李宇虹 徐凱智 楊 莉 許艷榮 邊忠平 靳彥濤

(河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是一種新型的阿片類(lèi)藥物，其化學(xué)和藥理作用于1976年首次報(bào)道〔1〕，20世紀(jì)八十年代初在歐美開(kāi)始了對(duì)舒芬太尼麻醉的臨床研究〔2〕，2003年引進(jìn)我國(guó)并在臨床應(yīng)用〔3〕。舒芬太尼具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定和心肌保護(hù)作用等特點(diǎn)〔4～6〕。迄今為止，我國(guó)尚缺少?lài)?guó)人舒芬太尼在不同心內(nèi)直視手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)供參考，以致在臨床麻醉中仍沿用國(guó)外的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)國(guó)人用藥〔7～9〕。本研究旨在探討不同心臟手術(shù)患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為手術(shù)麻醉及手術(shù)后疼痛治療提供有力的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)唐山市工人醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試患者均簽署知情同意書(shū)。隨機(jī)選擇紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的心臟手術(shù)患者24例，男14例、女10例，年齡56～75〔平均(62.5±7.4)〕歲，體重52～78 kg。按手術(shù)類(lèi)型分為脫泵冠脈搭橋術(shù)(CABG)組，心臟瓣膜置換術(shù)(HVR)組和先心病心內(nèi)矯治術(shù)(CHD)組三組，每組8例。術(shù)前有高血壓、糖尿病的患者均得到有效控制，肝臟、腎臟和肺功能均在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 麻醉與監(jiān)測(cè)方法 三組患者麻醉方法及用藥均相同。病人術(shù)前30 min肌注嗎啡0.15 mg/kg和東莨菪堿0.006 mg/kg。入室后建立前臂靜脈通路，乳酸林格液10 ml·kg-1·h-1，左橈動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)用咪達(dá)唑侖0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，維庫(kù)溴銨0.15～0.2 mg/kg。氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣，維持動(dòng)脈血CO2分壓(PaCO2)在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持用丙泊酚50～ 100 μg·kg-1·min-1微量泵持續(xù)輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫(kù)溴銨維持麻醉平穩(wěn)。麻醉手術(shù)期間監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓(IBP)、中心靜脈壓(CVP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、血氧分壓(SpO2)，呼吸未CO2分壓(PETCO2)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)、血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)、白蛋白濃度、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.2.2 體外循環(huán)方法 HVR和CHD組常規(guī)體外循環(huán)(CPB)，應(yīng)用Medtronic Affinity?NT膜肺，預(yù)充液按30～40 ml/kg，動(dòng)脈灌注流量1.8～2.4 L/min/m2，CPB中紅細(xì)胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26～30℃，直腸溫度30～32℃。

1.2.3 舒芬太尼測(cè)定方法

1.2.3.1 藥品與試劑 舒芬太尼對(duì)照品由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供;舒芬太尼注射劑，批號(hào):060739，250 μg/5 ml，荷蘭Eurocept公司生產(chǎn)。枸櫞酸芬太尼注射液，規(guī)格:100 μg/2 ml，批號(hào):060614。枸櫞酸舒芬太尼注射液，規(guī)格:50 μg/ml，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，批號(hào):091205。

1.2.3.2 儀器與測(cè)定方法 舒芬太尼血藥濃度測(cè)定采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法〔10〕。儀器為美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的API 3000質(zhì)譜系統(tǒng);1 100色譜系統(tǒng)，含二元梯度泵、自動(dòng)進(jìn)樣器，美國(guó)Agilent公司產(chǎn)品;工作站為Analyst 1.4。

1.2.3.3 方法學(xué)評(píng)價(jià) 方法回收率(101.60±2.20)%，日間和日內(nèi)精密度分別為2.17%和2.05%，室溫穩(wěn)定性及凍融穩(wěn)定性良好，檢測(cè)下限為0.1 ng/ml，符合試驗(yàn)要求。根據(jù)回歸方程計(jì)算待測(cè)血樣中的舒芬太尼濃度，并根據(jù)實(shí)測(cè)血紅蛋白(Hb)和白蛋白濃度估價(jià)血液稀釋度，并對(duì)舒芬太尼血藥濃度進(jìn)行校正。

