徐 靜 綜述 李 雪 審校

高度近視是指屈光度高于－6.0 D的屈光不正，常伴有眼軸延長和眼底改變，如顳側(cè)弧形斑、色素上皮變薄、豹紋狀眼底、Fuchs斑、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等，同時(shí)伴有視力進(jìn)行性下降，可并發(fā)弱視、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離等多種眼科疾病，是致盲的主要眼病之一。高度近視在亞洲老年人群中的患病率為1%～5%[1]，在美國的患病率為1.7%～2.0%，在其他發(fā)達(dá)國家的患病率為2.3%～9.1%[2]。

1 高度近視的病因

現(xiàn)在普遍認(rèn)為近視是基因和環(huán)境等多個(gè)因素相互作用的病因復(fù)雜的一種眼部常見疾病[3]。根據(jù)屈光性質(zhì)分類:(1)屈光性近視:角膜或晶狀體曲率高，屈光力顯著增加而眼軸長度在正常范圍;(2)軸性近視:眼軸長度超出正常范圍，角膜和晶狀體曲率正常。高度近視主要有三大器質(zhì)性病變:(1)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及玻璃體變性;(2)鞏膜異常;(3)眼軸延長。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，通過對人類高度近視的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素起著重要作用，多個(gè)基因參與高度近視的發(fā)病[4]。

國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，－6.0 D以上的高度近視是多基因遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性。高度近視存在很強(qiáng)的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，不同種族、不同臨床表現(xiàn)的高度近視群體可能有不同的致病基因，研究認(rèn)為在多個(gè)參與控制形成的遺傳因子(基因)中有兩類遺傳因子(基因)對高度近視的形成有決定作用:一類是決定眼軸長度的多個(gè)基因，另一類是決定角膜屈光度的多個(gè)基因[4]。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了24個(gè)高度近視的易患基因位點(diǎn):MYP1(Xq28)，MYP2(18p11.31)，MYP3(12q21-31)，MYP4(7q36)，MYP5(17q21-22)，MYP6(22q37.1)，MYP7(11p13)，MYP8(3q26)，MYP9(4q12)，MYP10(8p23)，MYP11(4q22-q27)，MYP12(2q37.1)，MYP13(Xq23-q25)，MYP14(1p36)，MYP15(10q21.2)，MYP16(5p15.33-p15.2)，MYP17(7p15)，MYP18(14q22.1-q24.2)，15q12-13，21q22.3，12q24，4q21，9q34.11 和 2q37[5]。

2 高度近視候選基因的類型

目前，隨著群體遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對近視的遺傳因素研究越來越深入，至今尚未發(fā)現(xiàn)高度近視的明確致病基因，但是針對高度近視可能的發(fā)病機(jī)制，世界各地學(xué)者對高度近視可能的候選基因進(jìn)行了大量的調(diào)查及實(shí)驗(yàn)研究。根據(jù)這些基因在眼生長發(fā)育過程中的作用，將其概括為以下幾類。

2.1 膠原類基因 膠原類(collagen)基因主要是編碼細(xì)胞外基質(zhì)成分——膠原，包括Ⅰ型膠原α1鏈(collagentypeIalpha1，COL1A1)、COL2A1、COL9A2、COL11A1、COL11A2等。眼的屈光度與眼球的軸長密切相關(guān)，眼球的中軸長度值增大可以導(dǎo)致近視。鞏膜與近視的發(fā)生關(guān)系最為密切，鞏膜的變薄和重塑易導(dǎo)致眼球中軸長度的變化，是高度近視發(fā)展過程中一個(gè)重要的特征。鞏膜重塑是靠其內(nèi)在的機(jī)制進(jìn)行的，而與這些機(jī)制相關(guān)的基因值得我們研究[3]。鞏膜的主要組成成分是膠原，占鞏膜干質(zhì)量的90%。在人類和動物的研究模型中，高度近視的發(fā)展與鞏膜膠原質(zhì)積累減少、鞏膜變薄以及鞏膜組織丟失有關(guān)。觀察發(fā)現(xiàn)高度近視眼的鞏膜膠原原纖維的直徑也減小[6]。

