計(jì)垣

近視是一種常見的眼病，有中低度近視(屈光度為＜-6.00 D)和高度近視(屈光度≥-6.00 D)之分。近視的發(fā)病率因不同地區(qū)和種族有所不同，估計(jì)至2020年全世界約1/3的人口會(huì)發(fā)生近視［1］。我國是世界上近視高發(fā)病率的國家之一，近視人口已超過3億，大約70%的中國大學(xué)生有不同程度的近視，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。高度近視占近視人群的27%～33%，我國高度近視發(fā)病率占總?cè)丝诘?%～2%［2］。在許多發(fā)達(dá)國家，高度近視已成為失明的主要原因之一［3］。從人種來看，黃種人發(fā)病率明顯高于白種人，在美國，40歲左右人群近視發(fā)病率為25.4%，其中高度近視占4.5%;東亞國家包括中國臺(tái)灣、日本、新加坡等地區(qū)，中青年近視發(fā)病率均超過50.0%。因此，世界衛(wèi)生組織已將防治近視納入全球防盲計(jì)劃。

許多證據(jù)支持中低度近視為多基因遺傳病，是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的，后天環(huán)境因素對(duì)中低度近視的形成有很大關(guān)系，如長期近距離閱讀或工作。另外，經(jīng)過大量流行病學(xué)調(diào)查和大規(guī)模的家系調(diào)查后認(rèn)為高度近視為單基因遺傳病，其遺傳方式可以為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳。也就是說高度近視是由多個(gè)染色體決定的，這說明它具有高度的遺傳異質(zhì)性。但是，也有部分高度近視可能為多基因遺傳［4］。也有學(xué)者認(rèn)為高度近視可能是一種自身免疫性疾?。?］。

目前，國內(nèi)外學(xué)者已應(yīng)用連鎖分析(linkage analysis)、關(guān)聯(lián)性分析(association analysis)、全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study)、候選基因分析(candidate-gene approaches)等方法研究近視基因位點(diǎn)，應(yīng)用的遺傳標(biāo)記主要有微衛(wèi)星(microsatellites) DNA標(biāo)志和單核苷酸多態(tài)性(SNP)。已發(fā)現(xiàn)17個(gè)染色體上32個(gè)近視相關(guān)基因位點(diǎn)，經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的基因位點(diǎn)共有16個(gè)［6］。以上近視基因的信息可在《人類孟德爾遺傳》網(wǎng)絡(luò)版(http://www.genenames.org)上檢索到。

1 高度近視基因位點(diǎn)

1.1 已命名的高度近視基因位點(diǎn) 經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)，并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的高度近視基因位點(diǎn)共10個(gè)，包括 MYP1 (Xq28)、MYP2(18p11.3)、MYP3(12q21-23)、MYP4 (7q36)、MYP5(17q21-q22)、MYP11(4q22-q37)、MYP12(2q37.1)、MYP13(Xq23-q25)、MYP15 (10q21)、MYP16(5p15)。其 中，MYP1［7］和MYP13［8］為X連鎖隱性遺傳高度近視基因位點(diǎn)，家系研究中，患者全部為男性;10個(gè)基因位點(diǎn)中除MYP1和MYP13以外，其余8個(gè)均為常染色體顯性遺傳高度近視基因位點(diǎn)，在家系研究中，每個(gè)家系不僅有男女患者，而且常常是幾代人均出現(xiàn)患者。10個(gè)已命名的高度近視基因位點(diǎn)研究中沒有發(fā)現(xiàn)常染色體隱性遺傳高度近視家系。MYP1基因位點(diǎn)是1990年報(bào)道的第一個(gè)高度近視基因位點(diǎn)。

1.2 尚未命名的高度近視基因位點(diǎn) 未經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與高度近視有關(guān)的基因位點(diǎn)尚有 12個(gè)，包括 15q12-q13［9］、7p15［10］、14q22-q24［11］、9q34. 11［12］、2q22［13］、11q24.1［14］、 1q41［15］、 11q13［16］、 1q23-q24［17］、19q13.1［18］、13q12.12［19］、15q14［20］。12個(gè)基因位點(diǎn)中除14q22-q24為常染色體隱性遺傳基因位點(diǎn)外，其余均為常染色體顯性遺傳基因位點(diǎn)。14q22-q24發(fā)現(xiàn)于一個(gè)中國近親結(jié)婚家庭中，為姨表兄妹結(jié)婚后，生下4個(gè)子女，一姐二弟為高度近視，其長兄非高度近視。據(jù)筆者所查文獻(xiàn)，這是目前世界上唯一的一個(gè)常染色體隱性遺傳高度近視家系。

1.3 被再次證實(shí)的高度近視基因位點(diǎn) 在已發(fā)現(xiàn)的高度近視基因位點(diǎn)中，目前已有7個(gè)基因位點(diǎn)在不同種族或不同人群中得到證實(shí)，包括 MYP1、MYP2、MYP3、MYP11、MYP16、7p15、1q23-q24，其中MYP1、MYP2、MYP3均被證實(shí)3次以上［21-27］。

1.4 尚未被發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn) 至今雖發(fā)現(xiàn)了諸多的高度近視基因位點(diǎn)，但可能還有很多的基因位點(diǎn)沒有被發(fā)現(xiàn)［28］。特別是高度近視的常染色體隱性遺傳基因位點(diǎn)，目前知道的還很少。

