楊梅莉 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經內科，上海 200090)

進展性腦梗死(SIP)〔1〕是指在發(fā)病后1 w內經臨床治療，病情仍進行性加重的腦卒中(NIHSS≥3分)，屬于難治性腦血管病，其發(fā)病率為腦卒中患者的30%左右，致殘率、病死率較一般卒中為高，是影響預后的重要原因之一。由于引起SIP的因素復雜，目前對于SIP尚缺乏特異性治療，因此控制SIP的發(fā)生具有重要意義。小劑量阿司匹林有抑制血小板聚集作用;依達拉奉是一種新型的羥自由基清除劑，對神經細胞起保護作用;低分子肝素具有較好的抗凝作用。我院神經內科于2008年7月至2010年7月對87例SIP患者隨機分組治療，聯合應用腸溶阿司匹林、依達拉奉和低分子肝素治療SIP安全有效。

1 資料與方法

1.1 對象

1.1.1 入選標準 ①符合全國第四屆腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準(TIA和腦栓塞除外)，全部病例根據美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進行神經功能缺損評分〔2〕;②年齡≤80歲;③發(fā)病72 h內入院治療，病程1 w內病情進行性加重或經臨床治療干預病情仍未穩(wěn)定的患者(NIHSS≥3分)診斷為進展性腦梗死;④首次發(fā)病或過去曾發(fā)病但未留下神經功能缺損;⑤無嚴重意識障礙。

1.1.2 排除標準 ①明確為心源性腦栓塞者;②有出血性疾病及出血傾向者;③近期有嚴重外傷，大手術者;④有明顯意識障礙者;⑤合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者;⑥已應用抗凝或抗血小板藥物者;⑦血壓超過200/100 mmHg;⑧年齡＞80歲。

1.1.3 分組 將符合上述條件的入選病例87例，按入院先后查隨機數字表，應用隨機分組的方法分為抗凝組、聯合組和對照組，各29例;其中抗凝組29例(男15例，女14例)，年齡43～80歲，平均年齡64歲;伴高血壓23例。聯合治療組29例(男17例，女12例)，年齡40～80歲，平均年齡64.03歲;伴高血壓21例。對照組29例(男19例，女10例)，年齡47～80歲，平均年齡64.86歲;伴高血壓20例;三組之間性別、年齡、伴發(fā)高血壓情況及病情輕重經統(tǒng)計學檢驗無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法 三組均常規(guī)給予控制血壓、血糖及營養(yǎng)腦細胞的藥物，顱內壓高者予脫水治療。抗凝組采用口服腸溶阿司匹林100 mg每日1次，低分子肝素5 000 U皮下注射，每日2次，同時靜滴奧扎格雷鈉40 mg和銀杏達莫20 ml加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療10 d。聯合組比抗凝組另外再予依達拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml靜滴每日2次連續(xù)治療10 d。對照組采用口服腸溶阿司匹林100 mg每日1次、靜滴奧扎格雷鈉40 mg和銀杏達莫20 ml加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標 ①治療前和治療10 d后分別進行神經功能缺損程度評分(NIHSS)，并判定臨床療效;②皮膚、黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)有無出血;③治療前、治療后10 d檢查血常規(guī)、凝血功能及肝功能。

1.3.1 療效標準〔3〕① 基本痊愈:功能缺損評分減少91% ～100%，病殘程度為0級;② 顯著進步:功能缺損評分減少46% ～90%，病殘程度1～3級;③ 進步:功能缺損評分減少18% ～45%;④無變化:功能缺損評分減少17%左右;⑤惡化:功能缺損評分增18%以上或死亡。顯效=基本痊愈+顯著進步;有效=基本痊愈+顯著進步+進步。

1.3.2 安全性評估 在住院的10 d中對所有入選病人進行了臨床及實驗室觀察。對治療前后的肝功能、血小板計數、凝血酶原時間、部分凝血酶原時間、纖維蛋白原進行比較，并對治療后各組間的不良反應進行了比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用s表示，組間比較計量資料用t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 三組治療前后神經功能缺損評分比較 三組患者入院治療前NIHSS評分比較無顯著性差異(P＞0.05)，治療10 d后三組患者神經功能缺損評分均改善，抗凝組和聯合組分別與對照組比較有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表1 三組治療前后神經功能缺損評分比較(s)

表1 三組治療前后神經功能缺損評分比較(s)

組別 n 治療前 治療10 d后29 15.02±5.14 7.4±4.32聯合組 29 14.35±6.52 6.16±4.43對照組抗凝組29 15.67±5.13 11.16±5.27

