘍深達(dá)肌腱、骨骼、韌帶及關(guān)節(jié)，無膿腫或骨感染;3級:潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎;4:局限性壞疽;5:足大部或全部壞疽。

1.2 對象 所選病例為2006年1月至2010年10月收治于湖北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，臨床資料相對完整的186例單純糖尿病(NDF)患者及136例合并DF患者〔1〕，并將DF患者根據(jù)是否截肢分為截肢組與非截肢組。

1.3 臨床資料采集 記錄患者一般資料:年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、踝肱指數(shù)(ABI)、糖尿病病程、足病程;既往史:吸煙、高血壓、冠心病、腦梗死;慢性并發(fā)癥:糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、周圍神經(jīng)病變(DNP)、下肢血管閉塞性病變(ASO);實驗室指標(biāo):空腹血糖(FBS)、餐后 2 h血糖(P2BS)、空腹C肽(FCP)、餐后2h C肽(P2CP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、血漿白蛋白(Ab)、血尿酸(UA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB);另外對糖尿病足初次局部評估，參照Wanger分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，糖尿病足淺表創(chuàng)面采用無菌棉拭子擦拭取樣，深部膿腔用探針或清創(chuàng)時用無菌針筒取樣，即刻送檢細(xì)菌培養(yǎng)，并記錄培養(yǎng)結(jié)果。

既往史診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)吸煙:平均每天10支，連續(xù)5年以上;(2)高血壓:既往高血壓病史且正在服用降壓藥或未服藥的情況下非同日多次測收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg;(3)冠心病:既往心絞痛、心肌梗死病史或有典型的癥狀，并經(jīng)心電圖、冠脈造影或冠脈減數(shù)造影等檢查確診為冠心病者;(4)腦梗死:有頸內(nèi)動脈系統(tǒng)體征(偏癱、偏身感覺障礙、偏盲)或椎基底動脈體征(眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、交叉性癱瘓)且有影像學(xué)檢查頭顱CT掃描或頭顱MRI證實有梗死灶。

慢性并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)DN:尿蛋白排泄率(UAER)持續(xù)在20 μg/min以上，既糖尿病腎?、蟆跗诨颊呒{入;(2)DR:內(nèi)分泌專科醫(yī)生行眼底鏡檢查診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅰ～Ⅵ期患者納入;(3)DNP:四肢遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性麻木、發(fā)涼等神經(jīng)病變癥狀，且下列一項客觀輔助檢查支持:肌電圖、10 g尼龍絲檢查觸覺異常、振動感覺閾值≥25 V并排除其他明顯原因引起者;(4)ASO:觸診足背動脈明顯減弱或消失，ABI＜0.9，下肢動脈彩色多普勒超聲或CT血管造影顯示多發(fā)動脈粥樣硬化或狹窄＞50%，符合其中一項即可。

1.4 治療方案 所有糖尿病足患者入院后完善足部X線、滲出物培養(yǎng)等檢查，給予胰島素強(qiáng)化控制血糖，并由我科專業(yè)護(hù)士進(jìn)行糖尿病足潰瘍局部評估，評估后選擇相應(yīng)敷料進(jìn)行清創(chuàng)換藥，以及換藥后動態(tài)評估。滲出物培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果回返前采用經(jīng)驗抗生素抗炎，結(jié)果回返后選用敏感抗生素。同時給予擴(kuò)管、改善循環(huán)等對癥支持治療。對經(jīng)過上述治療無效或進(jìn)行性加重患者，請骨外科協(xié)助評估后，確定截肢水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS9.1統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料用s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗。首先進(jìn)行臨床資料的單因素分析，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 單因素臨床資料比較 NDF組與DF組經(jīng)Logistic單因素分析，患者年齡、ABI、糖尿病病程、高血壓病史、收縮壓、合并DN、BNP、ASO、FBS、血脂紊亂、Scr、BUN、Ab、Hb、hs-CRP、WBC、血凝狀態(tài)等回顧指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。DF截肢組與非截肢組經(jīng)Logistic單因素分析，患者 ABI、DNP、下肢血管病變、Ab、hs-CRP、WBC、FIB臨床指標(biāo)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 DF局部評估 對DF患者進(jìn)行潰瘍局部評估，可見DF截肢率與Wanger分級成正相關(guān)。136例DF患者中Wanger分級1級37例，2級58例，3級21例，4級14例，5級6例。根據(jù)是否截肢分為兩組，非截肢組116例，截肢組20例。136例DF患者足部滲出物培養(yǎng)標(biāo)本共有103例可見細(xì)菌生長，其中單一菌感染者78例，混合感染者25例，未感染者33例，所培養(yǎng)菌株中G+球菌感染者為48例，主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。G+鏈球菌感染者為22例，主要為糞腸球菌。G-桿菌感染者為39例，多數(shù)為銅綠假單胞菌、變形桿菌。另外尚有5例患者感染真菌。截肢組有更高的G-桿菌感染率，且多見需氧菌及兼性厭氧菌混合感染，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 單因素臨床資料比較