在做基因定位研究時(shí)，家系內(nèi)患者越多越能得出可靠的定位。在常染色體顯性遺傳高度近視家系內(nèi)，?？梢姷缴舷聨状嗝蓡T患病，做基因定位相對(duì)容易。而在常染色體隱性遺傳高度近視家系內(nèi)，可能偶見成員患病，因此做基因定位比較困難。如果同時(shí)對(duì)幾個(gè)常染色體隱性遺傳高度近視患者家系作基因定位，可能會(huì)涉及不同的高度近視基因位點(diǎn)，這樣就會(huì)影響基因定位的結(jié)果。所以常染色體隱性遺傳高度近視基因位點(diǎn)的定位相對(duì)困難。

2 中低度近視基因位點(diǎn)

一般認(rèn)為中低度近視是多基因遺傳病，與遺傳和環(huán)境都有關(guān)系，基因定位較單基因病困難。現(xiàn)將已定位的10個(gè)中低度近視基因位點(diǎn)介紹如下。

2.1 已命名的中低度近視基因位點(diǎn) 經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)，并已在《人類孟德爾遺傳》上有編碼的中低度近視基因位點(diǎn)共6個(gè)，包括MYP6 (22q12)、MYP 7(11p13)、MYP8(3q26)、MYP9 (4q12)、MYP10(5p23)、MYP14(1p36)。以上這些基因位點(diǎn)涉及的患者家系中，中低度近視患者都是多基因遺傳。

2.2 未命名的中低度近視基因位點(diǎn) 未經(jīng)國際人類基因命名委員會(huì)批準(zhǔn)的基因位點(diǎn)共4個(gè)，包括2009年Wojciechowski等［29］報(bào)道的3個(gè)與近視有關(guān)的基因位點(diǎn)，即12q24、4q21-q22和5qter;另外還有Sch?che等［30］報(bào)道的2q37。以上4個(gè)基因位點(diǎn)都與眼軸長度的變化、角膜屈光度的改變等有關(guān)。

3 候選基因

隨著近年來近視發(fā)病機(jī)理的遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的研究進(jìn)展，目前已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持的高度近視候選基因共23個(gè)［1］。這些基因主要是與細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)育和重塑代謝通路相關(guān)的基因，包括膠原2型和1型α基因(COL2A1定位于7q21.1，COL1A1定位于17q21.31-q22)，轉(zhuǎn)化生長因子基因(TGFβ1定位于19q13.1，TGFβ2定位于18p11.3)，肝細(xì)胞生長因子及其受體基因(定位于7q21.1)，胰島素生長因子基因、基質(zhì)金屬蛋白酶基因以及基膜聚糖基因(定位于12q21)?；|(zhì)金屬蛋白酶是鋅離子依賴酶中的主要成員，他們通過裂解各種細(xì)胞外基質(zhì)成分來調(diào)控細(xì)胞-基質(zhì)的組成。值得關(guān)注的是這些基因的產(chǎn)物和膠原蛋白占了哺乳動(dòng)物類鞏膜的90%以上。這些證據(jù)強(qiáng)烈支持人眼的屈光不正與直接和間接影響鞏膜組織中細(xì)胞外基質(zhì)組成的基因密切相關(guān)。

最近應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析法又發(fā)現(xiàn)了一些新的近視候選基因。如Andrew等［31］發(fā)現(xiàn)在3q上有3個(gè)基因與近視相關(guān):MFN1、PSARL和SOX2OT基因; Nakanishi等［14］發(fā)現(xiàn)11q24.1上有BLID基因與高度近視高度相關(guān)。MFN1、PSARL和BLID基因均在線粒體中表達(dá)。PSARL和BLID與線粒體引發(fā)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，而MFN1與線粒體的融合有關(guān)。線粒體引發(fā)的細(xì)胞凋亡與近視的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。

在最近的歐洲人群全基因關(guān)聯(lián)分析研究中，Hysi等［32］發(fā)現(xiàn)位于15q25的RASGRF1基因與近視密切相關(guān)，RASGRF1在人的視網(wǎng)膜中高表達(dá)，其表達(dá)由毒蕈堿的受體和視網(wǎng)膜調(diào)控。Solouki等［33］發(fā)現(xiàn)位于15q14的ACTC1和GJD2亦與高度近視密切相關(guān)。這兩個(gè)基因也在視網(wǎng)膜中表達(dá)。Lin等［16］在臺(tái)灣人群中證實(shí)毒蕈堿受體1基因定位于11q13，是高度近視的候選基因之一。

近視與不同地域、種族、遺傳基因和環(huán)境因素均可能相關(guān)，因此，不同研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行候選基因研究的結(jié)果也不盡相同，隨著研究的進(jìn)展，有的研究結(jié)果可能在不同的研究中得到重復(fù)驗(yàn)證，有的可能不能被重復(fù)。

綜上所述，分子遺傳為近視的研究提供了新的手段，特別是高度近視的基因定位已成為全世界的研究熱點(diǎn)，中低度近視基因位點(diǎn)和近視候選基因研究也有新的發(fā)現(xiàn)。目前已發(fā)現(xiàn)22個(gè)基因位點(diǎn)與高度近視有關(guān)，10個(gè)基因位點(diǎn)與中低度近視有關(guān)，另外，還有23個(gè)可能與近視和高度近視相關(guān)的候選基因。上述的近視基因位點(diǎn)，特別是高度近視基因位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有助于我們進(jìn)一步了解近視發(fā)病的分子基礎(chǔ)，使我們對(duì)近視度數(shù)的增長和發(fā)展路徑有更深入的認(rèn)識(shí)。經(jīng)過繼續(xù)努力，我們可能會(huì)找到治療近視疾病的新的、有效的方法，也有可能找到預(yù)防近視的新途徑。

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