陳勝芳，崔春黎，馬 駿，吳毅泰，王慧芳

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海 200065;2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200065)

氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)是反映心肌損傷和容量負(fù)荷的一項(xiàng)指標(biāo)。循環(huán)中的NT-pro-BNP水平受心衰、左室肥厚、高容量、貧血、年齡和腎功能等因素的影響［1］，是診斷心室功能異常特異且敏感的指標(biāo)。即使在腎功能嚴(yán)重受損的患者，NT-pro-BNP水平也能對心功能不全的嚴(yán)重性提供強(qiáng)力的預(yù)測信息，能預(yù)測終末期腎病患者的全因死亡率和心血管病死亡率［2-3］。腹透患者常伴有營養(yǎng)不良，隨著透析時間的延長逐漸面臨殘余腎功能的喪失，因此，探討營養(yǎng)以及殘余腎功能對血清NT-Pro-BNP濃度的影響，對臨床治療具有指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年5月至2010年5月持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者58例，男35例，女23例，平均年齡(62.7±14.4)歲，透析齡(13.7±8.2)個月。常規(guī)使用1.5%或2.5%葡萄糖乳酸鹽透析液，每日3～5袋。原發(fā)病:慢性腎小球腎炎18例，糖尿病腎病14例，高血壓腎病18例，其他8例。排除標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)腹透不滿3個月;近1個月有腹膜炎感染史;并存慢性肝病、惡性腫瘤或腸功能紊亂者。選擇年齡、性別與觀察對象匹配，同期入院無心、腎功能不全或其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者為對照組A;以病程處于CKD5期的非替代治療患者為對照組B。

1.2 研究方法

1.2.1 營養(yǎng)不良評分 采用定量主觀整體營養(yǎng)評價法(subjective global assessment，SGA)［4］，即 7 個方面:質(zhì)質(zhì)變化、進(jìn)食情況、消化道癥狀、活動能力、病程及合病癥、皮下脂肪變化、肌肉消耗。由輕到重5個水平進(jìn)行評分，總分7～35分，7分為營養(yǎng)正常，分值越高表示全身營養(yǎng)狀況越差。

1.2.2 人體測量 體質(zhì)量為清晨空腹排空腹透液后測量的干體質(zhì)量，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2?；颊哒玖?，上臂自然下垂，用皮脂厚度儀(由國家體委研究所監(jiān)制)分別測量上臂中圍(mid-upper arm circumference，MAC)以及三頭肌皮褶厚度(triceps skin fold，TSF)，上臂肌肉面積(mid arm muscle circumference，MAMC)計(jì)算公式:MAMC=(MAC-31.4 ×TSF)2/12.56。

1.2.3 腹膜平衡試驗(yàn)(peritoneal equilibration test，PET)2.5%的葡萄糖乳酸鹽透析液2 L保留在腹腔內(nèi)，分別于 0、2、4 h，取患者的透出液 10 ml，采集2 h的靜脈血3 ml，測定葡萄糖和肌酐濃度;記錄超濾量，收集24 h尿液、腹透液，測定尿素氮和肌酐濃度。將化驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入軟件分別計(jì)算尿素氮清除指標(biāo)(KT/V)和肌酐清除率指標(biāo)(creatinine clearance rate，Ccr)。

1.2.4 殘余腎小球?yàn)V過率(residual glomeruar filtration rate，rGFR)的計(jì)算 根據(jù)殘余腎清除率估算，即殘余腎小球?yàn)V過率=殘腎［尿素氮清除率(Kt/V)+肌酐清除率(Ccr)］/2。體表面積為1.73 m2。

1.2.5 生化檢測 血清NT-pro-BNP的測定采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏E601，試劑由羅氏公司提供，最大檢測范圍35 000 pg/ml)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)采用散射比濁法，矯正鈣=血清鈣+0.08(40-白蛋白)，其他觀察指標(biāo)如甲狀旁腺激素(intactparathyroid hormone，IPTH)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PA)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(lowe density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)等按實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，描述性變量用±s或中位數(shù)表示;差別的顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney-U檢驗(yàn);采用 Spearman進(jìn)行相關(guān)分析，多元相關(guān)分析采用線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清NT-pro-BNP水平

研究顯示CAPD患者血清NT-pro-BNP水平［6 641.00(2 527.00～17 647.50)pg/ml］較對照組A［70.68(34.21～151.35)pg/ml］明顯升高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-7.653，P＜0.001);而較對照組 B［5 305.00(2 261.25～11 236.25)pg/ml］略有升高，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-0.731，P=0.465)。單因素相關(guān)分析顯示，CAPD患者血清NT-pro-BNP水平與收縮壓呈正相關(guān)，相關(guān)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.303，P=0.021)，而與年齡、透析時間無相關(guān)性(r=0.182，P=0.171;r=0.118，P=0.379)。