表2 截肢組與非截肢組DF局部評估比較(n)

2.3 多因素非條件Logistic回歸分析 根據(jù)是否合并DF，以單因素統(tǒng)計分析有意義的指標(biāo)為自變量，將P＜0.05作為逐步回歸篩選變量的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果表明低ABI、FBS升高、血脂紊亂、hs-CRP及FIB升高、低Hb是發(fā)生DF的危險因素。見表3。

同樣在DF患者中以單因素統(tǒng)計分析有意義的指標(biāo)為自變量，以有無截肢作因變量，將P＜0.05作為逐步回歸篩選變量的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明ABI減小、低Ab、高h(yuǎn)s-CRP、高 WBC、DF嚴(yán)重程度是DF患者截肢危險因素。見表4。

表3 糖尿病足危險因素非條件Logistic回歸分析

表4 DF截肢危險因素非條件Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病患者并不是自發(fā)地出現(xiàn)潰瘍、壞疽進(jìn)而導(dǎo)致截肢，而是多種危險因素相互作用的結(jié)果。目前公認(rèn)的基本病理機(jī)制是下肢血管病變、DNP和感染。足保護(hù)戰(zhàn)略的基本一點是集中在識別出糖尿病患者與足有關(guān)的異常，理解潰瘍?nèi)绾窝葑儯l(fā)現(xiàn)足截肢的危險因素，這樣預(yù)防潰瘍減少截肢的方案才能更合理。

3.1 一般資料及既往病史 本研究提示隨著年齡增加及病程延長，DF的發(fā)生率明顯增加，這與相關(guān)研究相一致〔1〕。其原因可能為老年糖尿病患者病程長，激素水平改變，代謝率、修復(fù)能力下降，動脈硬化、神經(jīng)病變發(fā)生率增加。本文發(fā)現(xiàn)年齡、病程并不是DF發(fā)生的獨(dú)立危險因素。且上述因素在DF截肢與未截肢組無差異，提示年齡、病程與DF患者截肢與否無關(guān)。

既往病史中，合并高血壓尤其收縮壓升高在DF發(fā)生中起一定作用，可能與患者長期血壓升高，血管壁應(yīng)力和剪切力增加，交感神經(jīng)興奮性增高，引起下肢動脈結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致血供障礙有關(guān)。在截肢組與非截肢組中上述因素未見差異，甚至有研究顯示血壓升高可能是DF截肢的保護(hù)性因素。

3.2 糖尿病慢性并發(fā)癥 有研究顯示，合并外周血管病變的患者約一半會出現(xiàn)DF潰瘍〔2〕，DF潰瘍合并外周血管病變的患者截肢率較無外周血管病者高(5%vs 2%)〔3〕。本文提示下肢血管閉塞程度是DF發(fā)生及進(jìn)展為截肢的重要危險因素。對于DF潰瘍患者，應(yīng)通過觸診動脈搏動、測量ABI，輔以下肢血管彩色多普勒超聲檢查評估下肢動脈硬化、斑塊、狹窄、閉塞程度，從而使得臨床上積極應(yīng)用改善循環(huán)藥物及時施行血管介入或外科治療手段，以阻止向壞疽進(jìn)展，降低截肢率，改善患者生活質(zhì)量。

