周 權(quán) 黃民主 李澤夏(中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 40078)

卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，因?yàn)槁殉参挥谂枨簧畈?，有病變時(shí)不易發(fā)覺(jué)，至今缺乏有效的早期診斷方法，其5年存活率仍較低，徘徊在25% ～30%，是一種嚴(yán)重危害廣大女性健康的疾病。關(guān)于卵巢癌的病因和危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的研究，主要包括:持續(xù)排卵、內(nèi)分泌因素、遺傳因素、環(huán)境因素等方面〔1〕，對(duì)于我國(guó)女性卵巢癌的月經(jīng)和生育相關(guān)危險(xiǎn)因素國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一，為此，本文采用meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)近20多年來(lái)月經(jīng)和生育因素與卵巢癌關(guān)系的研究結(jié)果進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，為預(yù)防和控制我國(guó)女性卵巢癌的發(fā)生提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源 以卵巢癌、危險(xiǎn)因素和病例對(duì)照研究為檢索詞檢索《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、《萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)》、pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外1989至2010年間公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于我國(guó)女性卵巢癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)，采用主題詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢索方法進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①1989至2010年間國(guó)內(nèi)外發(fā)表的獨(dú)立的病例對(duì)照研究;②各文獻(xiàn)研究問(wèn)題和方法相似，都是關(guān)于中國(guó)女性卵巢癌危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究，危險(xiǎn)因素涉及常見(jiàn)的月經(jīng)生育因素。③各文獻(xiàn)須有中間數(shù)據(jù)或綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)OR值及其95%CI剔除標(biāo)準(zhǔn):①綜述文獻(xiàn);②無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn);③相同作者相似內(nèi)容的重復(fù)報(bào)告;④原始數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用的文獻(xiàn)。根據(jù)以上文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選并納入本次meta分析的文獻(xiàn)共有13篇，累積病例為1 934例，對(duì)照為3 316例。

1.3 研究對(duì)象選擇 ①病例與對(duì)照均為我國(guó)女性，年齡、民族及職業(yè)不限。②病例組為經(jīng)病理活檢確證為卵巢惡性腫瘤，主要包括上皮性卵巢癌、漿液性卵巢癌;③成組病例對(duì)照研究的對(duì)照要求同一地區(qū)，民族、年齡的分布與病例組相似。配對(duì)病例對(duì)照研究要求對(duì)照與病例年齡相差不超過(guò)5歲，民族相同，地區(qū)相同的中國(guó)女性，無(wú)惡性腫瘤史、精神疾病等。

1.4 質(zhì)量控制 ①參照美國(guó)疾病預(yù)防控制中心制定的流行病學(xué)觀察性研究的meta分析報(bào)告規(guī)范〔2〕提供的標(biāo)準(zhǔn)為參考對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量控制:②根據(jù)文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)有針對(duì)性地收集有關(guān)資料;③對(duì)重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差、報(bào)道信息太少等無(wú)法利用的文獻(xiàn)給予剔除;④提取文獻(xiàn)所需的數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用兩次輸入進(jìn)行數(shù)據(jù)校對(duì)和統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 按照么鴻雁〔3〕處理危險(xiǎn)因素類meta分析的公式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將不同數(shù)據(jù)類型，全部轉(zhuǎn)換為OR值及其95%CI的形式，首先采用一致性Q檢驗(yàn)，對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn);如果一致性Q檢驗(yàn)的P＞0.05則采用固定效應(yīng)模型，否則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型D-L法進(jìn)行合并。

公式如下:假定納入綜合分析的研究個(gè)數(shù)為k，各個(gè)研究所對(duì)應(yīng)的比值比為:ORi(i=1-k)，令yi=ln(ORi)。合并OR值及其95%CI為:

ORs的 95%CI=exp(∑Wiyi/∑Wi±1.96/∑W1/2)，Wi=1/Vi，Vi為各獨(dú)立研究的方差，V=〔ln(ORi/ORli)/1.96〕2，或V=〔ln(ORui/ORi)/1.96〕2，ORui和 ORli分別為各研究所對(duì)應(yīng)的OR值的95%CI的上、下限。各研究結(jié)果之間是否具有一致性，可做齊性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為:

式中yw=∑Wiyi/∑Wi

若Q檢驗(yàn)P＞0.05時(shí)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則不同研究結(jié)果之間具有很好的一致性?？梢杂霉潭ㄐ?yīng)模型計(jì)算。當(dāng)一致性檢驗(yàn)P＜0.05時(shí)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則應(yīng)考慮各研究之間的差異，它的估計(jì)方差為:

再用Wi*=(Wi-1+S2)-1代替上述ORS及其95%CI估計(jì)公式中的Wi，即可估計(jì)隨機(jī)效應(yīng)模型下的合并OR值及其95%CI。合并OR值的顯著性以χ2=(∑Wiyi)2/∑Wi計(jì)算，df=1。

失安全系數(shù):m=〔(k×lnORS)/1.96〕2×(∑Wi/k)-k，其含義為使效應(yīng)量出現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最少未發(fā)表的研究數(shù)。m值比效大，說(shuō)明受發(fā)表性偏倚的影響程度小，結(jié)論較為可靠〔4〕。

2 結(jié)果

2.1 研究資料的基本情況 共納入13篇文獻(xiàn)〔5～17〕，其中3篇為英文語(yǔ)種發(fā)表在國(guó)外期刊上的國(guó)內(nèi)研究，2篇為碩士學(xué)位論文，其余均來(lái)自國(guó)內(nèi)重要期刊;文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間跨度為1989至2010年;研究設(shè)計(jì)類型為:成組病例對(duì)照6篇，1∶1病例對(duì)照者4篇，1∶2病例者對(duì)照3篇;累積病例1 934例，對(duì)照3 316例。見(jiàn)表1。

2.2 研究因素的一致性檢驗(yàn) 對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行一致性Q檢驗(yàn)，月經(jīng)周期、自然流產(chǎn)、口服避孕藥3個(gè)研究因素的一致性好，Q檢驗(yàn)的P值均＞0.05;其余7個(gè)研究因素各文獻(xiàn)研究結(jié)果不一致，Q檢驗(yàn)的P值均＜0.05。見(jiàn)表2。

2.3 月經(jīng)和生育因素與卵巢癌關(guān)系的meta分析結(jié)果 研究結(jié)果顯示，在4個(gè)月經(jīng)因素中，除痛經(jīng)合并后的OR值包括1沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，月經(jīng)周期≤30 d、月經(jīng)不規(guī)則、月經(jīng)初潮≤13歲的OR值都＞1;在6個(gè)生育因素中，除人工流產(chǎn)的合并OR值包括1沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，自然流產(chǎn)、孕次＞2次、母乳喂養(yǎng)、產(chǎn)次3～4次、口服避孕藥的OR值均＜1。見(jiàn)表2。月經(jīng)初潮年齡≤13歲女性發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是月經(jīng)初潮年齡＞13歲女性的2.06倍;月經(jīng)周期≤30 d的女性發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是月經(jīng)周期＞30 d女性的3.43倍，而月經(jīng)不規(guī)則女性發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是月經(jīng)規(guī)則女性的2.28倍。

表1 納入卵巢癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究基本情況

表2 月經(jīng)和生育因素與卵巢癌關(guān)系的meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析結(jié)果 對(duì)于研究中卵巢癌的月經(jīng)和生育因素同時(shí)應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算，并比較其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)模型估計(jì)的合并OR值及95%CI非常接近，說(shuō)明本研究的合并結(jié)果基本可靠。見(jiàn)表3。

2.5 meta分析發(fā)表偏倚的識(shí)別 對(duì)于卵巢癌各月經(jīng)生育因素分別計(jì)算其失安全系數(shù)，在有統(tǒng)計(jì)意義的研究因素中，失安全系數(shù)從大至小依次為;月經(jīng)周期、產(chǎn)次、口服避孕藥、母乳喂養(yǎng)、月經(jīng)是否規(guī)則和自然流產(chǎn)、孕次、月經(jīng)初潮。見(jiàn)表3。

表3 固定效應(yīng)與隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較和失安全系數(shù)

3 討論

meta分析是對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析、定量綜合的一種研究方法，其目的旨在提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，評(píng)價(jià)研究結(jié)果的不一致或矛盾，能發(fā)現(xiàn)單個(gè)研究的不足，且處理大量文獻(xiàn)不受研究數(shù)目的限制，在臨床診斷、治療、危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)、預(yù)防干預(yù)、衛(wèi)生服務(wù)與決策方面起著重要的作用〔18〕。

本研究分析的10個(gè)月經(jīng)和生育相關(guān)因素中除月經(jīng)周期、自然流產(chǎn)、口服避孕藥3個(gè)研究因素的一致性好，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其余7個(gè)研究因素各文獻(xiàn)研究結(jié)果不一致，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

關(guān)于卵巢癌的病因，最經(jīng)典的是兩種假說(shuō):Fathalla〔19〕提出的“持續(xù)排卵假說(shuō)”，認(rèn)為卵巢癌的發(fā)生是由于持續(xù)的排卵造成卵巢上皮的不斷損傷由此刺激卵巢上皮不斷分裂所致;Stadel〔20〕提出“高促性腺激素假說(shuō)”，認(rèn)為卵巢上皮持續(xù)暴露于高水平的垂體促性腺激素而導(dǎo)致增生和癌變。人體正常的排卵周期依賴于垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)作用，這兩種學(xué)說(shuō)提出的機(jī)制都與人體內(nèi)的排卵周期有關(guān)，依此而言，與排卵周期相關(guān)的月經(jīng)和生育因素與卵巢癌密切相關(guān)。