2.2 三組治療后臨床療效比較 三組患者入院治療10 d后抗凝組顯效率58.62%，有效率75.86%(基本治愈10例，顯著進步7例，進步5例，無效5例，惡化2例);聯合組顯效率68.97%，有效率89.66%(基本治愈15例，顯著進步5例，進步6例，無效2例，惡化1例);對照組顯效率41.38%，有效率48.27%(基本治愈6例，顯著進步6例，進步2例，無效9例，惡化6例);其中抗凝組和聯合組顯效率和有效率明顯高于對照組(P＜0.05)，其中聯合組較抗凝組有更高的顯效率和有效率，但無顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 三組治療后不良反應的比較 抗凝組出現1例消化道出血，聯合組出現1例泌尿系統(tǒng)出血，其余患者均未發(fā)生皮膚、黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)有無出血等不良反應。

2.4 三組治療后凝血功能的比較 比較三組治療后凝血功能，可見抗凝組和聯合組不影響凝血酶原時間及部分凝血酶原時間，三組患者治療后凝血酶原時間及部分凝血酶原時間、纖維蛋白酶與治療前相比無明顯變化(P＞0.05)。見表2。

2.5 三組治療前后肝功能的比較 三組患者入院治療前及治療10 d后各組間肝功能各項指標無差異(P＞0.05)，三組患者治療后肝功能各項指標與治療前相比無明顯變化。見表3。

表2 三組治療前后凝血功能的比較( s，n=29)

表2 三組治療前后凝血功能的比較( s，n=29)

組別 PT(s)APTT(s)Fg(g/L)11.78±0.8 34.00±5.0 3.28±0.5治療后 11.70±0.5 35.10±3.4 3.63±0.5聯合組 治療前 12.17±0.7 31.96±2.1 4.07±0.6治療后 12.34±0.7 33.12±3.3 1.87±0.4對照組 治療前 12.20±0.4 30.78±3.7 4.02±0.7治療后抗凝組 治療前11.99±0.5 29.80±3.6 4.58±0.7

表3 三組治療前后肝功能的比較( s，n=29)

表3 三組治療前后肝功能的比較( s，n=29)

9 18.63±4.5 3.17±1.3治療后 36.83±24.7 72.83±18.8 31.33±18.7 39.00±32.0 18.93±4.5 2.85±1.8聯合組 治療前 33.00±8.0 75.36±10.8 29.91±6.6 37.36±9.5 21.94±8.0 3.16±1.4治療后 35.81±16.3 73.64±11.7 31.45±26.6 37.64±21.1 18.49±6.7 3.15±1.0對照組 治療前 36.14±17.9 73.43±20.9 26.14±8.7 40.57±38.1 21.68±6.6 3.11±2.2治療后 36.71±18.2 72.43±15.5 27.57±9.8 40.29±35.5)抗凝組 治療前 35.83±26.1 75.17±27.2 29.00±23.7 39.17±30.21.41±6.2 3.14±2.2

2.6 三組治療前后血小板的比較 抗凝組及聯合組治療前后不影響血小板計數，三組患者治療后血小板計數與治療前相比無明顯變化(P＞0.05)。見表4。

表4 三組治療前后血小板的比較(s，×109/L)

表4 三組治療前后血小板的比較(s，×109/L)

治療前 治療后抗凝組組別 n 29 163.33±28.9 170.33±21.9聯合組 29 197.09±54.8 208.00±53.8對照組29 161.00±45.1 171.00±52.3

3 討論

腦梗死占所有腦血管病的70%～85%，且其致死及致殘率均較高。迄今尚無一種方法能特效地治療該病。溶栓被認為是最具有希望的治療手段。然而國內腦梗死患者6 h內就診率僅15%，85%病人就診時已錯過最佳治療時機。因此，溶栓治療受其治療時間窗、醫(yī)療設備、治療費用等因素限制而難以在國內中等城市以下臨床推廣使用。而抗血小板聚集、抗凝、清除自由基等治療能有效地改善臨床癥狀，降低病死率和致殘率，較溶栓價格低廉，比較適合我國國情。

腸溶阿司匹林使血小板的環(huán)氧合酶乙?；?〕，減少血栓素A2(TXA2)的生成，對TXA2誘導的血小板聚集產生不可逆的抑制作用，阻滯血栓形成和溶通血栓的功能。