許多研究已表明周圍神經(jīng)病變是DF發(fā)生的重要危險因素〔5，6〕，并發(fā)感覺神經(jīng)病變的患者，足部皮膚的痛覺、壓力感覺閾值上升，易受到物理因素?fù)p傷;自主神經(jīng)病變可引起汗腺分泌減少，皮膚干燥易裂，利于細(xì)菌侵入;運(yùn)動神經(jīng)病變可使足部肌肉萎縮，平衡失調(diào)，在足部形成異常受力點。以上因素共同造成DF的發(fā)生，同時也會影響糖尿病足的預(yù)后，動物實驗已證實神經(jīng)病變可導(dǎo)致預(yù)后不良〔7〕。本研究在兩組對照組中均可見合并周圍神經(jīng)病變率有統(tǒng)計學(xué)差異，不僅支持糖尿病周圍神經(jīng)病變是DF發(fā)生的危險因素，還在人體實驗中證實周圍神經(jīng)病變參與了DF截肢的發(fā)生，即預(yù)后不良。

早在DN病人出現(xiàn)微量蛋白尿時DF的發(fā)病率已增高〔8〕，隨著DN的發(fā)展，DF的發(fā)病率也逐漸升高，本研究中DF組較單純糖尿病組血尿素氮水平及DN合并率高，支持既往研究。其原因可能為:長期糖代謝紊亂使全身大、中血管、微小血管病變的同時，下肢血管、神經(jīng)及腎臟血管的功能和形態(tài)也發(fā)生異常;另外，DN時腎小球濾過膜的通透性增加，蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)丟失并造成下肢水腫，惡化血液循環(huán)，因此DN參與了DF足部潰瘍的發(fā)生，但未提示導(dǎo)致截肢發(fā)生。

3.3 糖毒性與脂毒性 本研究提示DF的發(fā)生與高血糖狀態(tài)有關(guān)。持續(xù)的高血糖，糖基化終末產(chǎn)物增加，引起微循環(huán)缺氧及血流灌注不足使糖尿病患者血液處于高凝狀態(tài)。有研究證實胰島素抵抗與肥胖、高血壓、高甘油三酯呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)〔9〕。胰島素抵抗可提高脂肪酶活性，使HDL分解增加，HDL-C水平的下降及LDL-C水平的升高易發(fā)生血管病變。本文也證實糖毒性及脂毒性均參與外周血管結(jié)構(gòu)及血液流變學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致DF發(fā)生。然而上述改變在截肢組與非截肢組未見統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與研究對象均為DF患者，長期的血糖、血脂紊亂，導(dǎo)致慢性并發(fā)癥的危險因素在兩組患者中分布狀況基本一致有關(guān)。

3.4 凝血功能 在凝血功能方面，本研究提示DM患者發(fā)展成DF的過程中，血液呈高凝狀態(tài)?？赡芤蜓“屦じ胶途奂惓６鹈?xì)血管閉塞。Logistic回歸分析提示去除混雜因素后，F(xiàn)IB為DF發(fā)生的獨(dú)立危險因素，因為FIB及其降解產(chǎn)物不僅能直接損害血管壁，刺激平滑肌細(xì)胞增生和遷移，引起血管內(nèi)皮功能異常;而且可直接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)〔10，11〕，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。此外，本文提示FIB不僅參與DF的發(fā)生還是其進(jìn)展為截肢的危險因素。FIB轉(zhuǎn)化成纖維蛋白參與凝血過程，纖維蛋白可與血小板膜上受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。由于FIB分子量大、不對稱性強(qiáng)、濃度高又有聚集作用，其含量增多可以直接導(dǎo)致血液黏稠度增加，DF患者凝血功能異常進(jìn)一步加劇了下肢動脈硬化和局部血栓形成。