2.1.1 COL1A1 基因 COL1A1 基因編碼細(xì)胞外基質(zhì)成分COL1A1。這個(gè)基因定位在17號染色體長臂的22－23.3區(qū)域的高度近視候選基因位點(diǎn)MYP5。2007年Inamori等[7]應(yīng)用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析的方法對330例日本高度近視患者和330例同種族無血緣關(guān)系的正視眼者進(jìn)行病例對照研究。研究中對受試者眼屈光力和眼球中軸長度進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)COL1A1有兩種SNP(rs2075555，P＜0.05 和 rs2269336，P ＜0.1)與高度近視之間具有顯著相關(guān)性，但是這種顯著性聯(lián)系不足以顯示高度近視的發(fā)病機(jī)制就是COL1A1基因突變。2007年Liang等[8]對中國臺灣地區(qū)471例高度近視患者和623個(gè)非高度近視者進(jìn)行病例對照研究來系統(tǒng)地檢測COL1A1是否是高度近視的遺傳基因，研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)COL1A1基因的SNP與高度近視之間具有相關(guān)性。2009年Nakanishi等[1]采用SNP分析的方法對2007年Liang等[8]的研究進(jìn)行驗(yàn)證，其研究過程中進(jìn)行了更細(xì)致的分支研究，結(jié)果顯示COL1A1基因的SNP與高度近視無顯著關(guān)聯(lián)。

2.1.2COL2A1 基因、COL9A2 基因、COL11A1 基因和 COL11A2基因 2009年Metlapally等[9]調(diào)查研究了編碼膠原的COL1A1基因和COL2A1基因與近視之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)編碼COL2A1的等位基因與白種人的中低度近視及高度近視均相關(guān)，而鞏膜的主要組成成分Ⅰ型膠原編碼基因的多態(tài)性卻與近視之間沒有相關(guān)性。2010年Richards等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型和Ⅺ型膠原纖維分子在玻璃體和軟骨中的表達(dá)較多，并發(fā)現(xiàn) Stickler綜合征患者存在COL2A1、COL11A1和COL11A2基因的變異。這三種基因的變異表型很顯著，主要表現(xiàn)為腭裂、聽力損害、早期骨關(guān)節(jié)炎、先天性高度近視等。2011年Baker等[11]對常染色體隱性遺傳的Stickler綜合征(臨床表現(xiàn)為高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜脫離、聽力損害及身材矮小等)家系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IX型膠原編碼基因COL9A2的突變引起Stickler綜合征。

2.2 基膜類基因

2.2.1 基膜聚糖基因 基膜聚糖(lumican，LUM)基因編碼哺乳動物鞏膜膠原原纖維的一個(gè)重要細(xì)胞外成分，在細(xì)胞外機(jī)制中通過協(xié)調(diào)各種膠原原纖維的合理排布來調(diào)節(jié)組織細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞分化，而膠原原纖維排布及細(xì)胞形態(tài)的改變會影響鞏膜的形狀[12]。2009年Chen 等[3]對中國臺灣地區(qū)人群的LUM基因與高度近視的相關(guān)性進(jìn)行研究，用直接DNA測序法得到LUM基因8種SNP，通過分析發(fā)現(xiàn)有兩種SNP(rs3759223和rs3741834)與中國漢族人高度近視之間的聯(lián)系具有顯著性，但是否是高度近視致病基因有待進(jìn)一步研究。2010年Lin等[12]對201例高度近視患者的病例組和86名受試的對照組進(jìn)行LUM基因的SNP與高度近視的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示LUM的一種SNP與高度近視有顯著相關(guān)，但并不能證明LUM就是高度近視的致病基因。

2.2.2 LEPREL1基因 LEPREL1編碼脯氨酰3羥化酶2(Prolyl 3-Hydroxylase 2，P3H2)，表達(dá)在多種組織中，其中包括眼組織，特別是虹膜、晶狀體、小梁網(wǎng)及視網(wǎng)膜組織。最近研究證實(shí)P3H2調(diào)節(jié)和識別基膜蛋白例如IV型膠原，晶狀體囊是以IV型膠原為主的基膜，P3H2失活導(dǎo)致膠原羥化作用缺失可能引起晶狀體囊的異常，最終通過影響晶狀體囊的膨脹性而表現(xiàn)為近視。睫狀小帶中也含有IV型膠原，P3H2異常引起睫狀小帶作用減弱，也是引起近視的原因之一。視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜也屬于基膜，LEPREL1突變引起的P3H2失活導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的薄弱或斷裂，可能導(dǎo)致眼球過度增長，最終導(dǎo)致高度近視[13]。2011年Mordechai等[13]用全基因組連鎖分析的方法，對常染色體隱性遺傳軸性高度近視的以色列貝多因人家系進(jìn)行LEPREL1突變的研究，發(fā)現(xiàn)LEPREL1突變能引起P3H2失活，證實(shí)LEPREL1突變在眼球的增長和近視的發(fā)展方面有很重要的作用。