低分子肝素有明顯的抗因子Xa活性及促進溶栓作用，可促進血管內皮細胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑和縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，抗血栓作用強，增加內皮細胞抗血栓作用而不干擾血管內皮其他功能。由于其分子量小，受血小板因子4(PF4)的抑制作用小，因此出血的危險性降低，故抗血小板作用強〔5〕。又因其皮下注射方便，無需監(jiān)測，較少發(fā)生肝素誘導的血小板減少性紫癜。低分子肝素可以作用于血管葡聚糖，加速膜結合物質的釋放，從而改善血栓的狀態(tài)。低分子肝素還具有減少自由基生成，保護神經細胞作用。腦梗死引起腦血液循環(huán)障礙，局部因缺血、缺氧、二氧化碳、乳酸蓄積引起血管擴張，血管滲透性增強，病灶周圍出現腦水腫，實驗得出低分子肝素在超急性期還可以減輕腦水腫，減少梗死面積〔6〕。

依達拉奉是一種腦保護劑(自由基清除劑)。血腦屏障的通透率為60%，國外研究顯示依達拉奉可以抑制脂質過氧化反應，減輕花生四烯酸引起的腦水腫，也能阻止花生四烯酸的代謝中間體脂質過氧化物引起的氧化性細胞損害，減少缺血半暗帶的面積，抑制遲發(fā)性神經死亡，還能防止血管內皮細胞損傷，產生有益的抗缺血作用。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗死發(fā)病初期含量急劇減少〔7〕。腦梗死急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗死周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中NAA含量較甘油對照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗死的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀，抑制遲發(fā)性神經元死亡。機制研究提示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷〔8〕。

急性進展性腦梗死是腦梗死致殘的主要原因。常與全身或局部因素所致的腦灌注血流量減少，缺血半暗帶側支循環(huán)代償不良及血栓向近心端逐漸擴展有關。損傷的腦組織釋放組織因子，參與外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子Xa后便引起連續(xù)性連鎖反應，使血液凝固，從而使血栓逐漸進展，腦缺血加重。另外，周圍組織的水腫和代謝異常也是腦梗死進一步加重的重要原因。本研究選擇癥狀進行性加重，病程在1 w內的患者，其缺血灶尚在發(fā)展破壞，此時抗血小板聚集、抗凝治療雖對梗死灶已失去治療機會，但對周圍缺血半暗帶還有較好療效，可能是由于通過限制栓子向缺血半暗區(qū)擴展和維持這個區(qū)域血流而減少梗死量。小劑量阿司匹林作用機制主要是抑制血小板花生稀酸的代謝，使血栓素A2生成減少，從而抑制血小板凝集。抗凝療法可改善高凝狀態(tài)，抑制血栓形成及血管進一步阻塞，改善側支循環(huán)，搶救缺血半暗區(qū)，從而改善神經系統(tǒng)功能缺損〔9〕。

本研究結果顯示，阿司匹林、低分子肝素、依達拉奉聯合治療進展性腦梗死安全有效。而單一抗血小板凝集、抗凝等治療療效不理想，恰當地應用抗血小板凝集、抗凝和清除自由基聯合治療療效顯著，它們各自靶目標不同〔10〕，聯合應用可防止血栓進一步發(fā)展、側支循環(huán)微血栓形成，最大限度地改善缺血半暗帶腦血流量，最大限度地挽救半暗帶神經元，防止病情的進展。

1 葉 凌，項靜燕，王 玨，等.低分子肝素(速必凝)治療腦梗死的臨床療效觀察〔J〕.中國神經病學與神經康復學雜志，2002;7(1):1-9.

2 曹茂紅，柯開富.抗栓治療在急性腦梗死治療中的應用和評價〔J〕.國外醫(yī)學·腦血管疾病分冊，2003;11(6):431.

3 Chen ZM，Sandercock P，Pan HC，et al.Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke:a combined analysis of 40000 randomized 19435 patients from the Chinese acute stroke trial and the international stroke trial.On behalf of the CAST and IST collaborative groups〔J〕.Stroke，2000;31:1240-9.

4 Oliveira FJ.Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset〔J〕.Neurology，2003;61(8):1047.

5 Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A 3rd，et al.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attck〔J〕.N Engl J Med，2006;355:549-59.

6 徐 輝.巴曲酶治療急性缺血性腦血管病療效觀察〔J〕.中華醫(yī)學研究，2003;19(10):57-8.

7 Clark W，Albers G，Madden K，et al.The t-PA(alteplse)0～ to 6～hour acute stroke trial，part A:results of a double-blind，placebo-controlled，multicenter study thromblytic therapy in acute ischemic stroke study investigators〔J〕.Stroke，2000;31:811-6.

8 李冬梅，何俊英，王永祥，等.動物粥樣硬化進展的臨床研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2004;24(4):246-8.

9 王保愛.進展性卒中影響因素(附62例分析)〔J〕.醫(yī)學理論與實踐經驗，2003;16(8):880.

10 Vila N，Castillo J，Davalos A，et al.Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2003;34:671-5.