3.5 炎癥 白細(xì)胞在發(fā)揮防御作用的同時，由于產(chǎn)生和釋放有毒顆粒的機(jī)會相應(yīng)增大，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大化，造成自身組織的嚴(yán)重?fù)p傷〔12〕。另外長期高血糖使白細(xì)胞趨化功能低下及局部組織高糖等狀況下細(xì)菌易增殖而造成DF合并感染的難以控制性。本研究結(jié)果顯示無論DF組、NDF組還是截肢組、非截肢組相比較，白細(xì)胞計數(shù)及hs-CRP量前者均高于后者，hs-CRP在兩組多因素Logistic回歸分析中均進(jìn)入方程，白細(xì)胞計數(shù)僅進(jìn)入DF組與NDF組多因素Logistic回歸方程。有研究證實hs-CRP是肝細(xì)胞合成的一種較為典型的急性時相蛋白和預(yù)后有密切關(guān)系〔13〕。研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)、免疫激活以及相應(yīng)代謝變化均受到神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)，構(gòu)成神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生的各種炎癥因子均能誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。本文提示DF患者長期受慢性、持續(xù)性炎癥困擾，胰島素抵抗進(jìn)一步加強(qiáng)，病情進(jìn)一步惡化，成為截肢的危險因素。

3.6 DF局部評估 局部感染是足潰瘍最終截肢的主要原因，Wagner1～2級的足潰瘍未累計骨組織，感染較輕，預(yù)后尚可，一般能愈合，而Wagner3級及以上則表明感染涉及骨質(zhì)，不易控制，嚴(yán)重的缺血合并感染常導(dǎo)致患肢不可逆的損害，截肢率明顯增高〔14〕。本研究結(jié)果提示DF Wanger分級是DF患者截肢的獨(dú)立危險因素。局部感染在糖尿病足潰瘍的病程中可以造成創(chuàng)面水腫、滲出，影響肉芽組織生成造成潰瘍難以愈合，最終發(fā)展為深部組織壞死，壞疽。因此，DF潰瘍的評估能夠幫助判斷肢體是否能夠保留、患者有無生命危險。評估常常需要進(jìn)行多次，實驗室指標(biāo)主要包括血常規(guī)、血沉、血培養(yǎng)、hs-CRP，如果情況惡化，需要進(jìn)行外科探查和足部MRI掃描確定組織受累程度，評價治療效果，以決定是否需要進(jìn)行外科手術(shù)。近年來，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，使臨床上引起感染的細(xì)菌譜發(fā)生明顯改變，條件致病菌、寄生菌、混合菌感染增多，本研究結(jié)果與以上報道基本一致，因此在治療DF感染時應(yīng)及時進(jìn)行病原學(xué)檢查，以早期診斷和針對性抗菌治療，防止濫用藥物。

3.7 營養(yǎng)狀態(tài) 本研究發(fā)現(xiàn)DF組血紅蛋白水平明顯低于NDF組，經(jīng)回歸分析證實血紅蛋白是糖尿病足患者的獨(dú)立保護(hù)性因素?？赡苡捎谘趸瘧?yīng)激、內(nèi)毒素以及糖基化介導(dǎo)作用于紅細(xì)胞膜蛋白，以致延長了高糖毒性對紅細(xì)胞功能的破壞作用〔15〕。本研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白是DF截肢的獨(dú)立危險因素，DF患者往往提示外周血管及神經(jīng)病變嚴(yán)重，免疫功能減退，蛋白質(zhì)合成能力下降以及代謝紊亂造成的繼發(fā)性營養(yǎng)不良，而創(chuàng)面愈合過程需要大量的營養(yǎng)支持，因此，患者的營養(yǎng)狀態(tài)對DF的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用〔16〕。

總之，DF發(fā)生發(fā)展涉及多種危險因素，臨床防治工作關(guān)系到內(nèi)分泌科、血管內(nèi)外科、骨科、皮膚科等多種學(xué)科，因此要有效地做好DF的防治，必須建立多學(xué)科的協(xié)作機(jī)制。通過宣教DF知識，改變生活方式，加強(qiáng)糖尿病患者的個人防護(hù)知識教育，提高公眾健康意識和對足部防護(hù)知識的認(rèn)識，積極控制血糖、血脂、血壓及慢性并發(fā)癥，糾正貧血、低蛋白血癥等早期干預(yù)，能夠在一定程度上預(yù)防DF的發(fā)生，對已發(fā)生DF的患者，在DF清創(chuàng)換藥控制感染的同時，還要改善下肢血供和進(jìn)行營養(yǎng)支持，以減少糖尿病足截肢的發(fā)生。

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