2.3 生長因子類基因

2.3.1 轉(zhuǎn)化生長因子基因 在人類和動物模型中，眼球中軸長度的增大會導(dǎo)致近視的發(fā)生發(fā)展，膠原蛋白產(chǎn)生減少和降解增多導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)減少，從而引起鞏膜重塑。轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)及其受體在眼組織中均有表達(dá)，眾所周知，TGF-β調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增生和膠原的產(chǎn)生。細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β和其他亞型都能刺激軟骨細(xì)胞和雛雞鞏膜成纖維細(xì)胞的增生[14]，由此可見，TGF-β參與調(diào)節(jié)鞏膜重塑機(jī)制。2007年Hayashi等[15]對330例日本的高度近視患者和330個(gè)非高度近視的個(gè)體進(jìn)行TGF-β1基因與高度近視相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示TGF-β1基因在高度近視患者與非高度近視個(gè)體之間沒有顯著性差異。2009年Zha等[14]對中國南方地區(qū)高度近視者和正常受試者的TGF-β1基因進(jìn)行病例對照研究，研究顯示TGF-β1基因是高度近視的易感基因。2009年Wang等[16]對轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)因子(transforming growth factor-induced factor，TGIF)、LUM、TGF-β1 和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)基因等做了一項(xiàng)總結(jié)性的研究，對以前研究中與高度近視具有顯著性聯(lián)系的幾個(gè)SNP進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因的SNP與中國人群高度近視之間無相關(guān)性。2010年Khor等[17]在 Zha 等[14]的工作基礎(chǔ)上，再次對TGF-β1基因與高度近視相關(guān)性進(jìn)行研究，研究對象是中國人群，結(jié)果肯定了Zha等的研究。因此，TGF-β基因與高度近視的相關(guān)性還存在爭議。

2.3.2 HGF基因 HGF基因定位在7號染色體長臂的21.1區(qū)域，大約70 kb。HGF和其感受器廣泛地分布在眼內(nèi)，而且在眼的許多生理和病理過程中產(chǎn)生重要的作用。細(xì)胞外基質(zhì)中的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)對鞏膜重塑發(fā)揮重要的作用，且在軸性近視中有特征性的改變，而HGF與MMP和TIMP的生物活性關(guān)系密切，因此HGF基因的突變與高度近視的形成可能具有相關(guān)性[18]。2006年Han等[18]為了研究高度近視與HGF基因的SNP之間的相關(guān)性，選擇在中國漢族人群中用標(biāo)記SNP和熒光極化分析的方法，對128個(gè)家庭的133例嚴(yán)重近視后代進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HGF基因是一個(gè)與高度近視相關(guān)的潛在基因位點(diǎn)。Veerappan等[19]采用標(biāo)記SNP對其HGF基因進(jìn)行基因分型，研究結(jié)果只發(fā)現(xiàn)HGF基因的多態(tài)性與遠(yuǎn)視和低中度近視之間有顯著相關(guān)性，與高度近視之間無顯著相關(guān)性。

2.4 轉(zhuǎn)錄因子類基因

2.4.1 配對盒基因 許多研究表明配對盒基因(paired box 6 gene，PAX6)是脊椎動物眼、腦、胰腺組織發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要多效性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器，對眼發(fā)育的調(diào)控有重要的作用。人PAX6位于11號染色體p13區(qū)域，編碼產(chǎn)物屬于DNA結(jié)合蛋白家族，功能上屬于高度保守的轉(zhuǎn)錄因子基因。廣泛調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)PAX6基因的變異導(dǎo)致不同的疾病類型，如人類的無虹膜、角膜炎、小眼球異常等。在動物形覺剝奪性近視模型中，PAX6基因表達(dá)水平顯著改變，提示我們PAX6基因與近視的發(fā)生有關(guān)。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)PAX6基因在控制眼球增長方面產(chǎn)生了重要的作用，所以可以把PAX6基因作為高度近視的候選基因來研究[20]。Hewitt等[21]對 PAX6 基因在高度近視患者中的多態(tài)性進(jìn)行觀察分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAX6基因可能與高度近視的發(fā)病相關(guān)，然而機(jī)制卻不明確。2008年Tsai等[22]用病例對照研究的方法對來自中國臺灣的高度近視患者進(jìn)行PAX6基因的多態(tài)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組和對照組PAX6基因的基因型和等位基因頻率無顯著性差異，但是在超高度近視(屈光度大于－10.0 D)患者，CC基因型出現(xiàn)的頻率(P＜0.001)顯著增高。2009年Han等[20]用SNP分析的方法對中國南部地區(qū)高度近視人群中的PAX6基因的多態(tài)性進(jìn)行分析，SNP的單個(gè)標(biāo)時(shí)器分析出的rs3026390和rs3026393多態(tài)性與高度近視之間具有顯著性聯(lián)系，PAX6基因多態(tài)性可能對中國南部地區(qū)高度近視的發(fā)展具有重要作用。

