馮笑山，高社干，王玉峰，丁凱利，李 娜，李璞玉，張夢(mèng)曦

賁門癌(Gastric cardiac adenocarcinoma, GCA)是我國北部尤其是河南省最常見的惡性腫瘤之一。鑒于GCA與食管鱗癌(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)有相似的臨床癥狀：漸進(jìn)性吞咽困難，且與ESCC地域分布的一致性，長期以來，GCA往往被歸類于ESCC。近年來，在臨床上，GCA逐漸被作為一種獨(dú)立的疾病對(duì)待[1]。

近年來，老年GCA的發(fā)病率逐漸上升，且絕大多數(shù)就診時(shí)已為晚期，能夠?qū)嵤┦中g(shù)的機(jī)會(huì)相當(dāng)少，治療應(yīng)該首選化療[2-3]，我們前期研究顯示L-OHP聯(lián)合CAPE治療高齡晚期GCA療效較好，改善癥狀快，不良反應(yīng)患者可以耐受[4]，但是CAPE的不良反應(yīng)中手足綜合征發(fā)生率較高，影響患者生活質(zhì)量，針對(duì)這一問題以及患者的年齡因素，我們考慮低劑量卡培他濱是否能在保持療效的同時(shí)降低手足綜合征的發(fā)生率、增加老年患者的化療耐受性。我院自2004年6月～2011年12月對(duì)擬采用XELOX方案化療的76例75歲以上晚期GCA患者隨機(jī)分為兩組：CAPE低劑量組(CAPE 650 mg/m2)和對(duì)照組(CAPE 1 000 mg/m2)，對(duì)比評(píng)價(jià)了兩組的化療療效和不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1一般資料76例高齡GCA患者均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)，均為初治患者，所有患者近期有進(jìn)水、進(jìn)食困難，嘔吐黏液，貧血，消瘦等癥狀，狹窄程度評(píng)定以stooler分級(jí)[5]結(jié)合鋇餐檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)(表1)，其中，Ⅲ級(jí)吞咽困難57例，Ⅳ級(jí)吞咽困難16例，Ⅴ級(jí)吞咽困難3例。所有患者TNM分期均為Ⅲb～Ⅳ期，KPS評(píng)分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，預(yù)計(jì)生存期>3月，無其他化療禁忌證，均為首次化療，治療前后做CT檢查，均由同一名醫(yī)師評(píng)價(jià)療效。把所有患者分為低劑量組和對(duì)照組，詳細(xì)情況如下：低劑量組38例，其中男26例，女12例，年齡75～89歲，中位年齡79.6歲；對(duì)照組38例，其中男25例，女13例，年齡75～89歲，中位年齡79.5歲。

表1 賁門癌狹窄程度評(píng)定

1.2治療方法XELOX方案：第1～14天L-OHP 65 mg/m2+5%葡萄糖500 mL靜脈滴注2 h；低劑量組CAPE 650 mg/m2，對(duì)照組第1、8天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d餐后0.5 h口服，21 d為1周期，連續(xù)4～6個(gè)周期，同時(shí)口服大劑量B族維生素片以減輕藥物反應(yīng)，用藥期間禁冷食、冷飲及接觸冷水。化療前均給予托烷司瓊5 mg，1次/d，靜脈滴注，奧美拉唑40 mg，2次/d，靜脈滴注，加強(qiáng)對(duì)癥治療，必要時(shí)給予重組細(xì)胞集落刺激因子治療，化療期間按需給甲地孕酮，增強(qiáng)食欲，加強(qiáng)營養(yǎng)。每周復(fù)查血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝腎功能，進(jìn)行KPS評(píng)分測(cè)定，必要時(shí)給予對(duì)癥治療。2周期后復(fù)查CT和鋇餐，評(píng)價(jià)腫瘤化療敏感性和吞咽不利改善情況，所有入組病例均化療4周期以上，平均達(dá)5個(gè)周期，化療結(jié)束1周和4周后，分別復(fù)查CT，評(píng)價(jià)近期療效和毒副作用。如果患者化療前出現(xiàn)Ⅳ級(jí)以上吞咽困難，影響化療，化療前1周均給予Savary-Gilliard錐型硅膠擴(kuò)張器擴(kuò)張后置入胃管，給高蛋白富含維生素流質(zhì)鼻飼，待化療2個(gè)周期后，視情況拔出胃管。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 化療敏感性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 化療敏感性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用1998年歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)(EORTC)、美國國立癌癥研究所(NCI)、加拿大國立癌癥研究所(NCIC)提出的《抗腫瘤藥對(duì)實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]。化療2個(gè)周期后復(fù)查CT增強(qiáng)掃描，以>2 cm的腫瘤最大徑之和對(duì)比基線片評(píng)價(jià)療效。完全緩解(complete response, CR)：治療后，所有病灶完全消失； 部分緩解(partial response, PR)：治療后所有腫瘤最大徑之和縮小至少30%；疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)：治療后所有腫瘤最大徑之和增大20%以上或者最少出現(xiàn)一個(gè)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：治療后所有腫瘤最大徑之和介于PR和PD之間。

1.3.2 癥狀(吞咽困難)改善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 癥狀改善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定根據(jù)賁門鋇餐腔徑直徑治療后較治療前增大的倍數(shù)及進(jìn)餐情況[7]：完全緩解(Complete Response, CR)：≥2倍并能進(jìn)普食；部分緩解(Partial Response, PR)：>1倍并能進(jìn)半流質(zhì)食物；無變化(No Change, NC)：增大但仍<6 mm且只能進(jìn)流質(zhì)食物；進(jìn)展(progressive disease, PD)：縮小且不能進(jìn)流質(zhì)食物。