2.2 血清NT-pro-BNP水平與營養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)系

Spearman相關(guān)分析顯示，血清NT-pro-BNP與BMI(r=-0.304，P=0.020)、ALB(r=-0.385，P=0.003)、TSF(r=-0.308，P=0.028)和 MAMC(r=-0.333，P=0.017)呈負(fù)相關(guān);與 SGA(r=0.361，P=0.007)呈正相關(guān);與血脂指標(biāo) TC(r=0.061，P=0.651)、TG(r=-0.141，P=0.291)、HDL(r=-0.059，P=0.661)、LDL(r=0.201，P=0.130)無相關(guān)性。比較 CAPD患者BMI≥25 kg/m2和BMI＜25 kg/m2血清NT-pro-BNP水平，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-1.468，P=0.142);血清 NT-pro-BNP水平較高患者營養(yǎng)測量指標(biāo)明顯低于NT-pro-BNP較低患者，見表1。

表1 腹膜透析患者NT-pro-BNP較高組與較低組生化指標(biāo)比較Tab.1 Differences of biochemical in higher NT-pro-BNP group compare with the lower group in CAPD patients(n=58)

2.3 血清NT-pro-BNP水平與透析充分性的關(guān)系

相關(guān)分析顯示血清NT-pro-BNP水平與尿量、rGFR、殘腎 Kt/V、總 Kt/V、殘腎 Ccr、總 Ccr呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而與透析Kt/V、透析Ccr無相關(guān)性，見表2。CAPD患者總Kt/v≥2.0患者血清NT-pro-BNP水平低于總Kt/v小于＜2.0患者，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4 768(1 208～13 011)pg/ml vs.8 170(1 960～23 081)pg/ml，z=-1.061，P=0.289］;每 1.73 m2體表面積總 Ccr≥60 L/周患者血清NT-pro-BNP水平明顯低于總Ccr＜60 L/周患者，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3 248(1 605～7 697)pg/ml vs.13 398(8 460～29 073)pg/ml，z=-3.248，P=0.001］。

表2 腹膜透析患者NT-pro-BNP與腎功能指標(biāo)的相關(guān)分析Tab.2 Relationship between NT-pro-BNP and renal function indices in CAPD patients(n=58)

2.4 血清NT-pro-BNP水平的多因素回歸分析

以腹膜透析患者的收縮壓、殘腎Ccr、定量SGA評分、血紅蛋白等作為自變量，血清NT-pro-BNP對數(shù)轉(zhuǎn)換水平作為應(yīng)變量，進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果顯示定量SGA評分和殘腎Ccr是影響腹透患者血清NT-pro-BNP水平兩個獨(dú)立因素(β=0.313，P=0.015;β =-0.418，P=0.002)。

3 討 論

人類BNP基因片段位于1號染色體短臂的遠(yuǎn)端，通過mRNA表達(dá)成BNP前體原，脫去N端的信號肽后成為BNP前體(pro-BNP)。pro-BNP在心室負(fù)荷或室壁張力的刺激下，由心室肌細(xì)胞分泌，并裂解為無活性的NT-pro-BNP以及具有生物活性的BNP。由于NT-pro-BNP的代謝性質(zhì)穩(wěn)定，臨床上常用來代表BNP。長期以來，血清NT-pro-BNP水平主要用來評估左心室功能，是預(yù)測慢性心力衰竭敏感且特異的指標(biāo)。研究證明［5］，血清NT-pro-BNP水平對慢性腹膜透析患者全因死亡率、心血管死亡率和心血管事件的預(yù)測較其對左室肥厚和心臟收縮功能的預(yù)測具有更強(qiáng)的預(yù)測價值。

與普通人群比較，尿毒癥患者血清NT-pro-BNP水平升高是腎臟排泄減少以及慢性容量負(fù)荷共同作用的結(jié)果［6-7］。研究顯示，尿毒癥腹透患者以及非透析患者血清NT-pro-BNP水平較心腎功能正常者高出數(shù)十倍，血清NT-pro-BNP隨腎功能下降而堆積，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［8］?？赡芘cNT-pro-BNP主要依賴腎臟清除以及ESRD患者水鈉排泄障礙，經(jīng)常處于容量負(fù)荷狀態(tài)有關(guān)，可見腎功能是影響血清NT-pro-BNP水平的重要因素。CAPD患者長期處于濕腹?fàn)顟B(tài)，是否會增加容量負(fù)荷而加重心臟負(fù)擔(dān)，到目前為止尚無這方面的報(bào)道。Nakatani等［9］注意到CAPD患者的血漿BNP水平明顯低于維持性血透患者，認(rèn)為腹透患者的心臟負(fù)荷可能低于血透患者，容量控制更佳。結(jié)果顯示，尿毒癥腹透患者與非透析患者比較，血清NT-pro-BNP水平差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以推斷腹透本身并不能改善終未腎功能狀態(tài)，也不加重心臟負(fù)擔(dān)。