1.2.3.4 給藥方法及血樣采集 舒芬太尼5 μg/kg用0.9%氯化鈉注射液稀釋至10 ml在麻醉誘導(dǎo)后靜脈注射(5 s內(nèi))，秒表計(jì)時(shí)。靜脈注射后 1，3，5，10，20，30，60，120，240 min 和360 min，從橈動(dòng)脈采血3 ml置于真空肝素化試管中，離心10 min后精密吸取血漿1 ml置入真空密封試管中，-80℃低溫保存直至分析。

1.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的血漿舒芬太尼濃度，應(yīng)用中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)編制的3P97藥理學(xué)程序判別房室模型并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算出快速分布半衰期(t1/2π)、緩慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常數(shù)和速率常數(shù)(P，A，B，π，α，β，k12，k21，k13，k31，k10)、中心分布容積(Vc)、表觀分布容積(Vd)、清除率(CL)和藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)等。參數(shù)值用s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 所有患者麻醉手術(shù)期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般情況表(n=8，s)

表1 三組患者一般情況表(n=8，s)

組別 性別(男女)年齡(y)體重(kg)CPB時(shí)間(min)手術(shù)時(shí)間(min)CABG組5/3 63.2±10.2 76.1±11.5 - 241.5±21.5 HVR組 4/4 56.3±7.5 67.2±10.3 65.6±10.6 236.7±20.2 CHD組5/3 53.8±11.5 67.2±9.9 65.5±10.7 221.7±18.9

2.2 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn) 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)見(jiàn)圖1，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

表2 三組患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=8，s)

表2 三組患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=8，s)

與CABG組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與 HVR組比較:3)P＜0.05，4)P ＜0.01

1.690±2.189 24.835±8.2852) 12.790±4.3364)1.929±0.343 5.377±1.0122) 3.329±0.9712)4)0.267±0.059 0.160±0.0792) 0.401±0.1431)4)0.473±0.122 0.526±0.121 0.4571±0.1912 043 3±0.003 0 0.053 1±0.013 6 0.046 1±0.010 1 003 2±0.000 5 0.001 7±0.000 22)0.004 8±0.000 52)4)1.557±0.409 1.390±0.364 1.849±0.947 6.070±1.162 14.027±4.461 15.667±3.447 2.990±41.334 410.345±41.3322)146.980±16.1282)4)225 8±0.089 8 0.241 3±0.073 4 0.2151±0.1136 112 3±0.031 6 0.145 3±0.045 2 0.1434±0.01611)084 8±0.012 5 0.070 1±0.033 4 0.053 0±0.016 12)023 0±0.001 0 0.002 9±0.001 02)0.008 2±0.001 92)4)091 9±0.008 5 0.119 9±0.020 62)0.091 2±0.030 82)Vc(L/kg)0.367±0.055 0.176±0.0462)0.317±0.0684)Vd(L/kg)10.595±2.726 12.010±2.990 5.788±1.0972)4)CL(L·kg-1·min-1)0.033±0.003 0.020±0.0042)0.027±0.0032)4)AUC(ng·ml-1·min-1)154.164±14.573 253.849±55.7642)185.39±17.252)3)

2.3 血藥濃度與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 靜脈注射舒芬太尼后血藥濃度即刻達(dá)峰值，用藥后60 min三組患者分別有96.5%、94.1%和95.6%的舒芬太尼從血漿被清除(P＞0.05)。HVR組與CHD組血漿舒芬太尼濃度由轉(zhuǎn)機(jī)前的0.71 ng/ml和0.75 ng/ml到轉(zhuǎn)機(jī)后的0.25 ng/ml和0.27 ng/ml，分別下降了64.8%和64.0%(P＜0.05)。給藥60 min及以前HVR和CHD組血藥濃度均高于CABG組(P＜0.05～0.01)，而4 h以后均低于CABG組。三組的血藥濃度-時(shí)間衰減曲線(xiàn)均可用三指數(shù)方程表示。HVR組P和A分別是CABG和CHD組的2.1倍和2.8倍及2.0倍和1.6倍(P＜0.01);HCV組的AUC、t1/2β和k10和分別是CABG組的1.65、9.93和1.3倍(P＜0.01)，而B(niǎo)、β、k31、Vc和CL均小于CABG組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。三組的t1/2π和t1/2α在分布項(xiàng)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，t1/2β，CL和 AUC之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。HVR 與 CHD 兩組間的 P、A、B、β、t1/2β、k31、Vc、Vd，CL和AUC有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01)。