一般認(rèn)為，初潮年齡反映體內(nèi)雌激素水平的變化，初潮年齡早，開(kāi)始排卵時(shí)間早，卵巢上皮細(xì)胞接受刺激時(shí)間早，Moorman等〔21〕在美國(guó)白種婦女中研究也發(fā)現(xiàn)初潮年齡過(guò)早增加了發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)。月經(jīng)周期＜30 d和月經(jīng)不規(guī)則可能也是因?yàn)槭古怕训拇螖?shù)增加，從而使患卵巢癌的危險(xiǎn)性升高。

在生育因素中，除人工流產(chǎn)者與卵巢癌發(fā)生并不相關(guān)外，本研究的其他因素都是中國(guó)女性卵巢癌發(fā)生的保護(hù)因素。有自然流產(chǎn)者發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是沒(méi)有自然流產(chǎn)者發(fā)生卵巢癌危險(xiǎn)的0.52倍，孕次＞2次者發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是≤2次者的0.68倍;產(chǎn)次3～4次者發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是沒(méi)有妊娠者的0.32倍，有母乳喂養(yǎng)者發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)是沒(méi)有母乳喂養(yǎng)者的0.4倍;有口服避孕藥者是沒(méi)有口服避孕藥者的0.51倍。人工流產(chǎn)的作用可以解釋為妊娠使排卵次數(shù)減少有關(guān)。Gierach等〔22〕的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)產(chǎn)婦中首胎出生前的自然流產(chǎn)者相比無(wú)自然流產(chǎn)者其患卵巢癌危險(xiǎn)減少〔校正后OR值是0.47，95%CI(0.30～0.75)〕而人工流產(chǎn)者則無(wú)意義〔校正 OR值是0.8，95%CI(0.44～1.47)〕，這正好與本研究結(jié)果相符。孕次和產(chǎn)次過(guò)多也是女性發(fā)生卵巢癌的保護(hù)因素，可能與懷孕時(shí)體內(nèi)荷爾蒙激素水平改變有關(guān)，但不同荷爾蒙激素具體的作用機(jī)制還不清楚〔23〕。Moorman等〔24〕的研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)前婦女中，多產(chǎn)和卵巢癌的關(guān)系比絕經(jīng)后的婦女聯(lián)系更密切。母乳喂養(yǎng)能降低發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)可能是因?yàn)閶D女在妊娠和隨之的哺乳過(guò)程中，卵巢停止排卵，因此也就自然成為了卵巢癌的保護(hù)因素。國(guó)外一些研究都證實(shí)持續(xù)的母乳喂養(yǎng)能明顯降低卵巢癌的發(fā)病率〔25，26〕，口服避孕藥是卵巢癌的保護(hù)因素，是因?yàn)樗种婆怕押痛贵w促性腺素的分泌，國(guó)外有研究報(bào)道口服避孕藥能明顯降低女性發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，女性持續(xù)服用避孕藥一年或一年以上停藥，在之后的30年仍然能降低發(fā)生卵巢癌的危險(xiǎn)〔27〕。

由于本研究是流行病學(xué)觀察性研究的meta分析，納入的研究全部都是病例對(duì)照研究。因?yàn)橛行┪恼聢?bào)道研究結(jié)果時(shí)，只報(bào)道了影響因素的OR值以及OR值的95%CI，對(duì)于一些中間數(shù)據(jù)未列入文中，故不能得出review manager軟件繪制出meta分析所要求的漏斗圖，對(duì)研究中發(fā)表偏倚的估計(jì)就通過(guò)失安全系數(shù)來(lái)代替，在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的月經(jīng)生育因素中，月經(jīng)初潮(m=4)、孕次(m=7)、月經(jīng)是否規(guī)則(m=8)、自然流產(chǎn)(m=8)四個(gè)因素存在偏性，與卵巢癌的關(guān)系有待進(jìn)一步證實(shí)，其余因素偏性不大，不過(guò)與單個(gè)研究相比，本研究結(jié)果更能從人群上概括我國(guó)女性月經(jīng)和生育因素與卵巢癌的關(guān)系。另外，在分析之前對(duì)各月經(jīng)和生育因素分別進(jìn)行一致性檢驗(yàn)時(shí)，只有3個(gè)因素一致性好，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算，其余7個(gè)因素均通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，但之后再分別對(duì)各數(shù)據(jù)用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果基本一致，說(shuō)明合并結(jié)果比較可信。

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