慢性腹透患者由于攝入不足、蛋白質(zhì)流失以及毒物潴留、微炎癥狀態(tài)等因素造成的代謝改變常伴有營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)18%～56%。有研究［10］發(fā)現(xiàn)上臂肌圍面積低于正常的80%是腹透患者的風(fēng)險(xiǎn)因素。動物實(shí)驗(yàn)表明，嚴(yán)重營養(yǎng)不良可顯著降低心肌細(xì)胞的體積以及心肌纖維的含量，引起心臟的萎縮或擴(kuò)大;營養(yǎng)不良還會引起一氧化氮的合成減少，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，影響動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生發(fā)展［3］。本研究資料發(fā)現(xiàn)血清NT-pro-BNP濃度與血清ALB、MAMC呈負(fù)相關(guān)，與定量SGA評分呈正相關(guān)。多元回歸分析顯示定量SGA評分是NT-pro-BNP水平的獨(dú)立影響因素。提示良好的營養(yǎng)狀態(tài)和肌肉儲備能提高心臟對壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷的耐受性，心肌代償能力增強(qiáng)，使釋放入循環(huán)中的BNP和NT-pro-BNP相對減少。

流行病學(xué)研究顯示，BMI增高、肥胖、高血壓、胰島素抵抗、血脂代謝紊亂等可促進(jìn)心血管血流動力學(xué)和形態(tài)學(xué)的惡化，是心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。已有研究證實(shí)［11］肥胖者的血清NT-pro-BNP濃度低于非肥胖者，終末期腎病肥胖患者的生存期更長。NT-pro-BNP濃度與膽固醇呈負(fù)相關(guān)。有人甚至提出了慢性腎病的逆流行病學(xué)現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示血清NT-pro-BNP水平與BMI、TSF呈負(fù)相關(guān)，但與血脂代謝指標(biāo)膽固醇、低密度脂蛋白等無相關(guān)性;進(jìn)一步比較BMI≥25 kg/m2與BMI＜25 kg/m2患者的血清NT-pro-BNP濃度，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為，腹透患者的NT-pro-BNP水平獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。脂肪儲備在一定程度上反映了機(jī)體合成代謝狀態(tài)，表明BMI較高的腹透患者代謝環(huán)境尚未惡化。提示穩(wěn)定的代謝環(huán)境有助于維持良好的營養(yǎng)狀態(tài)，提高心臟耐受性，使血清NT-pro-BNP處于相對低水平。鈣磷代謝紊亂是終未期腎病(end stage renal disease，ESRD)的常見并發(fā)癥，也是轉(zhuǎn)移性鈣化的主要原因，其在ESRD心血管疾病形成中的作用越來越受到關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，腹透患者血清NT-pro-BNP水平鈣磷乘積呈正相關(guān)，研究資料未觀察到這種現(xiàn)象。

腎小球?yàn)V過率每下降10 ml/min，NT-pro-BNP升高37.7%。NT-pro-BNP的血漿濃度是ESRD全因死亡率和心血管死亡率的強(qiáng)力預(yù)測指標(biāo)，獨(dú)立于透析模式和其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素［12］。數(shù)據(jù)顯示血清NT-pro-BNP水平與尿量、rGFR、殘腎Kt/V和殘腎Ccr等腎功能指標(biāo)密切相關(guān);多元回歸分析顯示:殘腎Ccr是NT-pro-BNP水平的獨(dú)立影響因素。保持透析的充分性是尿毒癥患者保證生活質(zhì)量、降低并發(fā)癥及提高生存率的前提，尿素氮和肌酐是小分子蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，長期以來，Kt/V和Ccr是尿毒癥患者透析充分性的主要判斷指標(biāo)。比較透析充分組與不充分組血清NT-pro-BNP濃度，肌酐清除充分組NT-pro-BNP水平下降明顯。提示保持透析的充分性，有助于降低透析患者的心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)?？梢姡蚨景Y透析治療過程中保護(hù)殘余腎功能、延緩殘余腎功能喪失的進(jìn)程以及保持透析充分性具有重要的臨床意義。

總之，腹透患者血清NT-pro-BNP濃度大幅升高，腎功能是影響NT-pro-BNP水平的重要因素，良好的營養(yǎng)狀態(tài)是心臟負(fù)荷的保護(hù)因子，保持透析的充分性有助于降低血清NT-pro-BNP水平。與以往的研究結(jié)果不同，本研究未觀察到血清NT-pro-BNP水平與年齡及透析時間的關(guān)系，可能系觀察對象的透析時間不夠長有關(guān)，有待于在以后的工作中進(jìn)一步觀察研究。

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