2.4.2 鋅指蛋白644基因 鋅指蛋白644(zinc finger protein 644，ZNF644)基因在人類的肝、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮和胎盤等組織器官中均有表達(dá)，是在眼球發(fā)育過程中起管家基因作用的轉(zhuǎn)錄因子基因，高度近視患者中ZNF644基因突變可能會引起眼球中軸長度的增加[23]。Shi等[23]用外顯子組測序的方法對中國漢族人群中高度近視患者的ZNF644基因突變進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示ZNF644基因可能是引起高度近視的單基因遺傳形式的基因。

2.5 細(xì)胞黏附遷移相關(guān)基因

2.5.1 MMP基因和TIMP基因 MMP是一類金屬依賴的蛋白水解酶家族，其主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)，在細(xì)胞遷移、組織重建和修復(fù)等病理生理過程中發(fā)揮作用。MMP的蛋白水解活性主要靠與TIMP之間的平衡來調(diào)節(jié)。MMP-2對膠原纖維有降解作用，TIMP-1可調(diào)節(jié)MMP-2的活性。在正常情況下，鞏膜內(nèi)的MMP-2和TIMP-1成動態(tài)平衡，在近視誘導(dǎo)條件下，平衡關(guān)系被破壞，繼而引起鞏膜病理和生物力學(xué)屬性的改變[24]。Leung等[25]于 2011年在中國漢族人群當(dāng)中進(jìn)行了MMP2、TIMP2和TIMP3基因多態(tài)性與高度近視相關(guān)性的調(diào)查研究，通過最終的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，MMP2、TIMP2和TIMP3基因多態(tài)性與中國漢族人群高度近視之間無顯著相關(guān)性。

2.5.2 類尿調(diào)節(jié)素1基因 類尿調(diào)節(jié)素1(uromodulin-like1，UMODL1)基因約80 kb，包含23個(gè)外顯子，編碼選擇性剪切所產(chǎn)生的兩個(gè)主要轉(zhuǎn)錄本，這兩類蛋白(UMODL1L和UMODL1S)主要包含在細(xì)胞外基質(zhì)的多個(gè)區(qū)域內(nèi)，如乳清酸蛋白、鈣黏表皮生長因子等。因此，分泌的UMODL1蛋白類可能與細(xì)胞及細(xì)胞間黏附、細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)間黏附和細(xì)胞遷移相關(guān)。Nishizaki等[26]2009年在日本的高度近視患者中，進(jìn)一步確定了衛(wèi)星標(biāo)志器D21S0083i(先前用了27 158個(gè)染色體衛(wèi)星標(biāo)志器進(jìn)行整個(gè)基因組疾病關(guān)聯(lián)分析研究中發(fā)現(xiàn))周圍疾病的易感基因，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性主要位于4個(gè)可能的候選基因:ZNF295、21號染色體的開放讀碼框121(C21orf121)、21號染色體的開放讀碼框128(C21orf128)和UMODL1。為了鑒定標(biāo)志器D21S0083i周圍的高度近視易感基因UMODL1，在日本人群當(dāng)中用SNP分析的方法進(jìn)行易患基因圖譜研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UMODL1基因的多態(tài)性與高度近視之間并未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性[26]。