圖1 舒芬太尼血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

3 討論

本研究表明，舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征符合三室開(kāi)放模型，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響也較大。CBP后，血漿舒芬太尼血藥濃度劇烈下降的程度比預(yù)計(jì)大得多，不能通過(guò)單純的血液稀釋來(lái)解釋?zhuān)c以前作者對(duì)芬太尼的研究相似〔11〕。其主要原因可能與患者CBP與血液稀釋、心功能狀態(tài)、反復(fù)的心衰應(yīng)用利尿劑、肝臟淤血致藥物代謝減緩、心臟瓣膜的狹窄并關(guān)閉不全致血液的大量反流或房室水平的分流等因素導(dǎo)致藥物在心腔內(nèi)有部分的再循環(huán)有一定關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，患者的心臟功能狀態(tài)可影響其藥代動(dòng)力學(xué)特征。血液稀釋可使游離型舒芬太尼濃度增加進(jìn)而增加Vdss〔12〕，加之CPB的低溫使舒芬太尼在體內(nèi)代謝減少，排除減慢導(dǎo)致t1/2β延長(zhǎng)。由于舒芬太尼脂溶性高，組織吸收與分布廣泛，在減緩藥物排除方面起了重要作用。為此，在不同心臟手術(shù)患者使用時(shí)應(yīng)注意個(gè)體化原則。

靜脈麻醉藥對(duì)心血管功能及肝血流的抑制作用多隨劑量的加大而增加，使藥物消除減慢，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者影響將更明顯〔13〕。HVR患者反復(fù)的心衰、長(zhǎng)期口服利尿藥、血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定、肝淤血及肝臟功能的降低、肝微粒體酶活性的下降、肝臟血流的減少和血清清蛋白濃度下降等，均可導(dǎo)致藥物的代謝減慢使舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征發(fā)生變化。本研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼在HVR患者和CHD患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在差異。HCV患者的Vd比CHD患者的Vd大近1倍，CHD比HVR患者的CL較大，其原因可能與CHD患者存在心內(nèi)左向右的分流，靜脈注射藥物后藥物迅速到達(dá)右心，通過(guò)肺臟到達(dá)左心并有部分藥物曠置在肺臟內(nèi)，此時(shí)又有一部分藥物從左心分流向右心，然后再通過(guò)肺臟流到左心從而形成循環(huán)，這就使藥物殘存在中央室使Vc變大，Vd變小，CL相對(duì)變快，t1/2β變短，這些差異是由于疾病本身的特點(diǎn)引起的血流動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，這也是先天性心臟病靜脈麻醉藥比吸入麻醉藥起效慢的主要原因，在臨床應(yīng)用過(guò)程中容易發(fā)生藥物過(guò)量應(yīng)引起高度注意。

本研究發(fā)現(xiàn)，周邊室起到藥物儲(chǔ)存庫(kù)的作用，延長(zhǎng)了藥物返回中央室進(jìn)行代謝的時(shí)間，從而延長(zhǎng)了t1/2β和藥物的作用時(shí)間。在CPB的患者建立CPB后由于又受到血液稀釋和非搏動(dòng)性血流灌注的影響，恒定的泵流量和血流動(dòng)力學(xué)模式的改變又使得藥物的代謝不受心功能狀態(tài)和心輸出量的影響，分布容積進(jìn)一步增大，藥物排泄減緩，t1/2β延長(zhǎng)，在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致作用時(shí)間的延長(zhǎng)。由于疾病本身和手術(shù)的特點(diǎn)對(duì)心臟手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)有較大的影響，所以，對(duì)臨床用藥和麻醉手術(shù)期間的管理有積極的指導(dǎo)作用。由于本研究所涉及的病例均為心血管疾病患者，研究未設(shè)正常健康人作對(duì)照，涉及的疾病因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響還不能確定，只是反映在實(shí)際的臨床應(yīng)用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，有待進(jìn)一步研究，但對(duì)指導(dǎo)臨床用藥，提高手術(shù)患者麻醉的安全性有一定的積極意義。

綜上所述，心臟病患者不同手術(shù)類(lèi)型，心臟功能狀態(tài)、體外循環(huán)與血液稀釋、心內(nèi)分流量的多少等均是影響舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)的重要因素。當(dāng)它們發(fā)生較大改變時(shí)，其舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征也隨之受到影響。因此，在臨床用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者身體狀況和具體情況而調(diào)整用量以做到臨床用藥個(gè)體化。

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