1.3.3 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 化療結(jié)束后1周和4周分別復(fù)查CT，測(cè)量化療前后腫瘤面積(指腫塊兩個(gè)最垂徑的乘積)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]為：完全緩解(CR)：可見的病灶完全消失，超過1個(gè)月；部分緩解(PR)：腫塊縮小50%以上，時(shí)間不少于4周；無變化(NC)：腫塊縮小不及50%或增大未超過25%，持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD)：1個(gè)或多個(gè)病變?cè)龃?5%以上或出現(xiàn)新病變。

1.3.4 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。其中手足綜合征不良反應(yīng)按Levi專用感覺神經(jīng)毒性標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)定。無不良反應(yīng)為0級(jí)；感覺異常和感覺遲鈍(愚鈍)，7 d可完全消失為I級(jí)；21 d內(nèi)可完全消退為II級(jí)；不能完全消退為III級(jí)；感覺異?；蚋杏X遲鈍伴有功能障礙為IV級(jí)。每天化療結(jié)束時(shí)，及出院后第7天、第21天均由專人進(jìn)行毒性反應(yīng)發(fā)生、毒性反應(yīng)的程度及持續(xù)時(shí)間的評(píng)估。

1.3.5 生存狀況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 開始治療至第1次發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔為無疾病進(jìn)展生存期(Progression-Free survival, PFS)；開始治療至死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔為總體生存期(Overall survival, OS)。

1.3.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，各組間的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier生存分析法對(duì)隨訪資料進(jìn)行分析，并用Logrank對(duì)各組生存曲線進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，顯著性水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1化療敏感性采用XELOX方案化療2周期后，復(fù)查上腹部CT，測(cè)量腫瘤最大直徑變化，評(píng)價(jià)兩組化療敏感性(表2)。

表2 化療敏感性比較 例(%)

①χ2=0.070，P=0.791

2.2癥狀(吞咽不利)改善情況采用XELOX方案化療2周期后，復(fù)查上消化道鋇餐，測(cè)量賁門鋇餐直徑變化，詢問患者進(jìn)食情況，評(píng)價(jià)兩組癥狀改善情況(表3)。

表3 賁門梗阻癥狀改善情況比較 例(%)

①χ2=0.106，P=0.744

2.3近期療效采用XELOX方案化療結(jié)束1周和4周后，分別復(fù)查上腹部CT，測(cè)量腫瘤最大直徑變化，評(píng)價(jià)兩組近期療效(表4)。

表4 化療近期療效比較 例(%)

①χ2=0.083，P=0.773

2.4生存狀況對(duì)76位患者隨訪6～24月，1年生存率為40.79%。低劑量組和對(duì)照組中位PFS分別為5.80個(gè)月(95%可信區(qū)間5.69～5.91)和5.70個(gè)月(95%可信區(qū)間5.46～5.94)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.4445)；中位OS分別為10.90個(gè)月(95%可信區(qū)間9.31～12.59)和11.00個(gè)月(95%可信區(qū)間10.55～11.45)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.7815)。

2.5毒副反應(yīng)兩組治療耐受性均較好，但低劑量組的手足綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且均為Ⅰ度和Ⅱ度反應(yīng)，不影響化療進(jìn)行，不影響生存質(zhì)量，具體見表5。

表5 化療毒副反應(yīng)比較

3 討論

由于各臟器機(jī)能的退化和基礎(chǔ)疾病，老年患者對(duì)藥物的吸收、分布及代謝能力明顯低于中青年患者，使其耐受腫瘤化療的能力降低，不良反應(yīng)更明顯[11]，故對(duì)化療應(yīng)抱著謹(jǐn)慎的態(tài)度，必須全面評(píng)估化療副反應(yīng)，制定個(gè)體化的治療方案[12]。

我們前期研究顯示XELOX方案(第1～14天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d，聯(lián)合L-OHP 65 mg/m2，第1、8天使用，21 d為1個(gè)周期)治療高齡晚期GCA療效較好[5]，但是有部分嚴(yán)重(Ⅲ度)的手足綜合征不良反應(yīng)，根據(jù)Jatoi A等人研究降低卡培他濱劑量(第1～14天CAPE 850 mg/m2，2次/d)，有一定療效，不良反應(yīng)更可以接受，很少出現(xiàn)嚴(yán)重手足綜合征不良反應(yīng)[13]，考慮到亞洲黃種人和西方白種人體質(zhì)的差別，我們對(duì)高齡患者進(jìn)一步降低卡培他濱劑量(CAPE 650 mg/m2)，對(duì)照研究其療效和不良反應(yīng)的變化。

我們的研究結(jié)果顯示低劑量組GCA對(duì)XELOX方案化療的敏感性、癥狀改善情況、近期療效、PFS、以及OS與對(duì)照組比較無顯著性差異。在不良反應(yīng)方面，低劑量組手足綜合征不良反應(yīng)顯著降低，且均為Ⅰ度和Ⅱ度。患者對(duì)低劑量卡培他濱具有較好的治療依從性和經(jīng)濟(jì)性，更利于腫瘤患者臨床獲益。

總之，低劑量CAPE聯(lián)合L-OHP治療高齡晚期賁門癌患者有效率無明顯下降，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，明顯改善晚期患者生存質(zhì)量，對(duì)于晚期體質(zhì)差的高齡患者，是安全可靠的化療方案，因此，我們認(rèn)為對(duì)于高齡晚期GCA患者，不應(yīng)該放棄化療，而應(yīng)以KPS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，積極治療，在保證營養(yǎng)、能夠進(jìn)食(包括鼻飼)的條件下，選擇合適劑量給予化療。本研究僅對(duì)近期療效做出了評(píng)價(jià)，效果滿意，遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步研究。

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