2.6 全反視黃醇脫氫酶基因 全反視黃醇脫氫酶(all-trans-retinol dehydrogenase，RDH8)是維生素 A重要代謝酶之一，人類的RDH8編碼基因位于19號染色體p13區(qū)域，包含6個(gè)外顯子，約9 kb[27]。研究發(fā)現(xiàn)近視模型的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中維生素A的水平改變了，因此，認(rèn)為全反型維生素A可能為調(diào)節(jié)眼的生長發(fā)育提供信息，并且對近視的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生作用。維生素A是視黃醇的氧化產(chǎn)物，RDH8催化全反型視黃醛向全反型視黃醇轉(zhuǎn)化，RDH8的改變可能影響視黃醇的水平和維生素A的合成。2010年Yu等[27]對中國人群的高度近視與全反視黃醇脫氫酶基因多態(tài)性的相關(guān)性進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)分別采用家系分析和單體型分析的病例對照研究方法，對160例漢族高度近視家族的后代、166例獨(dú)立的高度近視個(gè)體以及210例對照個(gè)體進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示RDH8基因多態(tài)性與高度近視之間無顯著相關(guān)性。

2.7 連環(huán)蛋白2基因 連環(huán)蛋白2(catenin delta 2，CTNND2)基因編碼一種黏著蛋白關(guān)聯(lián)蛋白，定位于高度近視MYP16位點(diǎn)的連接區(qū)間，MYP16在5號染色體p15.33－15.2區(qū)域。CTNND2基因編碼蛋白的一個(gè)黏著性的結(jié)合口，它與Pax6、E2F1和Hes1等轉(zhuǎn)錄因子相互作用。CTNND2基因與腦和眼的發(fā)育有關(guān)，并且參與癌癥的形成。2011年Li等[28]為了確定在新加坡的中國人的高度近視易感基因，分別對年齡在10～12歲和年齡在21歲以上在新加坡的中國人個(gè)體的獨(dú)立資料進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，另外還復(fù)制了一個(gè)年齡在20歲以上的日本人的資料組，結(jié)果顯示CTNND2基因的兩個(gè)SNP(rs12716080和rs6885224)與高度近視之間有顯著聯(lián)系，所以認(rèn)為CTNND2基因與亞洲人的高度近視之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。Lu等[29]同年在前一個(gè)研究的基礎(chǔ)上，用病例對照研究再次對CTNND2基因的兩個(gè)SNP(rs12716080和rs6885224)進(jìn)行驗(yàn)證性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTNND2基因的一個(gè)SNP(rs6885224)與高度近視之間有顯著相關(guān)性，而SNP(rs12716080)與高度近視之間無顯著相關(guān)性。故認(rèn)為CTNND2基因的多態(tài)性與高度近視顯著相關(guān)。

2.8 維生素D受體基因 維生素D受體基因(vitamin D receptor，VDR)無論是功能上還是位置上都可以疑為近視的候選基因。由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平改變引起眼睫狀肌功能障礙，從而導(dǎo)致眼內(nèi)的力傳導(dǎo)不全而使光線不能聚焦在視網(wǎng)膜上，維生素D3受體通過調(diào)節(jié)鈣平衡而影響近視的發(fā)展。VDR(細(xì)胞內(nèi)的激素受體)是一個(gè)配體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，VDR基因突變與病理?xiàng)l件下的體質(zhì)量、骨的更新和鈣吸收相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在若干個(gè)基因的多態(tài)性分析后，F(xiàn)ok1起始密碼子的多態(tài)性最重要，位于5’啟動子區(qū)且被作為一個(gè)獨(dú)立的VDR基因標(biāo)示器，是一個(gè)已經(jīng)廣泛的被用作若干個(gè)與鈣代謝相關(guān)的多基因病的一個(gè)遺傳標(biāo)記[5]。Annamaneni等[5]在 2011年用限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)分析206個(gè)高度近視、98個(gè)低度近視和250個(gè)正常對照樣本VDR基因的起始密碼子Fok1的多態(tài)性，研究結(jié)果顯示，VDR基因在近視的發(fā)展中可能沒有發(fā)揮直接的作用，但是可能通過調(diào)節(jié)鈣平衡而影響睫狀肌收縮以改變物理應(yīng)力和眼球的生長發(fā)育，從而導(dǎo)致近視的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，高度近視的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)，遺傳因素在高度近視的發(fā)生發(fā)展中起決定性作用。雖然確切的遺傳機(jī)制尚不清楚，但是遺傳因素在高度近視發(fā)生中具有決定性的作用已經(jīng)得到較為一致的公認(rèn)。在未來的研究中，開展高度近視基因定位研究，認(rèn)識其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)機(jī)制，對其基因診斷、治療及預(yù)防有重要意義。

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