計(jì)垣
近視是一種常見的眼病,有中低度近視(屈光度為<-6.00 D)和高度近視(屈光度≥-6.00 D)之分。近視的發(fā)病率因不同地區(qū)和種族有所不同,估計(jì)至2020年全世界約1/3的人口會(huì)發(fā)生近視[1]。我國是世界上近視高發(fā)病率的國家之一,近視人口已超過3億,大約70%的中國大學(xué)生有不同程度的近視,且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。高度近視占近視人群的27%~33%,我國高度近視發(fā)病率占總?cè)丝诘?%~2%[2]。在許多發(fā)達(dá)國家,高度近視已成為失明的主要原因之一[3]。從人種來看,黃種人發(fā)病率明顯高于白種人,在美國,40歲左右人群近視發(fā)病率為25.4%,其中高度近視占4.5%;東亞國家包括中國臺(tái)灣、日本、新加坡等地區(qū),中青年近視發(fā)病率均超過50.0%。因此,世界衛(wèi)生組織已將防治近視納入全球防盲計(jì)劃。
許多證據(jù)支持中低度近視為多基因遺傳病,是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的,后天環(huán)境因素對(duì)中低度近視的形成有很大關(guān)系,如長期近距離閱讀或工作。另外,經(jīng)過大量流行病學(xué)調(diào)查和大規(guī)模的家系調(diào)查后認(rèn)為高度近視為單基因遺傳病,其遺傳方式可以為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳。也就是說高度近視是由多個(gè)染色體決定的,這說明它具有高度的遺傳異質(zhì)性。但是,也有部分高度近視可能為多基因遺傳[4]。也有學(xué)者認(rèn)為高度近視可能是一種自身免疫性疾?。?]。
目前,國內(nèi)外學(xué)者已應(yīng)用連鎖分析(linkage analysis)、關(guān)聯(lián)性分析(association analysis)、全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study)、候選基因分析(candidate-gene approaches)等方法研究近視基因位點(diǎn),應(yīng)用的遺傳標(biāo)記主要有微衛(wèi)星(microsatellites) DNA標(biāo)志和單核苷酸多態(tài)性(SNP)。已發(fā)現(xiàn)17個(gè)染色體上32個(gè)近視相關(guān)基因位點(diǎn),經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的基因位點(diǎn)共有16個(gè)[6]。以上近視基因的信息可在《人類孟德爾遺傳》網(wǎng)絡(luò)版(http://www.genenames.org)上檢索到。
1.1 已命名的高度近視基因位點(diǎn) 經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn),并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的高度近視基因位點(diǎn)共10個(gè),包括 MYP1 (Xq28)、MYP2(18p11.3)、MYP3(12q21-23)、MYP4 (7q36)、MYP5(17q21-q22)、MYP11(4q22-q37)、MYP12(2q37.1)、MYP13(Xq23-q25)、MYP15 (10q21)、MYP16(5p15)。其 中,MYP1[7]和MYP13[8]為X連鎖隱性遺傳高度近視基因位點(diǎn),家系研究中,患者全部為男性;10個(gè)基因位點(diǎn)中除MYP1和MYP13以外,其余8個(gè)均為常染色體顯性遺傳高度近視基因位點(diǎn),在家系研究中,每個(gè)家系不僅有男女患者,而且常常是幾代人均出現(xiàn)患者。10個(gè)已命名的高度近視基因位點(diǎn)研究中沒有發(fā)現(xiàn)常染色體隱性遺傳高度近視家系。MYP1基因位點(diǎn)是1990年報(bào)道的第一個(gè)高度近視基因位點(diǎn)。
1.2 尚未命名的高度近視基因位點(diǎn) 未經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn),但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與高度近視有關(guān)的基因位點(diǎn)尚有 12個(gè),包括 15q12-q13[9]、7p15[10]、14q22-q24[11]、9q34. 11[12]、2q22[13]、11q24.1[14]、 1q41[15]、 11q13[16]、 1q23-q24[17]、19q13.1[18]、13q12.12[19]、15q14[20]。12個(gè)基因位點(diǎn)中除14q22-q24為常染色體隱性遺傳基因位點(diǎn)外,其余均為常染色體顯性遺傳基因位點(diǎn)。14q22-q24發(fā)現(xiàn)于一個(gè)中國近親結(jié)婚家庭中,為姨表兄妹結(jié)婚后,生下4個(gè)子女,一姐二弟為高度近視,其長兄非高度近視。據(jù)筆者所查文獻(xiàn),這是目前世界上唯一的一個(gè)常染色體隱性遺傳高度近視家系。
1.3 被再次證實(shí)的高度近視基因位點(diǎn) 在已發(fā)現(xiàn)的高度近視基因位點(diǎn)中,目前已有7個(gè)基因位點(diǎn)在不同種族或不同人群中得到證實(shí),包括 MYP1、MYP2、MYP3、MYP11、MYP16、7p15、1q23-q24,其中MYP1、MYP2、MYP3均被證實(shí)3次以上[21-27]。
1.4 尚未被發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn) 至今雖發(fā)現(xiàn)了諸多的高度近視基因位點(diǎn),但可能還有很多的基因位點(diǎn)沒有被發(fā)現(xiàn)[28]。特別是高度近視的常染色體隱性遺傳基因位點(diǎn),目前知道的還很少。
在做基因定位研究時(shí),家系內(nèi)患者越多越能得出可靠的定位。在常染色體顯性遺傳高度近視家系內(nèi),??梢姷缴舷聨状嗝蓡T患病,做基因定位相對(duì)容易。而在常染色體隱性遺傳高度近視家系內(nèi),可能偶見成員患病,因此做基因定位比較困難。如果同時(shí)對(duì)幾個(gè)常染色體隱性遺傳高度近視患者家系作基因定位,可能會(huì)涉及不同的高度近視基因位點(diǎn),這樣就會(huì)影響基因定位的結(jié)果。所以常染色體隱性遺傳高度近視基因位點(diǎn)的定位相對(duì)困難。
一般認(rèn)為中低度近視是多基因遺傳病,與遺傳和環(huán)境都有關(guān)系,基因定位較單基因病困難。現(xiàn)將已定位的10個(gè)中低度近視基因位點(diǎn)介紹如下。
2.1 已命名的中低度近視基因位點(diǎn) 經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn),并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的中低度近視基因位點(diǎn)共6個(gè),包括MYP6 (22q12)、MYP 7(11p13)、MYP8(3q26)、MYP9 (4q12)、MYP10(5p23)、MYP14(1p36)。以上這些基因位點(diǎn)涉及的患者家系中,中低度近視患者都是多基因遺傳。
2.2 未命名的中低度近視基因位點(diǎn) 未經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)的基因位點(diǎn)共4個(gè),包括2009年Wojciechowski等[29]報(bào)道的3個(gè)與近視有關(guān)的基因位點(diǎn),即12q24、4q21-q22和5qter;另外還有Sch?che等[30]報(bào)道的2q37。以上4個(gè)基因位點(diǎn)都與眼軸長度的變化、角膜屈光度的改變等有關(guān)。
隨著近年來近視發(fā)病機(jī)理的遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的研究進(jìn)展,目前已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持的高度近視候選基因共23個(gè)[1]。這些基因主要是與細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)育和重塑代謝通路相關(guān)的基因,包括膠原2型和1型α基因(COL2A1定位于7q21.1,COL1A1定位于17q21.31-q22),轉(zhuǎn)化生長因子基因(TGFβ1定位于19q13.1,TGFβ2定位于18p11.3),肝細(xì)胞生長因子及其受體基因(定位于7q21.1),胰島素生長因子基因、基質(zhì)金屬蛋白酶基因以及基膜聚糖基因(定位于12q21)?;|(zhì)金屬蛋白酶是鋅離子依賴酶中的主要成員,他們通過裂解各種細(xì)胞外基質(zhì)成分來調(diào)控細(xì)胞-基質(zhì)的組成。值得關(guān)注的是這些基因的產(chǎn)物和膠原蛋白占了哺乳動(dòng)物類鞏膜的90%以上。這些證據(jù)強(qiáng)烈支持人眼的屈光不正與直接和間接影響鞏膜組織中細(xì)胞外基質(zhì)組成的基因密切相關(guān)。
最近應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析法又發(fā)現(xiàn)了一些新的近視候選基因。如Andrew等[31]發(fā)現(xiàn)在3q上有3個(gè)基因與近視相關(guān):MFN1、PSARL和SOX2OT基因; Nakanishi等[14]發(fā)現(xiàn)11q24.1上有BLID基因與高度近視高度相關(guān)。MFN1、PSARL和BLID基因均在線粒體中表達(dá)。PSARL和BLID與線粒體引發(fā)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān),而MFN1與線粒體的融合有關(guān)。線粒體引發(fā)的細(xì)胞凋亡與近視的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。
在最近的歐洲人群全基因關(guān)聯(lián)分析研究中,Hysi等[32]發(fā)現(xiàn)位于15q25的RASGRF1基因與近視密切相關(guān),RASGRF1在人的視網(wǎng)膜中高表達(dá),其表達(dá)由毒蕈堿的受體和視網(wǎng)膜調(diào)控。Solouki等[33]發(fā)現(xiàn)位于15q14的ACTC1和GJD2亦與高度近視密切相關(guān)。這兩個(gè)基因也在視網(wǎng)膜中表達(dá)。Lin等[16]在臺(tái)灣人群中證實(shí)毒蕈堿受體1基因定位于11q13,是高度近視的候選基因之一。
近視與不同地域、種族、遺傳基因和環(huán)境因素均可能相關(guān),因此,不同研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行候選基因研究的結(jié)果也不盡相同,隨著研究的進(jìn)展,有的研究結(jié)果可能在不同的研究中得到重復(fù)驗(yàn)證,有的可能不能被重復(fù)。
綜上所述,分子遺傳為近視的研究提供了新的手段,特別是高度近視的基因定位已成為全世界的研究熱點(diǎn),中低度近視基因位點(diǎn)和近視候選基因研究也有新的發(fā)現(xiàn)。目前已發(fā)現(xiàn)22個(gè)基因位點(diǎn)與高度近視有關(guān),10個(gè)基因位點(diǎn)與中低度近視有關(guān),另外,還有23個(gè)可能與近視和高度近視相關(guān)的候選基因。上述的近視基因位點(diǎn),特別是高度近視基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步了解近視發(fā)病的分子基礎(chǔ),使我們對(duì)近視度數(shù)的增長和發(fā)展路徑有更深入的認(rèn)識(shí)。經(jīng)過繼續(xù)努力,我們可能會(huì)找到治療近視疾病的新的、有效的方法,也有可能找到預(yù)防近視的新途徑。
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